Trastornos de agregaciónplaquetaria de segunda fase

Discusion de un caso

DR. ORLANDO QUESADA VARGAS*

DR. FERNANDO ATMETLLA**

DR' LUIS G. GÓLCHER ***

Introducción:

Los trastornos de funcionalidad plaque­taria han sido objeto de importantes yrecientes revisiones bibliográficas (1, 7, 8,9, 14, 18, 19). Es propósito de este trabajopresentar un caso de estos trastornos, másespecíficamente de un defecto de agregaciónde segunda fase, que por las característicasclínicas encontradas, y por ser el primer ca­so reportado en nuestro país que nosotrostengamos conocimiento, hemos consideradode interés práctico publicarlo y dar a suvez las pautas a seguir en estas disfunciona­lidades plaquetarias. Se discute a manerade introducción el papel que desempeñanlas plaquetas en el mecanismo general dela hemostasia, el principio de agregaciónplaquetaria y las pruebas para evaluarlo enla clínica, así como la clasificación actual deestos trastornos. De esta manera creemos fa­cilitar enormemente la discusión en sí delcaso.

* Sección de Medicina, Cátedra de MedicinaInterna, Hospital San Juan de Dios y Fa·cultad de Medicina, Universidad de CostaRica.

** Cátedra de Hematología, Departamento eleAnálisis Clínicos, Facultad de Microbiolo·gía, Universidad de Costa Rica, Hospital SanJuan de Dios.

** * Servicio de Ginecología, Cátedra de Gineco­logía, Hospital San Juan de Dios y Facul·tad de Medicina, Universidad de Costa Rica.

Presentación del caso:

Paciente femenina de 24 años de edad,procedente de Nicaragua que refirió unahistoria de 3 años de "moretones" a repeti­ción en los miembros inferiores sin previotrauma. Un año antes comenZó a notarmanchas rojizas que no desaparecían conla presión, afectando la totalidad de losmiembros y porción inferior del abdomen.A la edad de 12 años había tenido "púrpu­ra" y sangrado genital profuso que ameri­tó cirugía ginecológica en su país de ori·gen, sin poderse precisar el tipo de proce­d¡miento realizado.

La historia familiar fue positiva por bo­cio tóxico y diabetes mel1itus pero no porpadecimientos hemorragíparos. Paludismo,rinitis alérgica se consignaron en sus ante­cedentes personales. Su historia ginecoló.gica incluía un inicio de vida sexual 1V2años antes, gestas O. Sangrado vaginal 2meses antes, que ameritó dilatación y cure­taje en su país, sin diagnóstico histopato­lógico. Cesó el sangrado por 4 días parareiniciarlo hasta la fecha de estudio actual,40 días después. Esta molestia se ha asociadoen las últimas semanas a dolor abdominalintermitente, intenso, punzante, generaliza­do, pero de predominio en ambas fosas ilía­cas. Por tal motivo la paciente había ingeridouna gran variedad de medicamentos (inclu­yendo aspirina, diazepam, pirazolónicos).

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FIGURA 1: 2010

FIGURA N9 lo No respuesta al colágeno

FIGURA N9 2. Agregación primaria en respuestaa epinefrina.

FIGURA N9 3. Agregación primaria en respuestaa ADP.

Refirió pérdida de 7 libras de peso enlos últimos 2 meses, caída leve del cabello,moderada fotosensibilidad y un malestarvago difuso en los miembros inferiores norelacionados al esfuerzo. Negó rash, artritis,o fiebre.

El examen físico reveló una tensión ar­terial 90/60, pulso 70 X', temperatura de36.8°C y respiraciones 16 X'. Se vieron ex­tensas áreas equimóticas y numerosas man­chas purpúricas localizadas en ambos mus­los y algunas escasas en los brazos. Habíadolor abdominal a la palpación profunda deambos cuadrantes inferiores. El resto delexamen fue negativo, incluyendo ausenciade otros brotes cutáneos, artropatías adeno­megalias, hepatoesplenomegalia o doloróseo· La exploración ginecológica reveló unútero en antefusión forzada, con dolor ala movilización. Anexo derecho empastadoy doloroso.

