cuaderno de prÁcticas biofarmacia y...

CUADERNO DE PRÁCTICAS

BIOFARMACIA Y

FARMACOCINÉTICA

CURSO 09/10

(GRUPOS 1, 2 y 3)

Profesores: Prof. Manuel Valera Mac-Kay Prof. Isidoro Caraballo Rodríguez

Prof. José Ramón Moyano Méndez Profa. Josefa Álvarez Fuentes

Prof. José Ignacio Pérez Martínez Profa. Mónica Millán Jiménez Profa. Purificación Muñoz Fernández

Profa. Marta Casas Delgado

2

INDICE

1. DOSIS UNICA, ADMINISTRACION MEDIANTE BOLUS INTRAVENOSO. MODELO

MONOCOMPARTIMENTAL

2. DOSIS UNICA, ADMINISTRACION MEDIANTE BOLUS INTRAVENOSA. MODELO

MONOCOMPARTIMENTAL; CURVAS DE EXCRECION URINARIA

3. DOSIS UNICA, ADMINISTRACION MEDIANTE INFUSION INTRAVENOSA. MODELO

MONOCOMPARTIMENTAL

4. DOSIS UNICA, ADMINISTRACION EXTRAVASAL. MODELO

MONOCOMPARTIMENTAL. UTILIZACIÓN DE LOS MÉTODOS DE RESIDUALES Y

WAGNER-NELSON PARA EL CÁLCULO DE LA CONSTANTE DE ABSORCIÓN.

5. DOSIS UNICA, ADMINISTRACION MEDIANTE BOLUS INTRAVENOSO. MODELO

BICOMPARTIMENTAL

_____________________________________________________

6. DOSIS MULTIPLE, ADMINISTRACION MEDIANTE BOLUS INTRAVENOSO.

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL

7. DOSIS MULTIPLE, ADMINISTRACION EXTRAVASAL. MODELO

MONOCOMPARTIMENTAL

8. CÁLCULO DE PESOS DE DOSIFICACIÓN

9. ALTERACIONES EN LA ELIMINACIÓN: INSUFICIENCIA RENAL

10. DOSIS MULTIPLE, ADMINISTRACIÓN MEDIANTE INFUSIÓN INTRAVENOSA.

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL

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PRÁCTICA 1. DOSIS UNICA, ADMINISTRACION MEDIANTE BOLUS INTRAVENOSO. MODELO

MONOCOMPARTIMENTAL INTRODUCCIÓN

Se realizará en las siguientes prácticas una simulación del proceso de eliminación de un fármaco de

carácter monocompartimental, administrado, por vía intravenosa en forma de bolus rápido.

Para su realización, se utilizará una jeringa que representa el compartimento central o plasmático,

donde se produce la eliminación del fármaco con una llave de tres vías y una aguja, cuyo calibre estará

relacionado con la constante de eliminación del sistema que se simula.

Siguiendo la evolución de niveles de agua en la jeringa, se obtiene la típica ecuación monoexponencial

del bolus IV monocompartimental:

ESTUDIO EXPERIMENTAL

Material

Jeringa de 60 ml.

Aguja

Cronómetro.

Vaso de precipitados

Papel semilogarítmico y milimetrado.

Realización de la práctica

Cargar la jeringa con 60 ml de agua, manteniendo cerrada la llave de tres vías. Poner el cronómetro a

cero y disparar cuando se abra la llave. Seguidamente, se anotan los tiempos invertidos en bajar el

nivel de la jeringa central cada 5 ml, hasta que queden 20 ml en ella.

Repetir la misma experimentación 3 veces y calcular el valor medio, la desviación estándar y el

coeficiente de variación de los tiempos anotados. A partir de estos valores representar la curva

obtenida con los valores medios en papel semilogarítmico.

Media aritmética −t = (t1 + t2 + t3 + ……+ tn) / n

Desviación estándar:

Coeficiente de variación: CV = ( σ / −t ) x 100

tk

oteeCC

⋅−⋅=

4

Ejercicio práctico Calcular los parámetros de la ecuación exponencial y escribirla.

Vol (mL)* t1 t2 t3 −t σ C.V.

55 50 45 40 35 30 25 20

*Los valores de Volumen representan cantidades de fármaco en sangre CASOS PRÁCTICOS: (1) Se administran por vía i.v. 150 mg de un fármaco dado a un adulto varón. Las concentraciones plasmáticas obtenidas son:

t (h) 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 C (µg.mL-1) 8.76 7.40 5.80 3.12 1.90 1.13

Calcule la concentración inicial del fármaco (C0), la semivida biológica (t1/2), el volumen de distribución (Vd), la constante de eliminación (Ke), el aclaramiento plasmático (Cl) y el área bajo la curva (AUC0→∞). Solución: C0 = 10 µg mL-1 t1/2 = 2.50 h Vd = 15 L Ke = 0.28 h-1 Cl = 4.16 L h-1 AUC0→∞ = 36.07 µg h mL-1

(2) Se administra por vía i.v. una dosis de 200 mg de un fármaco que se distribuye rápidamente en un volumen de fluido aparentemente homogéneo. 10 horas después de la administración, la concentración plasmática es de 3.28 µg mL-1. A las 16.92 horas, la concentración plasmática es de 1.64 µg mL-1. Calcule la concentración inicial del fármaco (C0), la semivida biológica (t1/2), el volumen de distribución (Vd), la constante de eliminación (Ke), el aclaramiento plasmático (Cl) y el área bajo la curva (AUC0→∞) Solución: C0 = 8.92 µg mL-1 t1/2 = 6.93 h Vd = 22.43 L Ke = 0.10 h-1 Cl = 2.24 L h-1 AUC0→∞ = 89.20 µg h mL-1 (3) Un fármaco tiene una semivida biológica de 6 horas y sigue cinética de primer orden. Si una dosis de 200 mg del mismo se administra a un varón adulto de 68 kg de peso mediante un bolus i.v., ¿Qué porcentaje de la dosis administrada se pierde en las primeras 24 horas? Solución: Porcentaje de fármaco perdido en las primeras 24 horas de 93.75 %.

5

Ecuaciones:

tk

teeCC

⋅−⋅= 0

Vd

DosisC =0

e

vik

CAUC 0

.. =

ek

Lnt

22/1 =

ekVdCl .=

8

Vt

t

V∞

( )tk

t eVV ⋅−∞ −⋅= 1

PRÁCTICA 2. DOSIS UNICA, ADMINISTRACION MEDIANTE BOLUS INTRAVENOSO. MODELO

MONOCOMPARTIMENTAL

CURVAS DE EXCRECION URINARIA

Pueden ser directas y acumulativas.

Curvas Acumulativas:

En la práctica son las de uso habitual, pues evitan los errores inherentes al supuesto paralelismo entre

los niveles plasmáticos y las concentraciones en orina.

Mediante ellas se pueden calcular otros parámetros: estudios de biodisponibilidad, cálculo de la

constante de excreción urinaria ku y el factor de excreción urinaria Fu.

Experimentalmente se anotan los volúmenes de agua que se van acumulando en la probeta situada bajo

la jeringa del modelo (bolus IV monocompartimental) desde tiempo cero hasta que el volumen de la

jeringa superior descienda a 0 ml.

