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TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA

Abril de 2008 · No. 19

TRASTORNOS DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIASegunda edición

Anjali A. SharathkumarAmy D. ShapiroIndiana Hemophilia and Thrombosis CenterIndianápolis, Estados Unidos

Publicado por la Federación Mundial de Hemofilia, 1999; revisado en 2008.

© World Federation of Hemophilia, 2008

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El objetivo de la serie Tratamiento de la hemofilia es proporcionar información general sobre el tratamientoy manejo de la hemofilia. La Federación Mundial de Hemofilia no se involucra en el ejercicio de la medicinay bajo ninguna circunstancia recomienda un tratamiento en particular para individuos específicos. Lasdosis recomendadas y otros regimenes de tratamiento son revisados continuamente, conforme se reconocennuevos efectos secundarios. La FMH no reconoce, de modo explícito o implícito alguno, que las dosis demedicamentos u otras recomendaciones de tratamiento en esta publicación sean las adecuadas. Debido alo anterior, se recomienda enfáticamente al lector buscar la asesoría de un consejero médico y/o consultarlas instrucciones impresas que proporciona la compañía farmacéutica, antes de administrar cualquierade los medicamentos a los que se hace referencia en esta monografía.

Las afirmaciones y opiniones aquí expresadas no necesariamente representan las opiniones, políticas orecomendaciones de la Federación Mundial de Hemofilia, de su Consejo Directivo o de su personal.

Serie monográfica Tratamiento de la hemofiliaEditor de la serie:Dr. Sam Schulman

Índice

Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Historia de los descubrimientos sobre las plaquetas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Estructura y función de las plaquetas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Figura 1: Etapas clave en la megacariopoiesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Figura 2: Plaquetas discoides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3Cuadro 1: Principales receptores de la membrana plaquetaria y sus ligandos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

El papel de las plaquetas en la hemostasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Adhesión plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Agregación y secreción plaquetarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Procesos bioquímicos que tienen lugar en la agregación y secreción plaquetarias . . . . . . . . . . . . . . . . 4Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Características clínicas de los defectos plaquetarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Evaluación de laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Figura 3: Sistemas agonistas, receptores y efectores en la activación plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Figura 4: Representación esquemática de respuestas plaquetarias normales y

trastornos congénitos de la función plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Figura 5: Algoritmo para la evaluación de un paciente que se sospecha pudiera tener

trastornos plaquetarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Figura 6: Anormalidades morfológicas observadas en frotis de sangre de pacientes con

trastornos de la función plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Figura 7: Estudios de agregación plaquetaria en plasma rico en plaquetas de adultos

Normales y pacientes con trastornos de la función plaquetaria determinados . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Cuadro 2: Respuesta de agregación plaquetaria ante agonistas naturales en defectos de la

función plaquetaria congénitos y adquiridos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Trastornos adquiridos de la función plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Tratamiento de los defectos de la función plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12Prevención y atención local . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12Cuadro 3: Trastornos adquiridos de disfunción plaquetaria que se presentan con síntomas

hemorrágicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Cuadro 4: Disfunción plaquetaria adquirida debida a fármacos y sustancias alimenticias . . . . . . . . 15Opciones de tratamiento específicas para pacientes con disfunción plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Trastornos específicos de la función plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Defectos en los receptores plaquetarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Cuadro 5: Trastornos hereditarios de la función plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Defectos de contenido granular / deficiencias por defectos de almacenamiento . . . . . . . . . . . . . . . . 20Defectos de liberación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Defectos de factor de coagulación que afectan la función plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Defectos en la actividad plaquetaria procoagulante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

Trastornos congénitos misceláneos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

Conclusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Recursos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Resumen

Las plaquetas desempeñan un papel esencial en lahemostasia. La disfunción plaquetaria debida aetiologías congénitas y adquiridas es una de lascausas más comunes de las hemorragias observadasen la práctica clínica. Las manifestaciones hemorrágicasse caracterizan por sangrado mucocutáneo, como elde heridas, epistaxis y menorragias, así como sangradoposterior a estrés hemostático, por ejemplo despuésde una amigdalectomía y adenoidectomía, extraccióndental y, en raras ocasiones, posparto. Esta monografíafue escrita después de una extensa búsqueda de liter-atura en PubMed y Ovid, usando los términos debúsqueda “plaquetas”, “trastornos de la funciónplaquetaria y congénitos/adquiridos”, “trastornosMYH9” y nombres de trastornos de la funciónplaquetaria específicos. También se analizaron otrasreferencias que inicialmente no se identificaron en labúsqueda antes mencionada, pero a las que se hacíareferencia en estos artículos. Se utilizaron artículos ytextos de análisis para orientar nuestra exposiciónsobre la fisiología de las plaquetas y la comprensiónactual de los mecanismos bioquímicos que participanen la activación plaquetaria. Se ha hecho un esfuerzopor resumir el espectro de las manifestaciones clínicasde estos trastornos y su tratamiento.

Introducción

La hemorragia clínica es resultado de un disturbiode la hemostasia. El término hemostasia se aplica auna miríada de procesos fisiológicos que intervienenpara el mantenimiento de la integridad vascular ypara conservar a la sangre en forma fluida. En lahemostasia normal tiene lugar una interacción detres fuerzas descritas por primera vez en 1856, porel patólogo alemán Rudolf Virchow: la sangre (consus componentes solubles y celulares), el vaso san-guíneo y el flujo sanguíneo.

Las plaquetas humanas son células sin núcleo multi-funcionales que desempeñan un papel indispensableen la hemostasia. Esta monografía abordará la fisiologíade las plaquetas en la hemostasia y en los defectosde la función plaquetaria. Los trastornos relacionados

con un decremento del número de plaquetas(trombocitopenia) no se tratan en esta monografía.

Historia de los descubrimientos sobrelas plaquetas

En 1865, el anatomista alemán Max Schultze publicóla primera descripción precisa y convincente de lasplaquetas en el periódico que recientemente habíafundado, Archiv für mikroscopische Anatomie, comoparte de un estudio dedicado principalmente a losglóbulos blancos. Describió “esférulas” mucho máspequeñas que los glóbulos rojos que ocasionalmentese aglutinan y pueden participar en acumulacionesde material fibroso. Reconoció a las plaquetas comoun constituyente normal de la sangre y de maneraentusiasta recomendó su mayor estudio por “quienesestuvieran interesados en el conocimiento a profun-didad de la sangre humana”. En 1882, el patólogoitaliano Giulio Bizzozero realizó un estudio muchomás completo. Observó a las “esférulas” bajo elmicroscopio en sangre en circulación de animalesvivientes y en sangre extraída de vasos sanguíneos.En experimentos bien planeados, demostró que eranel primer componente de la sangre en adherirse invivo a las paredes de un vaso sanguíneo lesionado yque, in vitro, eran los primeros componentes de lasangre en adherirse a filamentos que subsecuentementese cubrían de fibrina. Estos descubrimientos inicialesconstituyen el fundamento de nuestra actualcomprensión de la hemostasia.

Estructura y función de las plaquetas

Las plaquetas se originan a partir del citoplasma delos megacariocitos de la médula ósea (figura 1). Lasplaquetas no tienen ADN genómico, pero contienenARN mensajero (ARNm) derivado de los megacari-ocitos y la maquinaria translacional necesaria parala síntesis de las proteínas. Las plaquetas circulantestienen forma discoide, con dimensiones de aproximada-mente 2.0–4.0 por 0.5 μm, y un volumen medio de7–11 fl. Su forma y tamaño pequeño permite que lasplaquetas sean empujadas hacia los bordes de losvasos sanguíneos, colocándolas en una posiciónóptima para la vigilancia constante de la integridad

Trastornos de la función plaquetaria

Anjali A. Sharathkumar y Amy D. Shapiro

vascular. Las plaquetas circulan en concentracionesde 150,000-450,000 células/mL. De la cantidad totalde plaquetas en el cuerpo, 70% se mantiene en cir-culación, mientras que el restante 30% permanece demanera transitoria pero constante en el bazo. Lasplaquetas permanecen en circulación durante unpromedio de 10 días. El bazo y el hígado se encargande retirar a la mayoría de las plaquetas después desu senescencia, aunque una pequeña fracción se eliminaconstantemente como resultado de su participaciónen el mantenimiento de la integridad vascular.