Los hallazgos POSitIVOS de laboratorioincluyeron un hematocrito de 32.5 ml/dl,hemoglombina 10.1 g/lOO ml., 3.600.000eritrocitos por mm3 con hipocromía + enel frotis. El hierro sérico fue de 74 mcgs/dly la CFFe 390 ucgs/dl. Los reticulocitos en2% y la electroforesis de hemoglobina nor·mal. Fueron normales o negativos: leucogra­ma, conteo y morfología de plaquetas, veloci­dad de eritrosedimentación, anticuerpos an­tinucleares (latex), 3 preparaciones por fe­nómeno LE, proteínas séricas e inmuoelec­troforesis de proteínas séricas, VDRL, nitró­geno uréico, glicemia, colesterol, ca1cemia,sodio, potasio, CO2 , cloruros, bilirrubinas,creatinina, fosfatasa a1calina, tiroxina total,transaminasa glutámico pirúvica, heces porparásitos, fibrinógeno, tiempo sangrado,tiempo parcial de tromboplastina, tiempoprotrombina, productos de degradación defibrinógeno y urianálisis. El PaP fue clase1 con índice hormonal: 0/30/70.

La placa de tórax fue normal. Una mé·dula ósea fue reportada normal con unarelación mieloide/eritroide de aproximada­mente 3.2: 1. Los megacariocitos estaban pre­sentes en número y morfología normal. Tin·ción de hemosiderina positiva +. La biop­sia de médula ósea reveló normocelularidad.La maduración eritroide y mieloide era nor·mal así como los megacariocitos en númeroy morfología. No había granuloma, fibrosiso infiltración maligna.

Una biopsia de endometrio se reportóproliferativo 25 días después de haber ce·sado el sangrado vaginal y reiniciado 6 díasantes de la biopsia. La paciente fue referidaa Houston, E.E.U.U., para evaluación y es­tudios de agregación plaquetaria. Estos serealizaron 30 días después de abstinencia detodo medicamento y se muestran en las fi·guras 1 a 3 en las que se demuestra untrastorno en la segunda fase de agregaciónplaquetaria. (Estudios gentilmente realiza·dos por Dr. Norman Berkman en el Zim·mermann Medical Clinic en Houston, Texas,BE.UD.). Como puede apreciarse no huborespuesta a colágeno y se nota sólo la pri­mera fase de agregación en respuesta aADP y epinefrina.

Discusión:

a) Papel de las plaquetas en la hemostasis.

Hemos considerado de importancia ha·cer un breve resumen introductorio revisan·do el papel de las plaquetas en la hemos-

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FIGURA 2:

FiGURA 3:

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Poco tiempo después de conocerce losefectos del ADP sobre las plaquetas, Born(3), ideó un método para medir la agrega­ción de ellas, basado en la observación deque el grado de agregación que se lleva él

cabo en clll plasma rico en plaquetas se re·flej'l por un aumento proporcional en btransmisión de J.a luz a través del plasma.Así un plasma rico en plaquetas es puestoen un recipiente a través del cual pasa unafuente constante de luz, a una determinadatemperatura y con un movimiento plaqueta­rio regulado. los cambios en la transmi­sión de la luz al reaccionar las plac-JUetascon agentes agregan tes específicos se ponende manifiesto por un nefelómetro y se ins­criben mediante un registrador (11).

la agregación plaquetaria puede ser in­ducida por muchos agentes (iS, 19), sinembargo enatro son considerados los demás valor práctico en el laboratorio clínico(1), éstos son: el colágeno, la epinefrina,el adenosin difosfato (ADP) y la ristoce­tina.

El colágeno (1, 7, 8, 9, 16, 18, 19), esuno de los componentes subendoteliales c¡uereaccionan en vivo induciendo adhesividadp!aquetaria y posteriormente agregación delas mismas. las suspensiones de colágeno sepreparan de tendón y se pueden obtener co­mercialmente. Una dilución de esta suspen­sión se agrega a una alícuota del plasmadel paciente rico en plaquetas, induciéndoleuna agregación plaquetaria <]ue ocurre enuna sola onda después de una breve demoray CJue depende de la liberación del ADPendógeno por las plaquetas. Por 10 tanto laagregación inducida por colágeno es unamedida indirecta de la liberación del ADPpor las plaquetas y de la habilidad de ellasde agregarse en respuesta a ADP.

la Epinefrina (1, 7, 8, 9, 16, 18, 19),tiene un efecto directo sobre las plaquetas,induciendo una agregación primaria imne­diata. Si se ejecuta la prueba a 3re y adeterminada concentración, también puedeinducir a igual que el ADP una segundafase de agregación c2.usada por la Ilberacióndel ADP intraplaquetario. Por lo tanto sepuede usar ya sea para determinar una anor­Jlulidad en la respuesta primaria o biensi se realiza bajo las otras condiciones paradetectar un defecto en la liberación y enla habilidad de las plaquetas de responderal ADP.

tasia, con la finalidad de poder comprendermejor las alteraciones funcionales que ellaspueden presentar.