Vt (mL)* t1 t2 t3 −t

0 0 0 0 0 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 60 ∞ ∞ ∞ ∞

*Los valores de Volumen representan cantidades de fármaco excretado

Los datos anotados obtenidos se representan gráficamente en PAPEL MILIMETRADO: volúmenes

acumulados en la probeta (Vt) frente a los tiempos correspondientes cronometrados. Se traza una

asíntota cuyo valor corresponde al volumen total de la jeringa del bolus (que es la cantidad que se

excretará a tiempo infinito, 60 mL para nuestro caso). La curva así obtenida tiene el perfil de una

curva acumulativa de excreción urinaria.

9

Seguidamente se representa en PAPEL SEMILOGARÍTMICO la diferencia de V∞ – Vt frente a los

tiempos t, obteniéndose una recta semilogarítmica cuya pendiente es la constante de eliminación ke.

Para el sistema de jeringas la constante de eliminación debe ser igual a la constante de excreción

urinaria ku, ya que solo hay una vía de eliminación.

Por último se calcula el factor Fu dividiendo el valor obtenido para ke en el bolus IV por el valor ku,

que en este caso concreto debe salir Fu=1. Es decir la Ke es igual a la ku, ya que todo el agua de la

jeringa pasa a la probeta, simulando un fármaco de excreción total por riñón.

V∞ –Vt t1 t2 t3 −t

60-10=50 60-15=45 60-20=40 60-25=35 60-30=30 60-35=25 60-40=20

10

(V∞ -Vt) _

t

ku

Obsérvese que la curva del bolus (niveles plasmáticos) es simétrica de la curva de excreción urinaria.

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PRÁCTICA 3. DOSIS UNICA, ADMINISTRACION MEDIANTE INFUSION INTRAVENOSA. MODELO

MONOCOMPARTIMENTAL

CALIBRACIÓN DE UN REGULADOR DE FLUJO PARA INFUSIÓN INTRAVENOSA INTRODUCCIÓN La infusión de un fármaco a velocidad constante es una de las formas más frecuentes de administración por vía IV. Este tipo de administración es un proceso cinético de orden cero. Es decir, en el fármaco se incorpora al organismo con velocidad constante y, por tanto, la ecuación que define a este proceso es la de una recta con pendiente negativa del tipo: donde: V0 = volumen de solución que se quiere perfundir Vt = volumen remanente a tiempo t t = tiempo utilizado en la perfusión k = velocidad de perfusión del sistema Esta práctica tiene un doble objetivo: 1. Calibración de una bomba de infusión. 2. Análisis cinético del proceso de infusión intravenosa. Esquema sistema goteo intravenoso

tkVV ot ⋅−=

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ESTUDIO EXPERIMENTAL Materiales Probeta de dilución Bomba de infusión (regulador de flujo) Cronómetro Papel milimetrado Realización de la práctica Se prepara un sistema clínico de goteo que consta de una probeta de dilución conectada a una bomba de infusión. Una vez ajustada la velocidad de perfusión de la bomba y enrasada la bureta de dilución a 90 ml se pone en funcionamiento el sistema. Se dispara el cronómetro y se anotan los tiempos invertidos en eliminar 10, 15, 20, 25 y 30 ml de solución. Realizar la experiencia por duplicado y representar los valores medios de los datos obtenidos. De esta forma, se van a obtener cinco puntos con los que se va a dibujar una recta cuya pendiente negativa representa la velocidad de perfusión seleccionada. Repetir la experiencia a una segunda velocidad de perfusión de la bomba. Ejercicio práctico Determinar las ecuaciones de las dos rectas obtenidas e identificar las pendientes con las velocidades de infusión ajustadas.

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CASOS PRÁCTICOS: (1) A un paciente de 65 kg de peso, se le administra un medicamento de constantes monocompartimentales por vía i.v. a una dosis de 5 mg kg-1. El ajustado de la curva de concentraciones plasmáticas frente al tiempo genera la siguiente ecuación, representativa del proceso de desaparición del fármaco del plasma: C = 250 e -0.326t donde C viene dado en µg mL-1 y t en h. Sin embargo, el estado del paciente exige una infusión i.v. a fin de alcanzar una concentración en el estado estacionario de 19 µg mL-1. ¿Cuál será la velocidad de infusión requerida? Solución: K0 = 8.05 mg h-1 (2) A un paciente se le inyecta por infusión i.v. un fármaco (Ke = 0.01 h-1 y Vd = 10 L) durante 6 horas a una velocidad de infusión de 2 mg h-1 ¿Cuál es la concentración de fármaco en el organismo transcurridas dos horas después de haber cesado la infusión i.v.? Solución: C = 1.14 µg mL-1

Ecuaciones:

)1( tk

ssteeCC

⋅−−⋅=

e

sskVd

kC

.0=

)1(0 tk

e

tee

kVd

kC

⋅−−⋅⋅

=

15

PRÁCTICA 4. DOSIS UNICA, ADMINISTRACION EXTRAVASAL. MODELO MONOCOMPARTIMENTAL. UTILIZACIÓN DE

LOS MÉTODOS DE RESIDUALES Y WAGNER-NELSON

PARA EL CÁLCULO DE LA CONSTANTE DE ABSORCIÓN. ESTUDIO FARMACOCINÉTICO DE LA ABSORCIÓN EXTRAVASAL MODELO MONOCOMPARTIMENTAL

Método de los Residuales INTRODUCCIÓN Esta práctica es una simulación basada en el hecho de que la eliminación y el descenso del nivel de un líquido contenido en una jeringa, ocurre según principios hidrocinéticos que suceden de acuerdo con una cinética exponencial. Para su realización, se utilizan dos jeringas. En la jeringa superior, que representa al tracto gastrointestinal, se libera el fármaco y se absorbe, pasando a la jeringa inferior, la cual representa el compartimento plasmático, desde donde, simultáneamente, se va eliminando. Anotándose los tiempos en que se originan los sucesivos niveles de agua en esta jeringa, se obtiene una curva biexponencial. Para que la curva muestre su típico máximo de absorción (Cmax), la jeringa superior va provista de una aguja de mayor diámetro que la inferior. De esta forma, la velocidad de descenso del líquido por ella es mucho mayor que por la jeringa inferior, quedando definida una constante de absorción mayor que la de eliminación, que es lo que ocurre en la mayoría de estos procesos, exceptuando los de cinética Flip-flop que dan curvas planas sin máximos aparentes. Al ir generándose la curva deben observarse dos típicos tramos: el primero, donde se dan simultáneamente los procesos de absorción y eliminación y el segundo, donde solo se da el proceso de eliminación (fase terminal de la curva). ESTUDIO EXPERIMENTAL Materiales Jeringas de 60 ml. Agujas Cronómetro Vaso de precipitados Papel semilogarítmico. Realización de la práctica Cargar la jeringa superior con 60 ml de agua, manteniendo la llave de tres vías cerrada. Poner el cronómetro a cero y disparar en el momento de abrir esta llave. Comenzar a anotar los tiempos invertidos en la obtención de cada 5 ml de agua que van apareciendo en la jeringa inferior hasta llegar al máximo (anotar este valor). Seguir así sucesivamente hasta que los niveles de agua en la jeringa inferior desciendan nuevamente hasta 10 ml.