En frotis de sangre periférica teñidos con tinción deWright-Giemsa, las plaquetas aparecen como pequeñascélulas granulares con una membrana áspera, y nor-malmente se encuentran entre 3-10 plaquetas porcampo de alto poder de inmersión en aceite. A pesarde su apariencia simple en el frotis de sangre periférica,las plaquetas tienen una estructura compleja (figura 2).Su estructura interna se ha dividido en cuatro zonas:

• zona periférica• zona sol-gel• zona de organelas• zona de la membrana

La zona periférica incluye las membranas exterioresy las estructuras estrechamente relacionadas con

ésta. La plaqueta tiene un sistema de canales conectadosa la superficie llamado sistema canalicular abierto(SCA). Las paredes del SCA están incluidas en estazona. El SCA ofrece acceso a las sustancias plasmáticasal interior de la plaqueta y un canal de salida para losproductos plaquetarios. A la liberación de productosplaquetarios a través del SCA después de la activaciónplaquetaria se le llama “reacción de liberación”.

Las membranas de la plaqueta tienen múltiplesreceptores plaquetarios, los cuales determinan suidentidad celular específica. Estos receptores seexpresan de manera constitutiva en las plaquetas yrequieren de cambios de conformación durante laactivación de las plaquetas a fin de expresar la funciónreceptora. En el cuadro 1 se muestran las principalesclases de receptores y sus ligandos.

La zona periférica también incluye los fosfolípidosde la membrana. Los fosfolípidos son un componenteimportante de la coagulación, ya que proporcionanla superficie sobre la cual reaccionan las proteínasde la coagulación. Los fosfolípidos también sirvencomo sustrato inicial para las reacciones enzimáticasplaquetarias a fin de producir tromboxano A2 (TXA2),un producto importante de la activación plaquetariay un potente agonista plaquetario (sustancia quepromueve la agregación plaquetaria). La membrana

2 Trastornos de la función plaquetaria

Figura 1: Etapas clave en la megacariopoiesis

El diagrama resume etapas importantes del desarrollo del megacariocito. Las células hematopoyéticas se diferencian enmegacariocitos mediante la exposición al factor de crecimiento específico trombopoyetina (Tpo), siendo el c-mpl su receptor.En la maduración de los megacariocitos tiene lugar un proceso de endomitosis, duplicación nuclear sin división celular, quegenera ADN ploide (8N-128N). Las organelas citoplásmicas se organizan en dominios que representan a las plaquetasnacientes, demarcadas por una red de membranas plasmáticas revestidas. Dentro de la médula, los megacariocitos seencuentran cerca de las paredes sinusoidales, lo cual facilita el desprendimiento de grandes segmentos de citoplasma a lacirculación. La fragmentación de citoplasma megacariocítico en plaquetas individuales tiene lugar como resultado de lafuerza de cizallamiento de la sangre en circulación. Las organelas intracelulares se distribuyen dentro de la plaqueta en for-mación, a lo largo de circunferencias concéntricas de microtúbulos. Reproducido con autorización del doctor Benjamin Kile.

Diferenciación MaduraciónEndomitosis, formación de gránulos específicos de plaquetas

Células troncaleshematopoyéticas

Células troncalesmieloides

Células prog-enitorasmegacariocito-eritroide

MegacarioblastoMegacariocito

DesprendimientoMédula ósea

Plaquetas

Tpo

Sangre

de la plaqueta también tiene la capacidad de traducirseñales de la superficie en señales químicas internas.

La zona sol-gel se encuentra debajo de la zonaperiférica y constituye la estructura de la plaqueta,el citoesqueleto. El citoesqueleto forma el sosténpara el mantenimiento de la forma discoide de laplaqueta así como del sistema contráctil que, tras laactivación, permite cambio de forma, prolongaciónpseudopódica, contracción interna y liberación deconstituyentes granulares. El citoesqueleto comprendeentre 30%-50% de la proteína total de la plaqueta.

La zona de organelas está formada por gránulos ycomponentes celulares como lisosomas, mitocondria,etc. Estas organelas sirven en los procesos metabólicosde la plaqueta y almacenan enzimas y otra gran variedadde sustancias críticas para la función plaquetaria.Existen dos compartimentos de nucleótidos deadenina: la reserva de almacenamiento o secretableen los gránulos densos y la reserva metabólica ocitoplásmica. Los gránulos alfa y densos están incluidosen esta zona.

Cuadro 1: Principales receptores de lamembrana plaquetaria y sus ligandos

Trastornos de la función plaquetaria 3

Figura 2: Plaquetas discoides

El diagrama resume las características ultraestructurales observadas en secciones poco densas de plaquetas discoides cortadasen sección cruzada [las siglas subsiguientes están en inglés]. Los componentes de la zona periférica incluyen capa exterior (EC),membrana unitaria trilaminar (CM), y área de submembranas que contienen filamentos especializados (SMF) que forman lapared de la plaqueta y revisten los canales del sistema canalicular abierto conectado a la superficie (OCS). La matriz del interiorde la plaqueta es la zona sol-gel que contiene microfilamentos de actina, filamentos estructurales, la banda circunferencialde microtúbulos (MT) y glicógeno (Gly). Los elementos formados incrustados en la zona sol-gel incluyen mitocondrias (M),gránulos (G) y cuerpos densos (DB). Colectivamente constituyen la zona de organelas. Los sistemas de membranasincluyen el sistema canalicular abierto conectado a la superficie (OCS) y el sistema tubular denso (DTS), que sirven comoretículo sarcoplásmico de la plaqueta. Reproducido con permiso de: White, JG. Anatomy and structural organization of the platelet. En Hemostasis and Thrombosis:Basic Principles and Clinical Practice. Tercera edición. Eds. RW Colman, J Hirsh, VJ Marder y EW Salzman. Filadelfia: J. B.Lippencott Company, 1994. Página 398

Receptor dela glicopro-teína (GP)

Estructura Función /Ligando

GP IIb/IIIa Integrina αIIbβ3 Receptor para fib-rinógeno, FVW,fibronectina, vitronectina y trombospondina

GP Ia/IIa Integrina α2β1 Receptor paracolágeno

GP Ib/IX/V Receptor derepeticiones ricasen leucin

Receptor para FVWinsoluble

GP VI Receptor de la nointegrina, receptorde la súper familiade la inmuno-globulina

Receptor paracolágeno

Los gránulos densos contienen adenosín trifosfato(ATP) y adenosín difosfato (ADP) no metabólicos,serotonina y calcio. Los gránulos alfa contienen pro-teínas adhesivas como fibrinógeno, fibrinectina, factorvon Willebrand (FVW), trombospondina y vitronectina.Los gránulos alfa también contienen sustancias quefomentan el crecimiento, como factor de crecimientoderivado de plaquetas (FCDP), factor plaquetario 4y factor transformador de crecimiento. Los factoresde la coagulación, entre ellos factor V, cininógenode alto peso molecular, factor XI y activador plas-minógeno inhibidor-1, también se encuentranpresentes en los gránulos alfa.

La cuarta zona es la zona de membranas, queincluye el sistema tubular denso. Es aquí donde seconcentra el calcio, importante para desencadenareventos contráctiles. Esta zona también incluye lossistemas enzimáticos para la síntesis de prostaglandina.

El papel de las plaquetas en la hemostasia

En un estado fisiológico normal, las plaquetas circulansin adherirse al endotelio vascular sano. Cuando hayalteraciones en la integridad del endotelio vascularo en la fuerza de cizallamiento del flujo sanguíneo,las plaquetas se “activan”. La activación de las plaquetasdesempeña un papel esencial en las respuestas tantobenignas como patológicas a lesiones vasculares yformación de trombos. El proceso de transformaciónde plaquetas inactivas en un tapón plaquetario bienformado ocurre a lo largo de un continuum, peropuede dividirse en tres etapas: (1) adhesión, (2)agregación y (3) secreción.

La siguiente sección presenta un panorama generalde dichas etapas.

Adhesión plaquetariaCuando ocurre una lesión en la pared de un vaso,quedan expuestos productos subendoteliales (porejemplo, colágeno, FVW, fibronectina y laminina). ElFVW facilita la adhesión inicial al unirse al complejoglicoproteínico (GP) Ib/IX/V, particularmente enpresencia de fuertes fuerzas de cizallamiento. Estasinteracciones permiten que la velocidad de circulaciónde las plaquetas disminuya lo suficiente para quetengan lugar otras interacciones de unión en otrospares receptor-ligando, lo que produce una adhesiónestática. En particular, la interacción inicial entrecolágeno y GPVI induce un cambio conformacional

(activación) en las integrinas de las plaquetas GPIIb/IIIay GPIa/IIa. El FVW y el colágeno forman sólidasuniones con GPIIb/IIIA y GPIa/IIa respectivamente,anclando a las plaquetas en su lugar. El reclutamientode otras plaquetas ocurre por medio de una interacciónplaqueta-plaqueta que es mediada principalmente através del fibrinógeno y su receptor, GPIIb/IIIa.