El desarrollo de un tapón hemostáticoplaquetario se puede dividir arbitrariamenteeu cuatro etapas: adhesividad, liberación,agregación y consolidación. Las plaquetascirculan en la sangre corrientemente comodiscos redondos que no se adhieren entresí, ni al endotelio normal. Sus propiedadesbiológicas específicas radican en los cam­bios que suceden cuando se rompe el endo­telio. En estas circunstancias las plaquetasse adhieren a una gran variedad de sustan­cias subendoteliales entre las cuales desta­can cológeno, microfibrillas y membranabasal (1, 16, 18, 19)' Esta fase de adhesiónes seguida por la liberación de los compo­nentes plaquetarios almacenados. Entre ellosse libera ADP, el cual es uno de los funda­mentales ya que promueve la agregación delas plaquetas. Este ADP hace que nuevasplaquetas se peguen a aquellas ya adheridas,estas nuevas a su vez liberan más ADP conlo cual el tapón plaquetario va creciendoy llega a constituir la primera línea de de­fensa hemostática. El proceso por el cuallas plaquetas liberan ADP y otras sustan­cias localizadas en sus gránulos mientras con­servan sustancias existentes en el citoplas­ma recibe el nombre de "reacción de libe­ración", y es similar en algunos aspectos almecanismo secretorio de las glándulas endo-crinas (16). .

Posteriormente el factor 3 plaquetariose hace disponible y junto con el colágenoinicia el mecanismo intrínseco de coagula­ción. La tromboplastina tisular inicia el me­canismo extrínseco y como resultado de am­bos mecanismos se genera trombina la cualconsolida el tapón plaquetario, al estimularaún más las reacciones de liberación y agre­gación plaquetaria. Además coagula el fi­brinógeno plasmático con lo cual la fibrinaformada refuerza el tapón plaquetario espe­cialmente en su periferie haciéndolo imper­meable (21). Por 10 tanto la formación defibrina es el evento final de la hemostasiaprimaria. Las fases iniciales (vasoconstric­ción y los descritos cambios plaquetarios)pueden llevarse a cabo normalmente en pa­cientes anticoagulados o con desórdenes enla coagulación (7), lo cual nos da una ideade la primordial importancia que tiene, prin.cipalmente la agregación plaquetaria, en elmecanismo hemostático.

b') Principio de rJgl'egación plaqtte!<lria:

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El Adenosin Difosfato: (1, 7, 8, 9, 16,18, 19), cuando se agrega a un plasma ricoen plaquetas produce una agregación pla­quetaria directa e inmediata, y, dependiendode la concentración de ADP usado se pue­de obtener una segunda fase de agregacióndebida a la liberación del ADP intrapla­quetario. Su interpretación sería semejantea la descrita anteriormente para el uso dela epinefrina.

La Ristocetina (1), es un antibiótico cu­yo uso terapéutico fue descontinuado porproducir trombocitopenia. Es un potenteagente de agregación plaquetaria. Su modode acción es distinto de los agentes descritospreviamente. Para que pueda producir laagregación plaquetaria necesita estar pre­sente en el plasma del paciente, el llamadofactor Van Willebrand, factor ausente enla enfermedad del mismo nombre (15).Por lo tanto sirve para el diagnóstico de estaentidad, aunque no es específica para ella,ya que en el síndrome de Bernard Soulier,también se obtiene nna respuesta anormal ala agregación inducida por ristocetina (18).

Además de estas pruebas de agregaciónplaquetaria (agregometría) , existen otrasdeterminaciones que ayudan en el diagnós­tico y en la diferenciación de los trastornosfuncionales de las plaquetas, entre las cua­les se incluyen: el tiempo de sangrado, laadhesividad plaquetaria (mejor llamadaprueba de retención plaquetaria) , pruebadel torniquete, retracción del coágulo, dis­ponibilidad de factor 3 plaquetario, conteode plaquetas y, la capilaroscopía (2, 11, 16),determinación de liberación de serotoninaCH , determinación de la actividad del fac­tor de van Willerbrand. Desafortunada­mente, ninguna de estas pruebas correlacionabien con la importancia clínica de los desór­denes plaquetarios· Solo el bien conocidotiempo de sangrado parece predecir la po­sibilidad de sangrado excesivo (6).

c) Clasificación: (1,16,18).

Modernamente estos trastornos se cla­sifican en:

1) Defectos en la adhesividad plaquetaria;en donde están incluidas por una partela enfermedad de van WilIebrand consus características clínicas y de laborato­rio bien definidas y el síndrome de Ber­nard-Soulier (plaquetas gigantes). Am­bas entidades se caracterizan entre otrascosas porque sus plaquetas no se agre-

gan en presencia del antibiótico Ristoce­tina como sucede con las plaquetas nor­males.