Repetir la misma experimentación 3 veces y calcular el valor medio (−t ), la desviación standard (σ) y

el coeficiente de variación (CV).


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Coeficiente de variación: CV = ( σ / −t ) x 100

Para obtener la curva, así generada, representar gráficamente en papel semilogarítmico los valores de volumen frente a la media de los tiempos obtenidos. Ejercicio práctico Determinar gráficamente (papel semilogarítmico) las constantes de absorción y eliminación y escribir la correspondiente ecuación de Bateman.

Calcular el valor de tmax Sustituir tmax en la ecuación de Bateman y calcular Cmax. Comparar estos resultados con los obtenidos en la gráfica.

OBSERVACIONES

Vol (mL)*

t1 t2 t3 −t σ C.V.

5 10 15 20 25 30 35 40 40 35 30 25 20 15 *Los valores de Volumen representan cantidades de fármaco en sangre

)( tktk

tae eeIC

−− −⋅=

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CASOS PRÁCTICOS: (1) Las concentraciones plasmáticas de un fármaco para un paciente que ha recibido una dosis oral de 10 mg kg-1 se determinaron como sigue:

t (h) C (µg· mL-1) t (h) C (µg· mL-1) 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0

23.7 35.4 39.6 39.2 37.2 33.7 29.7

16.0 18.0 20.0 22.0 24.0 26.0 28.0

25.8 22.1 18.7 15.8 13.2 11.0 9.14

Asumiendo que el principio activo se absorbe en un 80 %, calcula las constantes de absorción (ka) y de eliminación (ke), la semivida biológica (t1/2), el tiempo que tarda en alcanzar la máxima concentración (tmax) y el volumen de distribución (Vd) del fármaco. Nota: utiliza el método de residuales para el cálculo de ka. Solución: ka = 0.24 h-1; ke = 0.091 h-1; t1/2 = 7,6 h; tmax = 6.55 h; Vd = 109.8 mL kg-1 (2) Se administra a un adulto de 43 años y 72 kg de peso una dosis oral de un antibiótico correspondiente a 100 mg del mismo. De la bibliografía se deduce que la farmacocinética del principio activo ajusta a un modelo monocompartimental abierto. La ecuación que mejor ajusta al fármaco es C = 45 (e-0.17t - e-1.5t). A partir de la misma, calcula el tiempo que tarda en alcanzarse la máxima concentración (tmax), la concentración plasmática máxima (Cmax) y la semivida biológica (t1/2) para el antibiótico en el paciente. Asume C en µg mL-1 y las constantes de primer orden en h-1. Solución: Genéricamente, t1/2 = 4.08 h tmax = 1.64 h Cmax = 30.2 µg mL-1 (3) En un estudio de Biodisponibilidad a un grupo de pacientes en estudio se administran 5 mg de morfina IV y tras un periodo de “whas-out”, al mismo grupo de pacientes, se administran 10 mg por vía oral. Las ecuaciones de niveles plasmáticos ajustadas estadísticamente a un modelo monocompartimental para ambas vías son: (Vía i.v.) Ct = 71.4 e-0.3t y (Vía extravasal) Ct = 142 (e-0.3t - e-0.5t) Si la Ct vienen dadas en µg/mL, Calcula el AUC 0→∞ en ambas curvas; el factor de biodisponibilidad de la vía oral de la morfina y ¿Cuántos mg de los administrados por vía oral van a ser efectivos? y ¿Cuántos se habrán degradados por efectos de primer paso? Solución:

AUC 0→∞ en i.v.=238 mg.h / L AUC 0→∞ en e.v.=189 mg.h / L Fbd= 0.398 mg efectivos = 3.98 mg mg degradados = 6.02 mg

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Ecuaciones:

)(

.

ea

a

e kk

k

Vd

FDosisI

−=

tktk

tae eAeBC

−− ⋅−⋅=

)(

)/(max

ea

ea

kk

kkLnt

−=

ae

vek

I

k

IAUC −=..

..

..

..

.. .ve

vi

vi

ve

Dosis

Dosis

AUC

AUCF =

)( tktk

tae eeIC

−− −⋅=

21

CÁLCULO DE ka POR EL MÉTODO A.R.A. (Amount remaining to be absorbed)

Método de Wagner Nelson

El fundamento de este método es el principio de conservación de masa: La cantidad absorbida a tiempo t debe ser igual a la que aparece en sangre más la que se excreta:

Siendo S la cantidad en sangre y E la cantidad excretada. At viene dada por la función de Wagner Nelson:

Este mismo método de cálculo de ka extendido al modelo bicompartimental se conoce como método de Loo-Riegelman. Experimentalmente anotamos las cantidades que se van absorbiendo a distintos tiempos, para ello seguimos los descensos de volúmenes en la jeringa superior (zona de absorción) y representaremos los incrementos de volúmenes absorbidos frente a sus correspondientes tiempos en PAPEL MILIMETRADO.

A∞ –Ax =At t1 t2 t3 −t

60-55=5 60-50=10 60-45=15 60-40=20 60-35=25 60-30=30 60-25=35 60-20=40 60-15=45 60-10=50 60-5=55 60-0=60 60-0=60 ∞ ∞ ∞ ∞

Se traza una asíntota que pase por el valor inicial A t=0 y la curva así obtenida es la curva acumulativa de absorción.

ESA t +=

dtCkCA

t

tett ∫+=0

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A∞ -At

_

T

ka

Seguidamente se representan en PAPEL SEMILOGARÍTMICO (A∞- At) frente a tiempo y la

pendiente de esta recta semilogarítmica es ka, ya que:

A∞ –At t1 t2 t3 −t

60-05=55 60-10=50 60-15=45 60-20=40 60-25=35 60-30=30 60-35=25 60-40=20 60-45=15 60-50=10 60-55=5

t

A∞

At

( )tk

taeAA

⋅−∞ −= 1

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PRÁCTICA 5. DOSIS UNICA, ADMINISTRACION MEDIANTE BOLUS INTRAVENOSO. MODELO BICOMPARTIMENTAL

INTRODUCCIÓN

En esta práctica, al igual que en la anterior (administración EV), se va a realizar una simulación de los

procesos de distribución y eliminación de un fármaco de carácter bicompartimental, administrado, por

vía intravenosa en forma de bolus rápido. Para su realización, se disponen dos jeringas comunicadas

mediante una llave de tres vías. Una representa el compartimento periférico, hacia donde se va a

distribuir el fármaco. La otra representa el compartimento central o plasmático, donde se dan

simultáneamente procesos de distribución y eliminación del fármaco. Siguiendo la evolución de

niveles de agua en la jeringa que representa al compartimento central, se obtiene la típica ecuación

biexponencial del bolus IV bicompartimental:


Material

Jeringas de 60 ml.

Agujas

Cronómetro.

Vaso de precipitados

Papel semilogarítmico y milimetrado.