Los pacientes que padecen el síndrome de Bernard-Soulier y trombastenia de Glanzmann presentanuna adhesión plaquetaria deficiente debido a laexpresión disminuida o ausente de los receptores dela glicoproteína que participan en el proceso deadhesión plaquetaria: los receptores GPIb/IX/V yGPIIIb/IIIa, respectivamente.

Agregación y secreción plaquetariasAl activarse, las plaquetas sufren cambios morfológicos.La forma de las plaquetas cambia de un disco a unaesfera puntiaguda con múltiples extensionespseudopodiales. La membrana plaquetaria se reaco-moda, dejando expuestos fosfolípidos de carga negativaque facilitan la interacción con las proteínas de lacoagulación para formar los complejos de tenasa yprotrombinasa. El contenido de los gránulos plaque-tarios es secretado a través del sistema canalicularconectado a la superficie, y ADP, fibrinógeno y factorV aparecen en la superficie de las plaquetas y en elmedio inmediato que las rodea. Se secreta FCDP, locual conduce a la proliferación de músculo liso. Lasecreción repetida de FCDP provocada por episodiosrecurrentes de activación plaquetaria incrementa laproliferación de músculo liso y puede dar inicio aateroesclerosis. El factor 3 plaquetario también seexpresa después de la activación plaquetaria. Puedendesprenderse pequeños pedazos de la plaqueta paraformar micropartículas circulantes. Las interaccionesplaqueta–agonista dan lugar a la producción o liberaciónde diversas moléculas mensajeras intracelulares quefacilitan estas reacciones.

Procesos bioquímicos que tienen lugar en laagregación y secreción plaquetariasConforme se reclutan las plaquetas hacia el árealesionada del vaso sanguíneo, éstas son activadaspor una gama de agonistas entre los que se cuentanADP, trombina y tromboxanos, los cuales interactúancon receptores transmembrana. La estimulación delos receptores da lugar a interacciones de proteína Gque permiten la activación de enzimas que participanen vías metabólicas celulares, en particular la fosfa-tidilinositol 3-quinasa y la fosfolipasa C. La activación


de la vía metabólica provoca la elevación del calciocitoplásmico y la fosforilación de proteínas de sustrato,lo cual genera cambios en el citoesqueleto, permitiendoel cambio de forma y la dispersión de las plaquetas,la liberación de contenidos granulares alfa y densos,la estimulación de la fosfolipasa A2 y la liberaciónde TXA2, la inducción de una superficie procoagulante,y la activación de los receptores GPIIb/IIIa. Losdetalles bioquímicos de estas reacciones se ilustranen la figura 3.

Se ha descrito un grupo diferente y poco común detrastornos de transducción de la señal plaquetaria,entre ellos defectos en los receptores agonistas paraTXA2, ADP y colágeno; las proteínas G de la membrana;y las enzimas de la vía de la prostaglandina, cicloox-igenasa y TXA2 sintetasa (figura 4). También hansido bien descritos trastornos de los gránulos dealmacenamiento plaquetarios e incluyen deficienciade gránulos densos, deficiencia de gránulos alfa, ydeficiencia combinada de gránulos densos y alfa(figura 4).

ResumenLa contribución de las plaquetas a la hemostasia estribaen la formación del tapón hemostático primario, lasecreción de sustancias importantes para el reclu-tamiento adicional de plaquetas, la provisión de unasuperficie para que proceda la coagulación, la liberaciónde promotores de reparación endotelial, y la restauraciónde la arquitectura vascular normal. La interrupción decualquiera de los eventos y procesos bioquímicos arribadescritos puede dar lugar a una disfunción plaquetariaque puede ser heredada o adquirida.

Características clínicas de los defectosplaquetarios

El diagnóstico inicial de un trastorno de la funciónplaquetaria se basa en la cuidadosa evaluación dehallazgos clínicos y un historial médico detallado,incluyendo historial familiar. El análisis del historialmédico puede establecer si el trastorno es heredi-tario o adquirido. Las manifestaciones hemorrágicastípicas de los trastornos de la función plaquetariaincluyen:

• Lesiones inexplicable o extensas, en particular larelacionadas con hematomas en tejidos blandos

• Epistaxis, especialmente con duración mayor a 30minutos o que provoca anemia u hospitalizaciones

• Menorragia, particularmente si está presentedesde la menarquía

• Hemorragia gingival• Hemorragia durante el parto • Hemorragia posterior a procedimientos invasores

(e. g., extracción dental, amigdalectomía, adenoidec-tomía)

Raras veces se ha informado también de hemorragiagastrointestinal, hematoma visceral, hemartrosis yhemorragia intracerebral, aunque estos síntomashemorrágicos se observan más comúnmente entrastornos de la coagulación hereditarios o adquiridos.

En los trastornos de la función plaquetaria hereditarios,las hemorragias por lo general se presentan desde lainfancia, aunque esto podría ser variable y exacerbadopor condiciones que sobrecargan la hemostasia. Entrastornos hemorrágicos adquiridos, el cuadro clínicoestá dominado por la enfermedad subyacente; confrecuencia, estos trastornos están relacionados condefectos hemostáticos múltiples, tales como trom-bocitopenia o importantes anormalidades de lacoagulación. En la mayoría de los casos, un historialy un examen médico revelarán la etiología de ladisfunción plaquetaria (e. g., un historial de med-icación, diagnóstico de trastornos mieloproliferativos,presencia de cataratas o defectos del oído en trastornosdel MYH-9, albinismo oculocutáneo en pacientes consíndrome de Hermansky-Pudlak, y articulacioneshiperextensibles en el caso del síndrome de Ehlers-Danlos).

Evaluación de laboratorioNo existe una prueba de “detección” de predicciónconfiable para la disfunción plaquetaria. En la figura 5se muestra un método de pruebas diagnósticas paraevaluar un historial de hemorragias clínicamenteimportantes en ausencia de un trastorno subyacenteidentificable. Dado que las plaquetas se activanfácilmente, se recomienda que las muestras seextraigan ya sea en jeringas o en tubos al vacío. Elanticoagulante preferido es citrato de sodio al 3.2%,que actúa quelando los iones de calcio (Ca++). Serecomienda una proporción de sangre/citrato de9:1; una concentración de citrato mayor sobrequelaráel Ca++ y subsecuentemente interferirá con posterioresestudios de la función plaquetaria. Las muestrasdeben mantenerse a temperatura ambiente (20-25° C)durante su transporte y almacenamiento. Los tubosdeben transportarse en posición vertical y debe tenersecuidado de no agitar o sacudir las muestras; por



ProtrombinaTrombina

TXA2

ProtrombinaTrombina

Figura 3: Sistemas agonistas, receptores y efectores en la activación plaquetaria