2) Defectos en la primera fase de agrega­Clan: en donde tenemos típicamente latrombastenia de Glanzmann, en dondelas plaquetas de estos pacientes no seagregan en presencia de ADP, epine­frina, trombina o colágeno. Estas plaque­tas son capaces de liberar su ADP, perono se agregan en presencia de él.

3) Defecto en la liberación. Anormalidaden la segunda fase de agregación.Este es un grupo grande y heterogéneocaracterizado porque las plaquetas nopueden liberar su ADP endógeno al po­nerse en contacto con colágeno. Como esbien sabido, el ADP desempeña un pa­pel primordial en la agregación de pla­quetas. Normalmente existe grandes can­tidades de ADP en ellas y cuando éstasson estimuladas por el colágeno, unaparte de este ADP endógeno localizadoen gránulos de almacenamiento es expul­sado de las plaquetas hacia el líquidoextracelular, con lo cual se origina laagregación mencionada.

Las plaquetas de los pacientes de estegrupo se agregan en presencia de ADP,pero su problema estriba en que no lopueden liberar, por lo tanto en el agre­gómetro se va a observar una respuestaprimaria al ADP y epinefrina sin laformación de la segunda fase de agre­gación ni la respuesta a colágeno, ya queambas condiciones dependen de la libe­ración del ADP endógeno (1, 16, 18).Dentro de este grupo existen dos grandestipos de defectos: el primero de estosconsiste en una deficiencia en el ADPdel "pool" de almacenamiento, el cualestá presente en los gránulos densos delas plaquetas, ADP que es responsableuna vez que ha sido liberado de queocurra la segunda fase de agregación(1, 18, 19). Este se conoce con el nom­bre de enfermedad del "pool de alma·cenamiento" la cual es muy infrecuentey se ha reportado tal y como se describeen recientes revisiones (1, 14, 18), enalgunos pacientes que difieren funda­mentalmente en su enfermedad básica,tales como asociado con el síndrome deWiscott-Aldrich, en algunos con el sín·drome de Hermansky-Pudlak (albinismocon depósitos ceroides en macrófagos de

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médula ósea), en dos casos de trombo­citopenia congénita asociada con ausen­cia de radio y en un grupo famillar endonde el desorden se heredó con ca­rácter autosómico dominante.

En el otro tipo, el ADP intraplaé]ueta­rio está presente en cantidades normales,pero está alterado su mecanismo de libera­ción. Este es el llamado "defecto semejantea la aspirina" (18, 19), Y sirve de moddopara las anormalidades de liberación. Sepresenta más corrientemente en sujetes nor­males que ingieren aspirina (10, 20), perotambién se ha observado en pacientes consangrado idiopáticos (18). En estos últimosel tipo de defecto o defectos en la reacciónde liberación plaquetaria no ha sido estable­cido. En el caso de la aspirina se ha pro·fundizado más y parece que inhibe específi­camente la ciclo-oxigenasa que convierte elácido araquidónico en LASS (sustancia lábi ¡que estimula la agregación), endoperóxidoque estimula la reacción de liberación (12,19). Este efecto explica probablemente co­mo la aspirina inhibe la agregación plaquc­taria· Se sabe además que dosis tan bajascomo 150 mgrs. inhiben esta reacción deliberación por unos 6 días (vida media pla­quetaria) (10), y, existiendo una cantidadgrande de medicamentos comerciales, deuso indiscriminado que contienen aspirina(13), nos podemos dar una idea de 10frecuente con que las personas pueden pre­sentar este tipo de alteración plaquetaria quegeneralmente pasa desapercibida mientras nosea sometida a una intervención quirúrgica(11 ).

d) Diagnóstico diferencial de JltleJ/rtl

paciente:

Nuestro caso se caracteriza básicamentepor: púrpura y equimosis desde los 12 añosde edad, sangrado genital anormal demos­trándose en una ocasión ciclo anovulatorio,exposición a diversas drogas y un trastornoen la segunda fase de la agregación plaque­taria. En otras palabras la agregación di­recta es normal viéndose afectada la bsc<J.ue depende de la disponibilidad y libera­CIón adecuada del ADP intraplaquetario.

Trastornos de la fase bioquímica de lacoagulación se descartan en base a las prue­bas de coagulación normales.