Realización de la práctica Cargar la jeringa que representa el compartimento central con 60 ml de agua, manteniendo cerrada la

llave de tres vías. Poner el cronómetro a cero y disparar cuando se abra la llave. A partir de este

momento el líquido empieza a distribuirse desde la jeringa central a la jeringa periférica y a eliminarse

por la primera. Experimentalmente, se anotan los tiempos invertidos en bajar el nivel de la jeringa

central cada 5 ml hasta que queden 20 ml en ella. Obsérvese (distribución completada, final de la fase

rápida alfa) cuando se igualan los niveles de las dos jeringas, momento a partir del cual discurre sólo la

fase de eliminación (fase lenta beta).

Repetir la misma experimentación 3 veces y, al igual que en la práctica anterior, calcular el valor

medio, la desviación estándar y el coeficiente de variación de los tiempos anotados.

A partir de estos valores representar la curva así generada representar gráficamente, en papel

semilogarítmico, los valores medios así obtenidos.



Coeficiente de variación: CV = (σ / −t ) x 100

tt

t eBeAC βα −− += ..

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Calcular los parámetros de la ecuación biexponencial y escribirla.

OBSERVACIONES

Vol (mL)* t1 t2 t3 −t σ C.V.

55 50 45 40 35 30 25 20 *Los valores de Volumen representan concentraciones de fármaco en sangre CASOS PRÁCTICOS: (1) A un paciente se le administraron 50 mg de un fármaco por inyección i.v. Las concentraciones obtenidas de fármaco en plasma fueron las siguientes:

t(h)

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

4.0

6.0

8.0

10.0

C(µg mL-1) 0.42

0.29

0.22

0.18

0.15

0.13

0.10

0.06

0.04

0.024

Representar gráficamente las concentraciones plasmáticas frente al tiempo en papel semilogarítmico y calcular A, α, B, ß y C0. y determina el valor de la semivida biológica del fármaco (t1/2), de su constante de eliminación (ke), de las constantes k12 y k21, del área bajo la curva (AUC0→∞) y del aclaramiento plasmático del fármaco (Cl). Solución: A = 0.4 µg mL-1; α = 1.56 h-1; B = 0.24µg mL-1; ß = 0.23 h-1; C0 = 0.64 µg mL-1; t1/2 = 3 h; Ke = 0.49 h-1; K12 = 0.57 h-1; K21 = 0.73 h-1; AUC0→∞ = 1.30 µg h mL-1; Cl = 38.5 L h-1; Vdcc = 78.13 L (2) Polk y cols. estudiaron la farmacocinética de la amrinona tras una administración intravenosa de 75 mg del fármaco a 14 adultos varones voluntarios. El comportamiento del principio activo se ajustó a un modelo bicompartimental, que seguía la siguiente ecuación: donde A = 4.62 µg mL-1, B = 0.64 µg mL-1, α = 8.94 h-1 y ß = 0.19 h-1. A partir de estos datos, calcula los valores de volumen de distribución en los compartimentos central y periférico, las constantes de transferencia K12 y K21 y la constante de eliminación Ke. Solución: Vdcc = 14.26 L

Vdcp = 74.11 L K12 = 6.52 h-1 K21 = 1.25 h-1 Ke = 1.35 h-1

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(3) Mitenko y Ogilvie demostraron en 1973 que la teofilina seguía un modelo bicompartimental en pacientes humanos. Tras la administración intravenosa de una dosis única de 5.6 mg kg-1 a nueve voluntarios sanos, estos investigadores observaron que la ecuación que mejor ajustaba la cinética de la teofilina era:

¿Cuál es la concentración en plasma del principio activo tres horas después de su administración intravenosa? Datos: las constantes de eliminación se expresan en h-1 y los valores de A y B se expresan en µg mL-1 Solución: C = 11.138 µg mL-1 (4) Se administra mediante un bolus i.v. una dosis de 250 mg de un fármaco. Se mide la concentración plasmática a las 0.5 h (8 µg/mL) y a las 8 h (3.9 µg/mL). Sabiendo que el fármaco se distribuye siguiendo un modelo monocompartimental, calcule: la concentración inicial del fármaco, suponiendo una distribución instantánea, así como la semivida biológica, el volumen de distribución, la constante de eliminación, el aclaramiento plasmático y el área bajo la curva (AUC0→∞) Solución: C0 = 8.3 µg mL-1 t1/2 = 7.25 h ke = 0.0956 h-1 Vd = 30.12 L Cl = 2.88 l/h AUC0→∞ =86.82 mg h L-1 (5) Se administran 200 mg de un antibiótico a un paciente mediante bolus intravenoso. A las 3 horas la concentración en sangre de fármaco es de 1.5 mg/L. Sabiendo que la cinética de eliminación del fármaco se ajusta a un modelo monocompartimental, y que el volumen de distribución es de 40 litros. ¿Cuál es la semivida de eliminación del fármaco? Solución: t1/2 = 1.727 h-1 (6) Se administra por vía intravenosa 150 mg de un fármaco que presenta una concentración mínima eficaz de 13 µg/mL. Dado que la C0 determinada fue de 10 µg/mL, se decide administrar una nueva dosis idéntica a la inicial a las 2.5 horas después de la primera administración. Calcular: A. Durante cuánto tiempo resulta efectivo el principio activo administrado. B. ¿Qué concentración plasmática tendrá el paciente a las 5 horas de inicio del tratamiento? DATO: Ke = 0.28 h-1 Solución: A. 0,5 horas; B. 7.43 mg/L (7) Un médico desea administrar un fármaco a un paciente con el objetivo de que alcance una concentración plasmática estable de 1 µg/mL. Para ello, dispone su administración mediante infusión intravenosa, con una velocidad de 5 mg/h. A las 5 horas de iniciado el tratamiento se determinan sus concentraciones plasmáticas, verificando que se ha superado la concentración plasmática deseada de 1 µg/mL. Por esta razón, se decide interrumpir la infusión intravenosa durante un tiempo t hasta alcanzar el nivel deseado de concentración plasmática (1 µg/mL). Calcular este tiempo t. Datos: Vd= 10L; Ke = 0.1h-1 Solución: 6.93 horas

e 18.0 + e 12.0 = C t -0.16t -5.8

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(8) A un paciente se le inyecta por infusión intravenosa un fármaco (K0 = 20 mg/h, Ke = 1 h-1, Vd = 10 L). A. ¿Cuánto tiempo tarda el paciente en alcanzar una concentración plasmática equivalente al 95 %

de la concentración del estado estacionario (Css)? B. Una vez que ha alcanzado dicha concentración (95 % de la concentración del estado

estacionario (Css), el médico decide interrumpir la infusión intravenosa, pero por error, además de interrumpir dicha infusión, el paciente recibe un bolus de 200 mg del mismo fármaco. Sabiendo que la concentración máxima tóxica y mínima eficaz para este fármaco son de 8 y 0.5 mg/L, respectivamente.

B1. ¿Cuánto tiempo ha de transcurrir como mínimo, para que los niveles plasmáticos de fármaco vuelvan a estar dentro de su margen terapéutico?.