Factor vonWillebrand

Factor vonWillebrand

Fibrinógeno

GlycoproteinIIb/IIIa

ADP

ADP

P2Y

PLA2 AA PGH2

TXA2COX TXAS �

P2Y

El diagrama resume los mecanismos moleculares y bioquímicos que intervienen en la activación plaquetaria. La activaciónplaquetaria es inducida por la interacción de varios agonistas, trombaxano A2 (TXA2), adenosín difosfato (ADP) y trombina,con receptores expresados en la membrana plaquetaria. El TXA2 es sintetizado por plaquetas activadas a partir del ácidoaraquidónico (AA) a través de la vía de la ciclooxigenasa (COX). Una vez formado, el TXA2 puede diseminarse a través de lamembrana y activar otras plaquetas. En las plaquetas, los receptores del TXA2 se acoplan con las proteínas G (Gq y G12 ó G13),todas las que activan la fosfolipasa C (PLC). Esta enzima degrada los fosfoinositidos de la membrana (tales como el fosfa-tidilinositol 4,5-bisfosfato [PIP2]), liberando a los segundos mensajeros inositoltrifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El DAGactiva la proteína intracelular quinasa C (PKC), la cual provoca la fosforilación de las proteínas. La liberación de IP3 incre-menta los niveles citosólicos de Ca++, el cual se libera del retículo endoplásmico. Plaquetas y glóbulos rojos liberan ADP. Lasplaquetas expresan por lo menos dos receptores de ADP, P2Y1 y P2Y12, los que se acoplan con Gq y Gi, respectivamente. Laactivación de P2Y12 inhibe la adenilato ciclasa, provocando un decremento en el nivel de AMP cíclico (cAMP), y la activaciónde P2Y1 provoca un incremento en el nivel de Ca++ intracelular. El receptor de P2Y12 es el principal receptor capaz de amplificary mantener la activación plaquetaria en respuesta al ADP. En los sitios de lesión vascular se genera trombina rápidamente apartir de la protrombina circulante y, además de mediar en la generación de fibrina, constituye el activador plaquetario máspotente. Las respuestas de las plaquetas a la trombina están mediadas en gran parte a través de los receptores vinculados a laproteína G y activados por la proteasa (PAR), los cuales son activados después de la escisión de su exodominio N-terminalmediado por la trombina. Las plaquetas humanas expresan PAR1 y PAR4. Los efectos de los agonistas mediados por eldecremento en los niveles de cAMP y el incremento en los niveles de Ca++ intracelular dan lugar a la agregación plaquetariamediante el cambio en las propiedades de ligando-unión de la glicoproteína IIb/IIIa (αIIbβ3), que adquiere la capacidad defijar proteínas adhesivas solubles como fibrinógeno y factor von Willebrand. La liberación de ADP y TXA2 induce una mayoractivación y agregación plaquetarias. Reproducido con autorización de Davì G, Patrono C. N Engl J Med 2007; 357: 2482-94.


Figura 4: Representación esquemática de respuestas plaquetarias normales y trastornos congénitos de la función plaquetaria

AGREGACIÓN

ADHESIÓN Afibrinogenemia

Trombastenia

Síndrome deBernard Soulier

Trastornos de secreción/transducción de la señal

Deficiencia de las actividadescoagulantes de las plaquetas

Defectos enreceptores

EvW

Abreviaturas [siglas en inglés]: CO = ciclooxigenasa; DAG = diacilglicerol; IP3 = inositoltrifosfato; MLC = cadena liviana de miosina; MLCK = cadena liviana de miosina quinasa; PIP2 = fosfatidilinositol bisfosfato; PKC = proteína quinasa C; PLC = fosfolipasa C; PLA2 = fosfolipasa A2; VWF = factor von Willebrand; VWD = Enfermedad de von Willebrand.

Reproducido con permiso de Rao, AK. Congenital disorders of platelet function: disorders of signal transductionand secretion. Am J Med Sci 1988; 316(2):69-76.

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Plaqueta

GP IIb/IIIaFibrinógeno

Deficiencia dealmacenamiento

Disminución de la síntesis del tromboxano

Defectos de transcucción de la señal/

secreción primaria

SECRECIÓN

ACTIVIDADES COAGULANTESDE LAS PLAQUETAS

Epinefrina

ADP

TrombinaFAP (factor de

agregación plaquetaria)

Colágeno

Tromboxano


Figura 5: Algoritmo para la evaluación de un paciente que se sospecha pudiera tenertrastornos plaquetarios

Abreviaciones: TS: Tiempo de sangrado; PFA: Anormalidades de la función plaquetaria; N: Normal; PTT: Púrpura tromboci-topénica trombócica; SUH: Síndrome urémico hemolítico; CID: Coagulación intravascular diseminada; CGB: Conteo deglóbulos blancos; MYH9: Trastornos genéticos de la cadena pesada de la miosina; PTI: Púrpura trombocitopénico inmune;EVW: Enfermedad de Von Willebrand; TAR Trombocitopenia y aplasia radial; AD: Autosómico dominante; AR: Autosómicorecesivo; ADP: Adenosín difosfato

Historial clinico de hemorragias

Hemograma completo, conteoplaquetario, frotis de sangre

Anormal Normal

TrombocitopeniaMorfología: Anormal

TrombocitopeniaMorfología: Normal

• Esquistocitos: microangiopatía (e. g., PTT, SUH, CID)

• Blastos: Leucemia• Microtrombocitopenia con

inmunodeficiencia: Síndrome de Wiskott-Aldrich

• Gránulos de inclusion enCGB y albinismo: Chediak-Higashi

• Macrotrombocitopenia: Trastornos del MYH9

• PTI • EVW tipo 2B • EVW plaquetaria• TAR • Trombocitopenia

AD/AR/ vinculada alcromosoma X

Sospecha de untrastorno cualitativo dela función plaquetaria

Pruebas de primer nivelPFA100 +/-, TS +/-Descartar EVW

Pruebas de segundo nivelAgregometría plaquetariacon ADP, epinefrina, ristocetina, ácidoaraquidónico, trombina

Pruebas de tercer nivel• Citometría de flujo

plaquetario• Lumiagregometría• Microscopía electrónica

de plaquetas paradetectar trastornos dealmacenamiento

Descartar:• Deficiencias leves de

factores de coagulación• Hipo o afibrinogenemia• Disfibrinogenemia• Maltrato infantil• Munchausen por proxy• Trastornos del tejido

conectivo• Medicamentos/

remedios herbales


ende, se prefiere el transporte manual en lugar delos sistemas de tubos neumáticos.

Análisis de hemogramaUn hemograma completo, con estudio de frotis desangre periférica debería ser el primer paso para laevaluación de un trastorno de la función plaquetaria.Estas pruebas básicas brindarán información impor-tante al investigador, como el conteo plaquetario yla morfología de plaquetas y otras células, la cual esesencial para el diagnóstico de varios trastornosplaquetarios hereditarios y adquiridos (figuras 5 y 6).La presencia de esquistocitos y células casco puedeconducir a la consideración de procesos microan-giopáticos tales como síndrome urémico hemolíticoy púrpura trombocitopénica trombócica. La presenciade plaquetas grandes pero en cantidades disminuidascon morfología normal de glóbulos rojos y blancospodría orientarnos a considerar procesos inmunomediados. En frotis de pacientes con síndrome deChediak-Higashi son visibles grandes gránulos deinclusión en glóbulos blancos. En casos del síndromede Bernard-Soulier y anomalía de May-Heggelin, lasplaquetas pueden estar agrandadas. En casos delsíndrome de Wiskott-Aldrich, las plaquetas sonpequeñas en tamaño y se encuentran en menorescantidades. En el caso del síndrome de plaquetas grises,las plaquetas pueden parecer grises o descoloridas.No obstante, en la mayoría de los defectos de la fun-ción plaquetaria, tales como defectos de liberación yde almacenamiento, y en la trombastenia deGlanzmann, la cantidad de plaquetas y su morfologíason normales. Por lo tanto, es necesaria una evaluaciónadicional de la función plaquetaria.

Tiempo de sangrado y tiempo de cierre PFA-100 Las pruebas de laboratorio que convencionalmentese usan para evaluar la función plaquetaria incluyen

el tiempo de sangrado (TS) y pruebas de funciónplaquetaria (que pueden ser realizadas ya sea ensangre entera o en plasma rico en plaquetas). Ni elTS ni el analizador de función plaquetaria (PFA porsus siglas en inglés) son buenas herramientas dedetección para trastornos de la función plaquetariaya que cada una tiene una sensibilidad limitada(~40%), aun en pacientes sintomáticos. Los resultadosdel TS dependen de la persona que realiza la pruebay se ven afectados por la edad y elasticidad de la pieldel sujeto. Tanto el TS como el tiempo de cierrePFA-100 son prolongados en pacientes con hematocritosbajos y función plaquetaria normal. Aunque técnica-mente sensible cuando se realiza con precisión, el TSes la única prueba in-vivo para evaluar la funciónplaquetaria. A pesar de las limitaciones del TS y deltiempo de cierre PFA-100, estas pruebas pueden serútiles para limitar las consideraciones diagnósticasentre pacientes con un historial de hemorragiasmucocutáneas.