B2. ¿Cuánto tiempo ha de transcurrir para que el fármaco deje de ser efectivo?. Soluciones: A. 3 horas

B1. 1.007 horas B2. 3.78 horas

(9) ¿Cuál será la concentración de un fármaco seis horas después de la administración simultanea de un bolus intravenoso de 10 mg y de una infusión i.v. de 2 mg/h? Datos: t1/2 = 3h; Vd = 10 L Solución: 0.90 mg/L

Ecuaciones:

βαBA

AUC +=

tt

t eBeAC βα −− += ..

β2

2/1

Lnt =

β.VdCl =

cpcc VdVdVd += Co

Dosis

BA

DosisVd cc =

+=

21

12.k

kVdVd cccp =

)(

.

21

βα

βαBA

BA

kk e

+

+==

BA

BAk

++= )..(

21

αβ

2112 kkk e ++=+ βα

30

PRÁCTICA 6. DOSIS MULTIPLE, ADMINISTRACION MEDIANTE BOLUS INTRAVENOSO, MODELO

MONOCOMPARTIMENTAL

INTRODUCCIÓN: La mayoría de los tratamientos farmacológicos consisten en la administración de varias dosis de fármaco. La evolución de los niveles plasmáticos en este tipo de tratamiento se estudia dentro de la llamada Farmacocinética de dosis múltiples. Factores de persistencia, pérdida y acumulación en las formas exponenciales Factor de persistencia (p): Imaginemos la ecuación general de un bolus intravenoso Si lo expresamos en cantidades

: tendrá un valor entre 0 y 1, y da idea del % de la dosis que queda en el organismo, se denomina factor de persistencia (p) y es el tanto por uno del mismo.

Por ejemplo para un tratamiento de un fármaco cuya dosis sea 5 mg y presente una semivida de eliminación de 6 horas, ¿Cuánto queda a las 6 horas de tratamiento?

CSSmax

CSSmin

C0

tk

oteeCC

⋅−⋅=

tk

teeDQ

⋅−⋅=tkee

⋅−

31

(50% de la dosis persiste en el organismo) Si consideramos el tiempo (t) como un determinado nº (N) de vidas medias (t1/2) La expresión para el factor de persistencia (p) quedará Factor de pérdida (P): Da idea del % de dosis que se pierde en el organismo a un determinado tiempo (t). Es el tanto por uno del mismo. En el ejemplo anterior, el 50 % de la dosis persiste en el cuerpo a las 6 horas ¿Cuánto se ha perdido?, 1-0.5= 0.5 (el otro 50 %) Se define como (P) y se expresa como Factor de acumulación (Ac): En un tratamiento con un determinado fármaco que se administra siempre la misma dosis a unos intervalos de tiempo (t) fijo llamados τ (intervalo terapéutico), podemos definir el factor de

acumulación como la inversa del factor de pérdida y da idea de la relación que existe entre la concentración máxima alcanzada en el estado estacionario para una determinada dosis de fármaco y la concentración máxima inicial alcanzada para esa misma dosis, por tanto da idea de lo que se acumula en el organismo.

En esta práctica se utilizará un programa informático de simulación de niveles plasmáticos tras una dosis de carga y un número variable de dosis de mantenimiento (Maxim®). El alumno debe proponer un régimen terapéutico para un paciente de su mismo peso corporal, para cada uno de los fármacos estudiados. Se estudiará especialmente la evolución de los picos y valles para diferentes fármacos y la influencia que ejerce sobre ellos la acumulación de fármacos, hasta alcanzar el estado estacionario.

mgmgemgemgQt

t

h 5,25.05556

6

2ln2ln

62/1 =⋅=⋅=⋅=

⋅−⋅−

2/1tNt ⋅=

NNtN

tt

ttkeeeep e −⋅−

⋅⋅−⋅−⋅− ===== 22ln

2ln2ln2/1

2/12/1

N

tk

P

eP

pP

e

−

⋅−

−=

−=

−=

21

1

1

Nk

ss

eePC

CAc −− −

=−

===21

1

1

11

0

maxτ

32

τ⋅−⋅= ekssss eCC maxmin

d

ss

maxL VCD =⋅=

τ⋅−−=

ek

ss

e

CC

10

max

τ⋅−−=

ekLe

DD

1

tk

ke

nk

d

n

te

e

ee

e

V

FDC

−−

−

⋅

−−⋅⋅= τ

τ

1

1

τ⋅−−=

ekeAc

1

1

ssss CCC minmax0 −=

CASOS PRÁCTICOS: (1) Calcula la dosis, concentración máxima, mínima y media en el estado estacionario de un antibiótico en un paciente al que se le administra el antibiótico mediante bolus intravenoso múltiple cada 8 horas, teniendo en cuenta que a la media hora de la primera dosis la Cp fue de 500 µg / L , y a las 2 horas fue de 400 µg / L. Calcula también la dosis de carga para este tratamiento Datos: Vd = 30 L I.T.: 0.8 – 0.2 mg/L Asume que el fármaco se distribuye siguiendo un modelo monocompartimental Solución: D: 16.5 mg; Cmax

ss = 778 µg/L; Cminss = 238µg/L; Cmed

ss = 462µg/L; DL=23.12 mg (2) A un paciente varón de 35 años y 76.6 kg de peso se le administran múltiples bolus i.v. de un antibiótico cada 6 horas. La concentración mínima efectiva del fármaco es 15 µg/mL. Tras la administración de la dosis i.v., la semivida de eliminación y el volumen de distribución del fármaco se determinan y resultan ser de 3 horas y 196 mL/kg respectivamente. Determina un régimen de dosificación múltiple para este principio activo asumiendo que hay que administrarlo cada 6 horas. Datos: IT= 70-15mg/L Solución: 675 mg del fármaco cada 6 horas (3) Se administran por vía i.v. 500 mg de clortetraciclina a un adulto varón de 70 kg de peso. Las concentraciones plasmáticas obtenidas son:

t (h) 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 C (µg.mL-1) 3.65 3.20 2.50 1.93 1.50 1.16 0.91

Calcule la concentración inicial del fármaco (C0), la semivida biológica (t1/2), el volumen de distribución (Vd), la constante de eliminación (Ke), el aclaramiento plasmático (Cl), el área bajo la curva (AUC0→∞ ) y la relación Vd/peso. Solución: C0 = 4.00 µg mL-1 t1/2 = 5.50 h Vd = 125 L Ke = 0.126 h-1 Cl = 15.75 L h-1 AUC0→∞ = 31.75 µg h mL-1 Vd/peso = 1.78 L kg-1

−==⋅⋅

⋅=

ss

ss

ssss

ed

ss

med

C

C

CC

Cl

FD

kV

FDC

min

max

minmax

ln.

.

ττ

33

(4) A una mujer de 50 kg de peso, se le administra un principio activo antibacteriano mediante bolus i.v., en una dosis de 6 mg kg-1. Las muestras de sangre se tomaron a los siguientes intervalos de tiempo, determinándose las concentraciones plasmáticas del fármaco en cada fracción de sangre:

t (h) 0.25 0.50 1.00 3.00 6.00 12.00 18.00 C (µg.mL-1) 8.21 7.87 7.23 5.15 3.09 1.11 0.40

Calcula:

A. Los valores de volumen de distribución (Vd), constante de eliminación (Ke) y semivida biológica (t1/2) para ese principio activo.