Estudios de agregación plaquetariaSe pueden realizar pruebas específicas de funciónplaquetaria aplicando la evaluación de agregación aun panel de agonistas con plasma rico en plaquetaso a través de agregómetros de sangre entera. Elpatrón obtenido usualmente permite al investigadordiagnosticar y clasificar el defecto de manera general.Los agonistas comúnmente usados en el análisis dela función plaquetaria incluyen ADP, epinefrina,colágeno, ácido araquidónico, ristocetina y trombina.Pueden usarse agonistas menos comunes, como laristocetina en bajas dosis y el críoprecipitado, paradiferenciar ciertos tipos de la enfermedad de vonWillebrand (EVW) de la seudo enfermedad de vonWillebrand (un defecto del receptor plaquetario GPIb).Los análisis de función plaquetaria deben ser realizadospor técnicos expertos, en muestras que se obtengan

Figura 6:Anormalidades morfológicas observadas en frotis de sangre de pacientes contrastornos de la función plaquetaria

A: Satelitismo plaquetario enmuestra con EDTA

B: Plaquetas gigantescon inclusiones eosinofílicas yneutrofílicas

C: Síndrome deplaquetas grises

D: Esquistocitos


L-epinefrina ADP Colágeno Ristocetina Ácido araquidónico

Control normal

Trombasteniade Glanzmann

Síndrome deBernard Soulier

Trastorno dealmacenamiento

Efecto de laAspirina

Reproducido con autorización de Hathaway, WE y SH Goodnight. “Hereditary platelet function defects”, en Disorders ofhemostasis and thrombosis: A clinical guide. Nueva York: McGraw-Hill, Inc., 1993, p. 99.

Figura 7: Estudios de agregación plaquetaria en plasma rico en plaquetas de adultos normalesy pacientes con trastornos de la función plaquetaria determinados

de manera adecuada y que sean transportadas deinmediato para impedir la activación de las plaquetasantes de la prueba. Temperatura, lipemia, toma dela muestra, intervalo desde la venipuntura ypreparación del plasma rico en plaquetas son todosfactores que pueden afectar los perfiles de agregaciónplaquetaria.

Los estudios de agregación plaquetaria pueden con-firmar los efectos del ácido acetilsalicílico (Aspirina®),tienopiridinas, antibióticos β-lactam y paraproteínasen la función plaquetaria. Por ejemplo, la EVW y elsíndrome de Bernard-Soulier pueden estar relacionadoscon defectos en la agregación a la ristocetina. Latrombastenia de Glanzmann tiene un perfil plano deagregación a todos los agonistas salvo a la ristoceti-na. La figura 7 y el cuadro 2 describen las anormali-dades comúnmente encontradas en los estudios deagregación plaquetaria.

Pruebas de secreción plaquetaria La secreción plaquetaria se mide principalmentemediante dos pruebas diferentes. La primera, unalumiagregometría, mide simultáneamente la agre-gación y la luminiscencia de la luciferasa. Mide laliberación de ATP que secretan los gránulos densosal ser estimulados por agonistas. La secreción tambiénpuede medirse permitiendo que las plaquetas absorbanserotonina etiquetada 14C y luego midiendo suliberación en respuesta a agonistas. Esta pruebatiene un componente considerablemente técnico y serealiza sólo en laboratorios selectos. Las anormalidadesen estas pruebas de secreción podrían ser indicadoresde defectos de liberación y almacenamiento.

Citometría de flujoLa citometría de flujo es la técnica que mide laexpresión de la proteína en la célula usando anticuerpos monoclonales. El uso clínico más común para

la citometría de flujo de plaquetas es el diagnósticode defectos hereditarios en las glicoproteínas de lasuperficie de las plaquetas. La citometría de flujopuede detectar un decremento o la ausencia deexpresión de GPIb (síndrome de Bernard-Soulier) yGPIIb/IIIa (trombastenia de Glanzmann). Se handesarrollado otras pruebas para detectar trastornosde almacenamiento y trombocitopenia provocadapor heparina. La citometría de flujo también ha sidousada para evaluar una amplia gama de característicasplaquetarias en estudios científicos y clínicos básicos.Éstas incluyen múltiples técnicas para la evaluaciónde la activación y reactividad plaquetarias, mediciónde los efectos de agentes antiplaquetarios y monitoreode la trombopoyesis. Estas técnicas tienen la ventajade usar sangre entera y no están limitadas por latrombocitopenia, como lo están la mayoría de las

demás pruebas de la función plaquetaria. En general,estas técnicas aún no se utilizan en la práctica médicade rutina.

Microscopía electrónicaLa microscopía electrónica (ME) revelará anormali-dades plaquetarias estructurales, incluyendo unadisminución en el número de gránulos plaquetariosalfa y densos o su morfología anormal. Los estudiosde ME son útiles para el diagnóstico de defectos delos gránulos de las plaquetas.

Estudios molecularesPara algunas familias con trastornos graves de lafunción plaquetaria podría ser provechosa la identi-ficación de su(s) defecto(s) molecular(es) para ofrecerlesun diagnóstico prenatal. El análisis molecular de las


Cuadro 2: Respuesta de agregación plaquetaria ante agonistas naturales en defectos de la función plaquetaria congénitos y adquiridos

Trastorno

Agregación plaquetariaPFA-100 TC

ADP/epinefrina Otros agonistas plaquetarios

Faseprimaria

Fasesecundaria Colágeno Ácido

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Hereditarios

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Antagonistas delreceptor del ADP D D NA N NA N/P N/P

Inhibidores de laGP IIb/IIIa D D D A NA P P

Abreviaciones: PFA: Analizador de la función plaquetaria; TC: tiempo de cierre; ADP: adenosín difosfato; CADP: colágeno yADP; CEPI: colágeno y epinefrina; A: ausente; D: decremento; I: incremento (EVW tipo 2B); N: normal; NA: no aplicable; P: prolongado; GP: glicoproteína

glicoproteínas de las plaquetas está disponible enpocos laboratorios especializados. Estas pruebas nose ofrecen como parte de la atención médica rutinaria.

Pruebas más especializadasLaboratorios especializados ofrecen una ampliagama de pruebas que podrían brindar mayor infor-mación diagnóstica, incluyendo análisis de la expresióndel receptor, fosforilación de proteínas y formaciónde segundos mensajeros. Además, varios laboratoriosestán en la fase inicial de desarrollo de métodos conbases genómicas y proteómicas para el análisis depersonas con trastornos plaquetarios, aunque elsignificado práctico de estas pruebas actualmenteno es claro.

Trastornos adquiridos de la función plaquetaria

Los trastornos de la función plaquetaria se encuentranentre las anormalidades hematológicas adquiridas máscomunes. La mayoría de estos defectos se detectande manera incidental debido a pruebas de laboratorioanormales que incluyen TS o tiempo de cierre PFA-100prolongados. La manera en la que se miden estosdefectos en las pruebas de laboratorio no tiene cor-relación con el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, ladecisión médica de evaluar trastornos adquiridos dela función plaquetaria depende exclusivamente de siel defecto observado en la función plaquetariarepresenta una amenaza para el paciente.

Los trastornos adquiridos de la función plaquetariase clasifican ampliamente en los provocados pordefectos intrínsecos a las plaquetas, y los causadospor defectos extrínsecos a ellas (cuadro 3). Fármacosy muchas enfermedades sistémicas pueden dar lugara trastornos adquiridos de la función plaquetaria.Los defectos adquiridos de la función plaquetariadebidos a fármacos son leves y comunes. Se hainformado que más de 100 fármacos, entre ellos laAspirina®, ciertos alimentos, especias y vitaminasafectan la función plaquetaria (cuadro 4). En el casode casi todos los agentes, los datos se limitan adescripciones de pruebas de agregación plaquetariain vitro anormales o un TS prolongado, lo cual podríano tener importancia clínica. También se ha informadode disfunción plaquetaria en pacientes con uremia,disfunción hepática, procedimientos de desvíoscoronarios, sepsis/infecciones, leucemia y padec-imientos como coagulación intravascular diseminada(CID). Es importante subrayar que la Aspirina®, y

presumiblemente otras causas de función plaquetariaanormal tales como insuficiencia renal crónica ycirugía cardiaca, pueden exacerbar considerablementehemorragias en pacientes con un trastorno plaquetariosubyacente. En el cuadro 3 se resumen las principalescaracterísticas de padecimientos médicos importantesque contribuyen a la disfunción plaquetaria.

Además de las anormalidades plaquetarias queprovocan un decremento en la función plaquetaria,cada vez es mayor el reconocimiento de defectosplaquetarios de incremento de las funciones comoun problema médico. Por ejemplo, la trombocitopeniacausada por la administración de heparina provocaun trastorno transitorio pero sumamente trombogénicodebido al “hiperfuncionamiento” de las plaquetas.El síndrome de hiperactividad plaquetaria (o síndromede plaquetas pegajosas) es un trastorno pococomún, pero bien descrito que provoca trombosisarterial o venosa y complicaciones durante elembarazo. Tales anormalidades de incremento delas funciones quedan fuera del alcance de estamonografía.

Tratamiento de los defectos de la función plaquetaria

Prevención y atención localNo hay buenos pronosticadores del riesgo hemorrágicoen pacientes con trastornos plaquetarios. La mayoríade las hemorragias son una variación de la hemorragiaanatómica y fisiológica normal. Por ende, los cuidadosdeben enfocarse hacia la prevención. Es indispensableevitar medicamentos como la Aspirina® y analgésicosno esteroides. La fastidiosa higiene dental con limpiezasdentales periódicas, el control con hormonas deperiodos menstruales y los planes de tratamientoprequirúrgico deberían formar parte de una estrategiade atención integral. La mayoría de los episodioshemorrágicos pueden controlarse con medidas localesy transfusiones de plaquetas. Epistaxis y hemorragiasgingivales se controlan eficazmente en la mayoríade los pacientes con un taponamiento nasal o con laaplicación de espuma en gel remojada en trombinatópica. Las hemorragias locales durante intervencionesdentales pueden controlarse con medidas localescomo selladores de fibrina. Además, los agentesantifibrinolíticos como el ácido aminocaproicopueden resultar útiles para el control de hemorragiasleves posteriores intervenciones dentales programadasu hemorragias en otras mucosas.


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Opciones de tratamiento específicas parapacientes con disfunción plaquetaria

Agentes antifibrinolíticosEl ácido tranexámico (15-25 mg/kg por vía oral,cada 6-8 horas, o 10 mg/kg por vía intravenosa,cada 8 horas) y el ácido epsilón-aminocaproico (EACApor sus siglas en inglés, Amicar®; 50-100 mg/kg porvía intravenosa u oral, cada 4-6 horas) son útilespara estabilizar el coágulo. Estos medicamentos son

útiles para el control de la menorragia y de otrasmanifestaciones hemorrágicas leves de membranasmucosas, como la epistaxis. El ácido tranexámico yel EACA pueden usarse como enjuague bucal (el EACAen su presentación líquida o el ácido tranexámico enuna solución diaria de 10 mL de un 5% de la pro-porción peso a volumen, lo cual equivale a unadosis de 500 mg) para hemorragias orales localescomo las resultantes de una amigdalectomía o deextracciones dentales.


Cuadro 4: Disfunción plaquetaria adquirida debida a fármacos y sustancias alimenticias

Agente Mecanismo de acción potencial Fármacos: Abciximab (ReoPro®), eptifibatide (Integrilin®), inhibidores orales de la IIb 3, agentes firbinolíticos

Inhibición de la interacción GPIIb/IIIa-fibrinógeno

Ticlopidina (Ticlid®), clopidogrel (Plavix®) Inhibición de los receptores de ADP Epoprostenol, iloprost, beraprost Estimulación de la adenil ciclasa Nitritos, nitropruside Estimulación de la guanil ciclasa Metilxantinas (teofilina), dipiridamole, sildenafil y fármacos similares

Inhibición de la fosfodiesterasa

Aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, moxalactam, losartan

Inhibición de la vía del tromboxano

Verapamil, bloqueadores del canal del calcio (nifedipina, diltiazem)

Inhibición de la entrada de calcio

Antidepresivos tricíclicos, fluoxetina Inhibición de la captación de serotonina Estatinas: lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina

Interferencia con las vías de señalización GTP

Antibióticos: antibióticos -lactam, penicilinas, nitrofurantoinas

Mecanismo desconocido

Expansores del plasma: dextran, almidón hidroxietil Deterioro de la agregación plaquetaria* Anestésicos: dibucaina, procaina, cocaína, halotano Deterioro de la agregación plaquetaria* Fenotiazinas: clorpromazina, prometazina, trifluoperazina Deterioro de la agregación plaquetaria* Fármacos oncológicos: mitramicina, daunorrubicina, carmositina (BCNU)

Deterioro de la agregación plaquetaria*

Agentes de contraste radiológico: Renographin-76, Renovist-II, Conray 60

Deterioro de la agregación plaquetaria*

Antihistamínicos: difenhidramina, clorfeniramina Deterioro de la agregación plaquetaria* Diversos: clofibrato, hidroxicloroquinina respuesta plaquetaria a ADP, epinefrina y colágeno Alimentos y aditivos Ácidos grasos omega 3, aceite de pescado Reducción en la síntesis de TXA2

Vitamina E, cebolla Inhibición del metabolismo del ácido araquidónico Cebolla, comino, cúrcuma, clavo producción de tromboxano plaquetario

Ajo Inhibición del fibrinógeno que se une a las plaquetas

*Indica que el mecanismo exacto que contribuye a la disfunción plaquetaria no es conocido.

Desmopresina La desmopresina (1-deamino-8-D-argina vasopresinao DDAVP) se ha utilizado con diferentes grados deéxito en pacientes con trastornos de la función pla-quetaria. No está clara la naturaleza exacta del efectode la desmopresina, ya que no se ha demostrado queprovoque una reacción de liberación de plaquetas.

Los estudios sobre el tratamiento con desmopresinason limitados debido a la naturaleza poco común deestos trastornos. Uno de los mayores grupos estudiadosha sido el de pacientes con síndrome de Hermansky-Pudlak, con respuestas variables. Si bien la mayoríade los estudios sobre desmopresina en el caso delsíndrome de Hermansky-Pudlak han usado el tiempode sangrado como principal variable, se desconocela relevancia clínica de la corrección del tiempo desangrado y las pruebas sugieren que éste podría nocorrelacionarse con estudios in vivo, tales comopruebas de agregación plaquetaria.

En un amplio estudio de pacientes con síndrome deBernard-Soulier, trastornos relacionados con el MHY9y síndrome de plaquetas grises se demostraronalgunas respuestas a la desmopresina, como lo indicanel tiempo de sangrado reducido y un incremento de50% en la agregación plaquetaria inducida por ADP.Los pacientes con trombastenia de Glanzmann notuvieron respuesta, lo que apoya la noción de que losefectos de la desmopresina en la función plaquetariapodrían depender de la unión GPIIb/IIIa. Los pacientescon trastornos de almacenamiento por lo general(pero no siempre) responden. Tampoco está claro sila corrección de laboratorio (por ejemplo, del tiempode sangrado) tendrá correlación con la eficacia clínica.Los efectos de la desmopresina podrían incluir unincremento en los niveles de FVW circulante.

La desmopresina puede provocar rubefacción ehipotensión. No debe usarse en personas con eviden-cias de ateroesclerosis. Provoca retención de líquidos,y debe advertirse a los pacientes que restrinjan suconsumo de éstos durante las 24 horas subsiguientesa su administración. Los líquidos intravenosos debenadministrarse con precaución debido al riesgo deque la retención de agua dé lugar a hiponatremia yposibles convulsiones. Por este motivo, por lo generalno se administra a niños menores de dos años enquienes el riesgo de hiponatremia puede ser mayor.Si se administrara más de una sola dosis, esrecomendable monitorear pesos diarios y electrolitosplasmáticos. La desmopresina puede ser el agente

preferido para problemas hemorrágicos leves encasos en los que el ácido tranexámico o el EACApor sí solos no sean eficaces. No hay pruebas con-vincentes que apoyen la práctica de evaluar la acciónde la desmopresina con base en la corrección deltiempo de sangrado. El efecto debe evaluarse mediantela respuesta clínica.

La desmopresina puede administrarse de las siguientesmaneras:• Infusión intravenosa, en dosis de 0.3 µg/kg de

una solución de 4 µg/mL diluida a 30-50 mL ensuero salino al 0.9%, e infundida durante 30 minutos;hay algunas pruebas de que una dosis menor de0.2 µg/kg también es eficaz cuando se usa encombinación con un agente antifibrinolíticocomo el ácido tranexámico.

• Inyección subcutánea en dosis de 0.3 µg/kg, unavez al día.

• Aerosol intranasal, disponible en presentaciónconcentrada (150 µg por dosis) bajo la marcaStimate®, para administrarse en dosis de 300 µgpara adultos (> 50 kg) y 150 µg para niños (20-50 kg),una vez al día.

La eficacia terapéutica de la desmopresina disminuyeconsiderablemente luego de la primera dosis(taquifilaxia). La respuesta inicial puede reproducirsedespués de una semana. En intervenciones comoamigdalectomías, la dosis de desmopresina puederepetirse en el día 7 para evitar hemorragias por eldesprendimiento de la costra.