B. Este agente antibacteriano no es efectivo a concentraciones plasmáticas menores de 2 µg mL-1 ¿Cuál es la duración de la actividad para este fármaco?

C. ¿Cuánto tarda en eliminarse el 99.9 % del principio activo del organismo? D. Si la dosis del fármaco fuera el doble, ¿Cuánto tiempo duraría la actividad del principio activo?

Solución: (A) t1/2 = 4.00 h ; Vd = 35.3 L; Ke = 0.173 h-1; (B) 8,4 horas; (C) En eliminar el 99.9 % del fármaco se tardan aproximadamente 40 h; (D) Si la dosis de principio activo administrada fuera el doble, la actividad duraría aproximadamente 12.40 h.

34

PRÁCTICA 7. DOSIS MÚLTIPLE, ADMINISTRACION EXTRAVASAL, MODELO MONOCOMPARTIMENTAL

INTRODUCCIÓN: Al igual que en la práctica anterior, se estudiará la evolución de los niveles plasmáticos en régimen de dosis múltiples, añadiendo la complejidad de la administración extravasal y, por tanto, de un proceso de Absorción. Se utilizará el programa de simulación propuesto en la práctica anterior (Maxim®), utilizando los correspondientes valores de la constante de absorción. Los casos prácticos están diseñados para familiarizarse con el manejo de las ecuaciones correspondientes a este modelo.

( )( )τ

τ

⋅−

⋅−

−−⋅

−=

a

e

k

e

k

a

ea

ss

ek

ek

kkt

1

1ln

1max

−−

−⋅

−⋅⋅= ⋅−

⋅−

⋅−

⋅−

τ

τ

τ

τ

a

a

e

e

k

k

k

k

ea

ass

e

e

e

e

kk

k

Vd

FDC

11min

CSSmax

CSSmin

C1max

sse

e

tk

k

d

ss eeV

FDC max

1

1max

⋅−⋅− ⋅

−⋅⋅= τ

tSSmax t1

max

35

Para el cálculo aproximado de la dosis de carga:

siendo: CASOS PRÁCTICOS: (1) A un adulto varón (46 años y 81 kg de peso), se le administran oralmente 250 mg de clorhidrato de tetraciclina cada 8 horas durante 2 semanas. De la literatura se deduce que este fármaco es aproximadamente biodisponible en un 75% y que su volumen de distribución es de 1.5 l/kg. La semivida biológica es de 10 horas y su constante de absorción de 0.9h -1. Con toda esta información, calcula: a) La concentración plasmática máxima después de la primera dosis. b) La concentración plasmática mínima después de la primera dosis. c) La concentración plasmática transcurridas 4 h. después de la séptima dosis. d) La concentración plasmática máxima en el estado estacionario. e) La concentración plasmática mínima en el estado estacionario. f) La concentración plasmática media en el estado estacionario. g) La dosis de carga Datos: IT: 3,5-2,2 mg/L Solución: Cmax = 1.25 mg/l Cmin = 0.95 mg/l C4h 7ª dosis = 2.87 mg/l Cmax

ss = 3.14 mg/l Cmin

ss = 2.23 mg/l Cmed

ss = 2.75 mg/l DL = 635 mg (2) 100 mg de un antibiótico se administran a un paciente de 70 kg de peso a intervalos de 6 h.. El fármaco tiene un volumen de distribución equivalente al 60 % del peso corporal. Si la t1/2 es de 3h. Calcula: a) Cmax inicial; Cmax, Cmin, y Cmedia en Estado estacionario y cual sería la Dosis de carga si se administra mediante bolus i.v.

⋅

−−−⋅

−−⋅

−⋅⋅= ⋅−

⋅−

⋅⋅−⋅−

⋅−

⋅⋅−tk

k

kntk

k

kn

ea

a

d

n

ta

a

a

e

e

e

ee

ee

e

e

kk

k

V

FDC τ

τ

τ

τ

1

1

1

1

)(

)/(1max

ea

ea

kk

kkLnt

−=

τ⋅⋅⋅=ed

ss

medkV

FDC

)(1max

1max

maxtktk

ea

aLss ae eekk

k

Vd

FDC

−− −⋅−

⋅⋅=

36

b) Cmax inicial; Cmax, Cmin, y Cmedia en Estado estacionario y cual sería la Dosis de carga si se administra mediante vía oral. Datos: Bd= 100%, Ka= 0.9 h-1 Datos: IT: 3,5-0,7 mg/L Solución: a) Cmax

inic = 2.38 mg/L; Cmaxss = 3.17 mg/L; Cmin

ss = 0.79 mg/L; Cmedss = 1.72 mg/L;

DL = 133 mg. b) Cmax

inic = 1.46 mg/L; Cmaxss = 2.17 mg/L; Cmin

ss = 1.04 mg/L; Cmedss = 1.72 mg/L;

DL = 156 mg (3) A un paciente se le administra una dosis oral de 300 mg de un determinado fármaco, obteniéndose las concentraciones plasmáticas siguientes:

Representa la curva de concentración plasmática frente al tiempo y calcula para este fármaco las constantes de absorción (ka) y de eliminación (ke), la semivida biológica (t1/2) y el área bajo la curva (AUC0→∞). Nota: utiliza el método de residuales para el cálculo de ka. Solución: ka = 0.245 h-1 ke = 0.044 h-1 t1/2 = 16 h AUC0→∞ = 132 µg h mL-1 (4) En un estudio llevado a cabo por Wagner en 1967, a ocho pacientes se les administró una dosis oral de tetraciclina de 250 mg. Se tomaron muestras de sangre periódicamente y la fracción sérica de cada muestra se analizó para el ensayo microbiológico del antibiótico. Se obtuvieron los siguientes datos: t (h) 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12 16 C (µg mL-1) 0.70 1.20 1.40 1.40 1.10 0.80 0.60 0.50 0.30 Asumiendo que el fármaco sigue un modelo monocompartimental, deduce los parámetros farmacocinéticos para dar la ecuación que mejor ajusta los datos. Nota: utiliza el método de residuales para el cálculo de ka. Solución: Genéricamente, C =B·e-ket - A·e-kat y por tanto, la ecuación quedaría en: C = 2.15 e-0.126t - 3.0 e-0.924t

t (h) 1.0 2.0 5.0 10.0 15.0 20.0 30.0 40.0 50.0 C(µg mL-1) 0.65 2.00 3.55 4.05 3.60 3.20 2.00 1.20 0.75

37

PRÁCTICA 8. CÁLCULO DEL PESO DE DOSIFICACIÓN ESTIMACIÓN DE LOS PESOS CORPORALES (PCT, PCI, PD). APLICACIONES CLÍNICAS

Como es sabido, para establecer el régimen de dosificación de un fármaco debe conocerse el peso del paciente y en base a él, calcular las correspondientes dosis de carga y mantenimiento.

Los tres tipos de pesos utilizados en la dosificación son:

- Peso total corporal (PTC) o body weight (BW).

- Peso corporal ideal (PCI) o lean body weight (LBW).

- Peso de dosificación (PD) o dossing weight (DW).