Transfusiones de plaquetasLas transfusiones de plaquetas son adecuadas entrastornos graves y cuando otros agentes no hansido eficaces. Sin embargo, por ser hemoderivadosconllevan el riesgo de infecciones transmitidas porla sangre y reacciones alérgicas. Es probable que lasexposiciones a donantes múltiples incrementen elriesgo, de modo que las transfusiones plaquetariassólo deberían efectuarse en caso de ser indispensables.Los pacientes con trastornos plaquetarios podríanestar sujetos a repetidos episodios de transfusión, conlo que corren el riesgo de desarrollar aloanticuerposya sea contra antígenos de leucocitos humanos (ALH)o contra glicoproteínas faltantes, como en el síndromede Bernard-Soulier (GPIb/IXa/Va) y la trombasteniade Glanzmann (GPIIb/IIIa). Dado que la sensibilizaciónda lugar a la refracción de las plaquetas y a laimposibilidad de lograr la hemostasia, se recomiendatransfundir plaquetas compatibles con los ALH, a


menos que el retraso para obtenerlas comprometierala situación médica. No obstante, estas recomenda-ciones están basadas en opiniones expertas. Demanera alterna, las transfusiones de plaquetasprovenientes de un solo donante pueden ser unaopción práctica para evitar la exposición a múltiplesaloantígenos. En niños, la dosis convencional deplaquetas es de 10-15 mL/kg.

Factor VIIa recombinante (FVIIar)La experiencia de uso del FVIIar (NovoSeven®) entrastornos plaquetarios es limitada, fuera del controlde hemorragias en pacientes con trombastenia deGlanzmann y trastornos de almacenamiento. En laUnión Europea se aprobó recientemente el uso deFVIIar en casos de pacientes con trombastenia deGlanzmann refractaria a transfusiones de plaquetaso en pacientes que han desarrollado anticuerposcontra GPIIb/IIIa. Se considera que los regímenesde dosis usados en pacientes con hemofilia einhibidores, 90 µg/kg (80-120 µg/kg) cada 3-4horas, son suficientes para controlar la hemorragiaen esta población. Todavía queda por dilucidarse lamanera precisa en la que el FVIIar ejerce su eficaciaen tales pacientes.

EsplenectomíaNo se ha demostrado que la esplenectomía tengaefectos favorables sobre ningún trastorno de la funciónplaquetaria, congénito o adquirido, excepto en elsíndrome de Wiskott-Aldrich. Estos pacientes puedenpresentar una clara mejoría en la trombocitopeniadespués de la esplenectomía; sin embargo, estosresultados todavía no han podido reproducirse en elcaso de otros trastornos. Por lo tanto, la esplenectomíano debería realizarse con la esperanza de mejorar elconteo plaquetario o la diátesis hemorrágica.

Otras opcionesEn un solo estudio sin confirmar se utilizó prednisonaen dosis de 20-50 mg durante 3-4 días para mejorarla hemostasia en pacientes con trastornos plaquetarioshereditarios. No obstante, es ineficaz en pacientescon trombastenia de Glanzmann y defectos causadospor la Aspirina®. El trasplante de médula ósea haresultado eficaz para revertir manifestacionesinmunológicas y hematológicas en pacientes consíndromes de Chediac-Higashi o de Wiskott-Aldrich.

Trastornos específicos de la funciónplaquetaria

La siguiente sección describe brevemente lostrastornos plaquetarios hereditarios (cuadro 5).

Defectos en los receptores plaquetarios

Trombastenia de GlanzmannLa trombastenia de Glanzmann es un trastorno pla-quetario causado por la ausencia o disminución enel receptor plaquetario del fibrinógeno IIb/IIIa. Eneste trastorno, el conteo, tamaño, forma y vida de laplaqueta son normales. Se hereda como característicaautosómica recesiva; por lo tanto, el historial dehemorragias en los padres es negativo. Afecta porigual a hombres y mujeres. El tiempo de sangradoes invariablemente prolongado. La retracción decoágulos es de mala a inexistente. Los estudios defunción plaquetaria revelan agregación a la ristocetinaúnicamente (figura 7 y cuadro 2). La adherencia a áreasdañadas del endotelio es normal pero el reclutamientode plaquetas adicionales al tapón hemostático primarioes deficiente. En laboratorios de referencia es posiblela evaluación de receptores GPIIb/IIIa en la membranaplaquetaria, usando citometría de flujo. La terapiaconsiste en transfusiones de plaquetas, dado que ladesmopresina no es eficaz en estos pacientes. Unaconsecuencia grave de las transfusiones de plaquetases la aloinmunización, por lo que éstas deben emplearsejuiciosamente. El FVIIar ha resultado eficaz en elcontrol de hemorragias en pacientes con trombasteniade Glanzmann, en dosis de 90 µg/kg. Se ha aprobadoen Europa para el tratamiento de hemorragias enpacientes con trombastenia de Glanzmann. Dado queel FVIIar puede reducir o eliminar la necesidad de trans-fusiones de plaquetas, puede proteger contra el desar-rollo de aloanticuerpos contra el receptor GPIIb/IIIa.

Síndrome de Bernard-Soulier El síndrome de Bernard-Soulier es un trastorno pococomún caracterizado por plaquetas anormalmentegrandes cuyo número también podría ser ligeramentemenor al normal. El tiempo de sangrado es marcada-mente prolongado. Los estudios de agregaciónplaquetaria revelan que la agregación a la ristocetinaes anormal (figura 7 y cuadro 2). Esta anormalidadse debe a la disminución o falta de GPIb/IX, elreceptor del FVW. Este trastorno debe diferenciarsede la EVW, que es provocada por un defecto delFVW y no del receptor plaquetario. El síndrome


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Bernard-Soulier se hereda como característicaautosómica recesiva que afecta a hombres y mujerespor igual. Los padres no presentan un historial dehemorragias similares. En contraste, la EVW sehereda como característica autosómica dominante;no obstante, los síntomas son variables y, por lo tanto,el historial de los padres no es una guía adecuadapara excluir este diagnóstico. En el síndrome deBernard-Soulier, las transfusiones de plaquetas seusan terapéuticamente; no obstante, como en el casode la trombastenia de Glanzmann, puede ocurriruna aloinmunización. Hay informes de un controleficaz de hemorragias en pacientes con síndrome deBernard-Soulier, mediante el uso de FVIIar.

Defectos de contenido granular / Deficienciaspor defectos de almacenamiento Los trastornos de almacenamiento son un grupoheterogéneo de enfermedades en las cuales existeuna anormalidad en la capacidad para almacenarlos productos adecuados dentro de los gránulosplaquetarios. Los siguientes son algunos de lostrastornos de almacenamiento reconocidos, norelacionados con un padecimiento sistémico.

Síndrome de plaquetas grisesEl síndrome de plaquetas grises es un trastorno carac-terizado por una deficiencia proteínica (por ejemplo,factor plaquetario 4, β-tromboglobulina, fibrinógeno,y FCDP) en el contenido de los gránulos alfa, tantoen plaquetas como en megacariocitos. En el frotis desangre periférica, las plaquetas aparecen agrandadasy grises. Los estudios de función plaquetaria muestranconsistentemente un deterioro en la agregación a latrombina. Antes de recurrir a la transfusión deplaquetas debería efectuarse una prueba condesmopresina en estos pacientes. No obstante, latransfusión de plaquetas podría ser necesaria en casode hemorragias graves o en quienes no respondan ala desmopresina.

Síndrome plaquetario de Quebec El síndrome plaquetario de Quebec se hereda comocaracterística autosómica dominante y está relacionadocon una agregación muy anormal con la epinefrina.Existe un defecto en la proteólisis del gránulos alfay una deficiencia en el multimerin de los mismos,una proteína multimérica que liga al factor V dentrode los gránulos, lo cual conduce a una disminuciónen el contenido del factor V plaquetario y de algunasotras proteínas (fibrinógeno, FVW, etc.).Se ha informado que los siguientes trastornos de

almacenamiento ocurren en relación con otrospadecimientos sistémicos hereditarios.

Síndrome de Hermansky-PudlakEl síndrome de Hermansky-Pudlak se hereda comotrastorno autosómico recesivo, con albinismo oculo-cutáneo. Existe también un pigmento tipo ceroideen los macrófagos de la médula ósea. El síndromede Hermansky-Pudlak es caracterizado como untrastorno hemorrágico leve con tiempo de sangradoprolongado y una marcada ausencia de gránulosdensos. Los estudios de función plaquetaria muestranla ausencia de la fase secundaria de adhesión aADP, epinefrina y ristocetina, y una agregaciónanormal con el colágeno.