El cálculo de cada uno de estos pesos se efectúa a partir del peso total del paciente, del sexo y de su talla. Para ello, pueden utilizarse las ecuaciones o nomogramas siguientes:

* Cálculo de PCI mediante las ecuaciones de Devine:

Para mujer:

Para hombre:

donde: PCI es el peso corporal ideal en kg y H es la altura en cm.

* Cálculo de PCI a partir de nomograma:

Nomograma para el cálculo del LBW

)150(9,045 −⋅+= HPCI

)150(9,050 −⋅+= HPCI

38

CALCULO DEL PESO DE DOSIFICACIÓN

Cuando la relación PTC/PCI es > a 1.3, para el cálculo del peso de dosificación debe utilizarse la

siguiente fórmula:

donde: FA es el factor adiposo del fármaco, que depende de su lipofilia. Su valor oscila entre 0 y 1 siendo 1: totalmente lipófilo

0: totalmente hidrófilo Para los aminoglucósidos por ejemplo tiene un valor de 0.4

Cuando la relación PTC/PCI es <1.3 podemos utilizar como peso de dosificación tanto el peso real el paciente (si se conoce) como el peso ideal del mismo (si se desconoce)


Materiales

Báscula analógica Cinta métrica Nomograma.


Anótense el peso y la talla del paciente y aplíquense las ecuaciones correspondientes según su sexo.

Ejercicio práctico

Calcular la dosis de mantenimiento de sulfato de gentamicina que debería darse a un paciente con peso

de dosificación igual al calculado por cada alumno.

Datos: El FA para este antibiótico es 0.4 y la posología habitual es de 1.5 mg/kg cada 8 horas.

OBSERVACIONES:

)( PCIPCTFAPCIPD −⋅+=

39

PRÁCTICA 9. ALTERACIONES EN LA ELIMINACIÓN: INSUFICIENCIA RENAL

DETERMINACIÓN DEL ACLARAMIENTO DE CREATININA

INTRODUCCIÓN:

Otro parámetro biofísico de gran utilidad clínica y fácil determinación es la superficie corporal. Este

parámetro (SC o BSA) se expresa en m2 y puede calcularse a partir de la ecuación de Du Bois:

donde: PCT es el peso total corporal en kg y H la altura en cm.

Entre algunas de las muchas aplicaciones de este parámetro hay que reseñar la del cálculo del

aclaramiento de creatinina de un paciente (ClCr). Para ello, se aplica la ecuación de Jellife: donde:

ClCr es el aclaramiento de creatinina en ml/ min

Crs la creatinina sérica en mg/dl (1-1,2 mg dl valores normales en sangre)

E la edad del paciente

SC su superficie corporal en m2.

(Para calcular el ClCr de mujer a partir de esta ecuación hay que multiplicar por 0.90).

ESTUDIO EXPERIMENTAL:

Materiales

Báscula analógica.

Cinta métrica.

Nomograma.


Anotar el peso y la talla del alumno y utilizar la ecuación de Dubois y el nomograma adjunto, para el

cálculo de la superficie corporal.

4

725.0425.0

10

84,71 HPCTSC

⋅⋅=

73.1

)20(8,098 SC

Crs

EClCr ⋅−⋅−=

40

Ejercicio práctico

A partir del valor de SC, estimada mediante la ecuación de Dubois o por el nomograma, calcular el

ClCr de cada alumno asumiendo un valor determinado de creatinina sérica.

Comparar el resultado con el valor de ClCr calculado según la ecuación de Cockroft y Gault,

utilizando el PCI obtenido en la práctica anterior. (Para calcular el ClCrr de mujer a partir de esta ecuación hay que multiplicar por 0.85).

OBSERVACIONES

Crs

PCIEClCr

⋅⋅−=

72

)140(

41

CORRECCIÓN DEL TRATAMIENTO EN CASO DE INSUFICIENCIA RENAL MEDIANTE EL

FACTOR DE AJUSTE RENAL DE GIUSTY Y HAYTON (f):

Siendo:

Fu el factor de excreción urinario (% de dosis eliminada renalmente). Presenta un valor entre 0-1

ClCrIR el aclaramiento de creatinina del paciente con insuficiencia renal

ClCrst el aclaramiento de creatinina estándar (obtenido mediante estudios poblacionales en individuos

sanos)

Para el hombre: 100 - 120 mL/min

Para la mujer: 90 – 110 mL/min

¿Como corregimos el tratamiento?:

modificamos la dosis: DIR= D . f

y / o modificamos el intervalo terapéutico: τIR= τ / f

CASOS PRÁCTICOS: (1) Se quiere digitalizar a una paciente de 35 años de edad cuya creatinina sérica es de 1.8 mg/dL, su peso 60 kg y la altura 1.5 m. Determina la Dosis de mantenimiento e intervalos de dosificación sabiendo que la posología habitual para este fármaco es de 0.25 mg/día Datos: Fu = 0.7; ClCr normal = 90 mL/min Solución: 0.135 mg cada 24 horas (2) Un paciente con insuficiencia renal que padece una infección sistémica por Gram (-) y debe ser tratado mediante bolus i.v. con sulfato de gentamicina, se le estima una superficie corporal de 1.6 m2 En el tratamiento convencional, el fármaco debe administrarse cada 6 horas, para mantener los niveles terapéuticos entre 8 y 2 mg/L. ¿Qué dosis de carga y mantenimiento debe darse al paciente, si se desea mantener el intervalo posológico (τ)? Datos: Fu= 0.95; Peso = 70 kg ; Vd= 0.25 L/kg ; [Cr]sérica = 2 mg/dL ; Edad = 40 años ; ClCr normal = 110 mL/ min. Solución: DL = 140 mg y DM = 40 mg (3) Calcular un tratamiento con un antibiótico administrado vía iv para un paciente de 45 años y 1.80 m de altura cuya [Cr]ser = 2 mg/dL, para que las concentraciones fluctúen entre 10 y 40 mg/L en el estado estacionario. Datos: Vd = 0.47 L/kg; ClCr normal = 110 mL/min; Fu = 0.8; Ke = 0.5 h-1 Solución: DL = 1447,6 mg; DM = 617.7 (4) Diseña un régimen de dosificación de Ceftazidima para tratar a una paciente con infección grave por pseudomonas mediante bolus i.v. múltiple cada 12 horas Datos: 30 años, 50 kg de peso; 1,72 m de altura, [Cr] serica = 2mg/dL ; CIM = 7.8 mg/L; Vd = 0.25 L/kg, Fu = 0.88, ClCr normal = 90 mL/min, t1/2 = 1.8 h. Solución: DL = 9,9 g; DM = 4,29 g

11 +

−⋅=

st

IR

ClCr

ClCrFuf

42

(5) Se administra un principio activo mediante un bolus i.v. a un adulto varón de 70 kg de peso. Las muestras de sangre se extraen durante 7 horas y se examinan para determinar la cantidad de fármaco intacto que contienen, dando como resultado la tabla de datos siguiente: t (h)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.50

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

C (µµµµg mL-1)

70.0

53.8

43.3

35.0

29.1

21.2

17.0

14.3

12.6

10.5

9.0

Calcula los valores de A, α, B, ß, k12, k21 y ke. Solución: A = 56.29 µg mL-1

α = 1.925 h-1 B = 23.28 µg mL-1 ß = 0.158 h-1 k12 = 0.957 h-1 k21 = 0.675 h-1 ke = 0.45 h-1

(6) Se administran 100 mg de un fármaco por vía intravenosa rápida a un adulto sano de 70 kg de peso. Las muestras de sangre se extraen periódicamente tras la administración del principio activo y se estudia el contenido de fármaco intacto que contiene cada fracción de plasma, dando como resultado la tabla de datos siguiente: t (h)

0.25

1.00

1.50

2.00

4.00

8.00

12.00

16.00

C (µµµµg mL-1)

43.00

20.00

14.00

11.00

6.50

2.80

1.20

0.52

Indique la ecuación de la curva. Solución:

e 15.1 + e 48.0 = C t -0.210t -1.898

43

C

t

Cmax ss

Cmin ss

τ tinf telim

C1

τ⋅−−=

ekcce

A1

1

PRÁCTICA 10. DOSIS MULTIPLE, ADMINISTRACIÓN MEDIANTE INFUSIÓN INTRAVENOSA. MODELO

MONOCOMPARTIMENTAL

Se trata de uno de los métodos de administración más frecuentes a nivel clínico (U.C.I.).

En realidad lo que se trata es de obtener los valores de Cmax y min en el estado estacionario similares al

bolus intravenoso dosis múltiples.

)1( inf1

tk

sseeCC

⋅−−⋅=

τ⋅−−=⋅=

ekcc

ss

e

CACC

11

1max

e

sskVd

kC

.0=

lim

1maxminee tkssss eCC

⋅−⋅=

liminf ett +=τ

44

CASOS PRÁCTICOS: (1) Calcular las concentraciones pico y valle en SS que encontraremos en un paciente adulto afecto de

infección sistémica por Gram – que se trata con perfusiones intravenosas múltiples de Sulfato de

Tobramicina (IIVC múltiple), administrándose 100 mg de un vial de este antibiótico disueltos en

SSF (antibiótico aminoglucósido) en 1 hora (tinf) cada 7 horas (τ).

Datos: Intervalo terapéutico de este antibiótico de 0.5 a 10 mg/l

ke = 0.3 h-1 y Vd = 15 L

Solución: Cmax = 6.6 mg/L y Cmin = 1.08 mg/L

(2) Si el paciente anterior padeciera insuficiencia renal crónica (ClCr paciente = 30 ml/min), ¿Qué

ocurriría si se emplea la misma posología? Justifique su respuesta con el cálculo de las

concentraciones máxima y mínima en el estado estacionario.

Datos: ClCr st = 120 ml/min

Factor de excreción urinario del Sulfato de Tobramicina (Fu) = 1

Intervalo terapéutico de este antibiótico de 0.5 a 10 mg/l

Solución:

Cmax SS = 15.7 mg/l

Cmin SS = 10.02 mg/l

Ambas concentraciones corresponden a picos y valles tóxicos debido a que se ha perfundido el

antibiótico sin modificar el intervalo de dosificación.

(3) Un paciente adulto afecto de septicemia estafilocócica, , tras estudio con antibiograma. se decide

tratarlo con Vancomicina, como antibiótico de elección.

Calcula las concentraciones pico y valle obtenidas en SS., si el antibiótico se ha administrado

mediante infusiones intravenosas múltiples obtenidas disolviendo un vial de 500 mg en 250 ml de SSF,

prefundido durante 1 hora, cada seis horas.

Datos:

Ke= 0.12 h-1

Vd = 35 l

Tau = 6 h

Solución:

Concentraciones en SS:

CmaxSS = 26.2 mg/l

CminSS = 14.40 mg/l

(4) Un paciente de 40 años , 80 kg de peso total (BW) y 170 cm de altura y 2 mg/dl de creatinina sérica, padece infección sistémica por Gram (+) , por lo que debe someterse infusiones intravenosas múltiples de Vancomicina. Calcular: 1º) Su peso ideal (LBW) y su aclaramiento de creatinina según Cockroft y Gault .

45

2º) El factor de ajuste renal según Giusty and Hayton (f), el aclaramiento y la constante de eliminación

de este fármaco en este paciente con IRC.

3º) El tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario (Tss) y factor de acumulación (Ac) en este

tratamiento de infusiones múltiples de Vancomicina.

4º) Concentraciones pico y valle tras la primera infusión y en el estado estacionario.

Datos farmacocinéticos poblacionales de la Vancomicina: vd = 0.5 l/kg. ; Ke (normal) = 0.12 h –1;

factor Fu =0.95.

Tratamiento aplicado al paciente: infusiones de 7.35 mg / Kg perfundidos durante 1 hora

administradas cada 12 horas (tau). ClCr st = 120 ml/min

Solución: 1º) LBW: 68 Kg; ClCr=47.2 ml/min 2º) f=0.42; Keir (paciente) =0.0508h-1; Clir (paciente)= 1.728 h-1 3º) Tss= 68.22 h; Ac=2.19 4º) C1

max= 14.33 mg/L; C1min=8.17mg/L; Css

max= 31.38 mg /L; Cssmin= 17.87 mg/L

(5) Calcula la dosis de mantenimiento de un antibiótico que es administrado vía i.v. cuya dosis de carga es 450 mg, su intervalo de dosificación de 6 horas y la semivida de eliminación de 2 horas. Solución: 393,75 mg (6) Un antibiótico presenta una semivida biológica de aproximadamente 2 horas y un volumen de distribución aparente del 20% del peso corporal del individuo. Es necesario administrar 1 mg kg -1 cada 8 horas de este antibiótico a una mujer de 50 kg de peso con función renal normal. Calcular Cmax

ss Cminss y Cmed

ss. Datos: IT= 6-0.3 mg/L Solución: Cmax

ss = 5.33 µg/mL; Cminss = 0.33 µg/mL; Cmed

ss = 1.80 µg/mL (7) Un paciente neutropénico de 80 kg de BW, altura H = 161cm, 20 años y con 2 mg/dl de creatinina sérica padece septicemia grave por Gram - debe tratarse con bolus IV múltiples de Sulfato de Amikacina. 1) El Factor de ajuste renal según Giusty and Hayton. 2) La constante de eliminación (Keir)de la Amikacina en este paciente. 3) Calcula el intervalo de dosificación (tau) y el factor de acumulación. 4) Calcula la dosis de mantenimiento en función del peso que proceda y CmaxSS y CminSS. ¿Están estas concentraciones dentro del margen terapéutico del antibiótico?. Datos farmacocinéticos de la Amikacina: ken = 0.227 h-1 ; vd =0.21 l/kg ; Fu = 0.94 ; DM = 5mg/kg ,F.A. = 0.4 Intervalo terapéutico: 5 a 30 mg/l Solución: f = 0.45 ; Keir = 0.102 h-1 ; tau = 17.5 h ; Ac = 1.2 ; DM = 340 mg ; CmaxSS = 28.6 mg /l y Cmin SS = 4.8 mg/l. Las concentraciones si están dentro del margen terapéutico.

cuaderno de prÁcticas biofarmacia y...

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