Síndrome de Chediak-HigashiEl síndrome de Chediak-Higashi es un trastornoautosómico recesivo poco común, con presencia degrandes gránulos anormales aparentes en melanocitos,leucocitos y fibroblastos, pero no en plaquetas. Existeun albinismo oculocutáneo parcial e infeccionespiogénicas recurrentes. El conteo plaquetario es normal,con tiempo de sangrado prolongado, disminuciónde los gránulos densos y agregación plaquetariaanormal relacionada con una tendencia hemorrágica.

Síndrome de Wiskott-Aldrich El síndrome de Wiskott-Aldrich es un trastornorecesivo poco común ligado al cromosoma X, provo-cado por un defecto en una proteína ahora conocidacomo la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich(WASp por sus siglas en inglés). El gen se ubica enXp11.22-23 y su expresión se limita a células de linajehematopoyético. La enfermedad se caracteriza portrombocitopenia, con plaquetas pequeñas e inmun-odeficiencia. Los pacientes con este trastornopueden presentar hemorragias relacionadas con elreducido número de plaquetas y su función anormal.En algunos pacientes se ha descrito un trastorno dealmacenamiento. En el examen físico, los pacientesafectados muestran un historial de infecciones recur-rentes y eccema. Las anormalidades de laboratoriorevelan ausencia de isohemaglutininas. Existendefectos inmunológicos relacionados. Las pruebasgenéticas han revelado anormalidades en muchosde estos pacientes. El tratamiento de hemorragiasagudas es mediante transfusión de plaquetas. Laesplenectomía no ha demostrado una mejora en latrombocitopenia. El trasplante de médula óseadebería considerarse el tratamiento definitivo paraestos pacientes.


Defectos de liberaciónEs probable los pacientes con defectos de liberaciónrepresenten el mayor grupo de personas con trastornosde la función plaquetaria. Los defectos de liberaciónpueden ocurrir debido a anormalidades en la trans-ducción de señales de la membrana, vías metabólicasinternas anormales, y mecanismos o estructuras deliberación anormales que intervienen en las reaccionesde liberación (figura 4). Es claro, por tanto, que losdefectos de liberación constituyen un grupo heterogé-neo de trastornos con una amplia variedad de defectossubyacentes cuyos mecanismos todavía no se handilucidado por completo. La anormalidad comúnfinal de este grupo de defectos es la incapacidadpara liberar eficazmente el contenido de los gránulosdespués de la activación plaquetaria.

Los defectos de liberación están relacionados con untiempo de sangrado prolongado y un perfil de agre-gación plaquetaria anormal in vitro, caracterizadopor anormalidades de agregación con el ADP,incluyendo ausencia de fase secundaria, epinefrinay colágeno, con fase secundaria truncada o ausente.En estudios más sofisticados existe un defecto cuantifi-cable en la liberación de ADP. Hay reservas metabólicasnormales de ADP (aquellas no relacionadas con el con-tenido de los gránulos). El contenido de los gránuloses normal. Muchos pacientes con defectos de liberaciónpueden recibir tratamiento con desmopresina.

Defectos de factor de coagulación que afectanla función plaquetariaLas anormalidades de los factores de coagulaciónplasmáticos pueden generar defectos en la funciónplaquetaria, a pesar de la presencia de cantidadesnormales de plaquetas que funcionan adecuadamente.La anormalidad más común en esta categoría es laenfermedad de von Willebrand (EVW). La ausenciade plasma y fibrinógeno plaquetario provoca un defectoen la función plaquetaria, puesto que el fibrinógenoes importante en la interacción plaqueta-plaquetadentro del tapón hemostático primario. La afibrino-genemia es un defecto autosómico recesivo pococomún. Tanto la EVW como la afibrinogenemia danlugar a defectos de adhesión en la función plaquetaria:la EVW en la interacción plaqueta-vaso, y la afib-rinogenemia en la interacción plaqueta-plaqueta.

Enfermedad de von Willebrand El defecto en la EVW reside dentro del FVW, el cualdesempeña un importante papel en la función pla-quetaria y cuyo receptor plaquetario es GPIb/IX.

Las anormalidades del FVW pueden dar lugar ahemorragias mucocutáneas similares a las obser-vadas en los defectos de la función plaquetaria. LaEVW se hereda como característica autosómicadominante que afecta a hombres y mujeres porigual. El tiempo de sangrado puede ser prolongado.Los estudios de factores de la coagulación puedenrevelar anormalidades en la actividad del factorVIII, antígeno cuantitativo del FVW, en el antígenocuantitativo del FVW, en la actividad del FVW (quecomúnmente se mide con el ensayo de cofactor deristocetina), y en la estructura de la proteína en sí(que generalmente se evalúa mediante análisis mul-timéricos por electroforesis en gel).

AfibrinogenemiaEste es un trastorno autosómico recesivo poco comúnen el cual existen niveles sumamente bajos o nulosde fibrinógeno. El tiempo de sangrado podría serprolongado. En algunos pacientes podría haber unadisminución en el conteo plaquetario correspondiente,así como un perfil anormal de agregación plaquetaria.La ausencia o deficiencia grave de fibrinógeno plas-mático provoca una interacción deficiente plaqueta-plaqueta.

Defectos en la actividad plaquetaria procoagulante

Síndrome de ScottEl síndrome de Scott es quizás el defecto de la funciónplaquetaria mejor descrito en esta categoría. En estesíndrome, las plaquetas presentan defectos de unióna los complejos de factor Va-X y a los complejos defactor VIIIa-IXa. La unión deficiente de estos complejosde factores plasmáticos de la coagulación da porresultado una activación deficiente del factor X y dela protrombina, formación de fibrina dependientede las plaquetas, y una anormalidad en la actividaddel factor plaquetario 3. Estas deficiencias se hanatribuido a una anormalidad en la expresión defosfatidilserina en la membrana plasmática.

Trastornos congénitos misceláneos

Se ha informado de trastornos de la función plaquetariaque ocurren en relación con trastornos del tejidoconectivo. Estos incluyen, entre otros, trastornoscomo el síndrome de Ehlers-Danlos, el síndrome deMarfan, la osteogénesis imperfecta y el síndrome delcromosoma x frágil. La anomalía de May-Hegglin es


un trastorno autosómico dominante caracterizado poruna trombopoyesis ineficaz, con estudios normalesde función plaquetaria y gránulos de inclusión anor-males en leucocitos. También se ha informado dedefectos en la función plaquetaria que ocurren enrelación con el síndrome de Down. El síndrome de trombocitopenia y aplasia radial(TAR) se caracteriza por trombocitopenia y defectosen el hueso del radio. Se ha informado de defectosen la función plaquetaria en casos de síndrome deTAR. Los niños con este síndrome pueden padecerhemorragias graves y hasta mortales durante el primeraño de vida, después del cual la trombocitopeniamejora gradualmente. Se recomiendan transfusionesprofilácticas de plaquetas para esta población depacientes. Se ha informado de trombocitopeniahereditaria autosómica dominante, parecida al púrpuratrombocitopénico idiopático, que podría estar rela-cionada con un defecto de la función plaquetaria.También se ha informado de defectos de la funciónplaquetaria relacionados con un aumento sérico deIgA, nefritis, sordera y plaquetas gigantes.

Conclusión

Las plaquetas son indispensables para la hemostasiaprimaria. Los defectos de la función plaquetariaabarcan un grupo grande y heterogéneo de trastornoshemorrágicos cuyas manifestaciones pueden ser deleves a graves. Los pacientes pueden no presentarsíntomas; no obstante, la mayoría de los pacientesdiagnosticados presenta moretones con facilidad yhemorragias mucocutáneas o hemorragias excesivasposteriores a lesiones o cirugías. A medida que sedilucidan mejor las complejas vías bioquímicasinternas y de transducción de señales, y conformeavancen los análisis estructurales de plaquetas, secomprenderán más mecanismos que provocandefectos de la función plaquetaria. A pesar de nuestrosavances en el conocimiento de la etiología de estosdefectos de funcionamiento, el tratamiento siguesiendo bastante rudimentario. Terapias complemen-tarias (como antifibrinolíticos, colágeno microfibular,goma de fibrina, etc.), desmopresina, FVIIar y trans-fusiones de plaquetas siguen siendo la principalterapia disponible en este momento. Para lostrastornos de la función plaquetaria relacionados condefectos de los factores de coagulación del plasma,tales como EVW y afibrinogenemia, el tratamientoconsiste en la sustitución del factor de la coagulacióndeficiente.

Recursos

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