Como ya hemos mencionado los de5ór­denes mayores cualitativos y hereditarios enla función plaquetaria son básicamente (tu-

tro. Tres el" ellas, trombastenia de Glanz­mano, síndrcme de plaquetas gigantes deBernard Soulier y la enfermedad de van\ViUebrand pueden descartarse por cursar lasdos últimas con una segunda fase de agre­gación normal y la trombasteni" de Glanz­mann que aunque puede cursar con una se·gunda fase de agregación anormal tampocoreacciona a estímulos directos (primera fase)aunque si agrega con ristocetina. Nos quedaúnicamente el cuarto grupo en que se in­cluyen los defectos de la reacción de libe­ración, subdividida en las variantes mencio­nadas de deficiencia del "pool de alm,lCc­n:uniento" y de anomalías en el mecanismoen sí de liberación. Aunclue estos trastor­nos hereditarios son muy raros y se aso­cian a historia leve de sangrado, ellas pue­den ser responsables de sangrado serio, du­rante cirugía o precipitado por drogas c¡ueexageren el desorden (1). De este trastor­no de liberación caracterizado por una pri­mera agregación normal y una segunda au­sente, como sucedió en nuestra paciente nosreÍerimos un poco más extensamente.

Del tipo caracterizado por una deficien­cia el,,, ADP en el "pool de almacenamiento"ya hemos mencionado que es muy raro yque sc ha visto asociado a una serie de sín­dromes clínicos no relacionados entre sí yen nada semejante a nuestro caso. Se hadescrito asociado al síndrome de Wiskott­Aldrich (trastornos inmunológicos, trombo­citopenia y eczema), al síndrome de Her­l11:lnsky-Pu¿lach (albinismo oculacutáneo)y a otros trastornos hereditarios sumamenteinfrecuentes incluyendo la anomalía de MayHeglin, el síndrome de plaquetas grices, Lltrombocitopenia macrotrombopática, la afi­brinogenia hereditaria, la trombocítopenia yausencia del radio, desórdenes varios del te­jido conectivo (Ehlers Danlas, osteogénesisimperfecta, síndrome de Marfan). En estoscasos se presentan además del trastorno deagregación, alteración en. la morfología oel número de plaquetas y o rasgos clínicosc:lracterísticos de cada entidad (14, 19). Elagregómetro por si solo no puede diferen­ciar este grupo ele anomalía en el pool dealmacenamiento del defecto intrínseco deliberación. L:1 disminución de los nucleótidosde adenina del "pool de almacenamiento" sedemuestra ele la mejor manera mediante laincLlG:lción de plaquetas marcadas con (H)o con (C) -adenina (4). Estas plaquetas deestos pacientes pueden ser deficientes en e:lcontenido de calcio y serotonina (5, 17). Eldefecto MsiCü en esta condición parece ser

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un trastorno en el almacenamiento de ADPen los gránulos densos permitiendo una ma­yor relación de ATP:ADP en estos gránu­los lo que es contrario a la situación normal.La tendencia hemorragípara en los síndro­mes con trastorno en el pool de almacena­miento es muy variable.

El otro tipo de trastorno que afecta bá­sicamente la segunda fase de agregación pIa­quetaria como en nuestro caso es en el queestá alterado el mecanismo de liberación,conservando normales la cantidad de ADPintraplaquetario. Esta variedad llamada de­fecto similar a la aspirina ha sido observadaen sujetos con desórdenes de sangrado idio­pático (19). La mayoría de los casos, sinembargo, se ha visto en pacientes que haningerido aspirina. Ninguno de los constitu­yentes de los gránulos densos (ADP, ATPYserotonina) son liberados, explicándose asíla falta de agregación inducida por coláge­no y las respuestas de segunda fase de agre­gación. En algunos pacientes, la aspirinaparece exagerar el trastorno hemostático su­giriendo mecanismos diferentes (19).

Como es de notar nuestra paciente poseehallazgos compatibles con estos dos tiposde trastorno de función plaquetaria. Es po­sible que su diátesis se haya hecho presenteal ingerir drogas que exageran un trastornode fondo ya que sus pruebas de agregaciónse hicieron en condiciones basales y lossangrados anormales se han visto asociadosa drogas potencialmente capaces de exagerareste fenómeno.

Sin embargo diferenciar entre un desor­den puro de liberación de nucleótidos y undefecto de almacenamiento mediante la cuan­tificación de los mismos, no está al alcancedel laboratorio clínico-hematológico general.

En todo trastorno de funcionalidad pla­quetaria y específicamente en los de agre­gación uno debe descartar un trastorno ad­quirido. La lista es muy numerosa e incluyelas siguientes condiciones (1, 14):

1-hematológicas (estados mieloprolifera­tivos, leucemia, preleucemia, anemiamegaloblástica, púrpura trombótica

trombocitopénica, trombocitopenia in­mune, crisis drepanocíticas, después dehemólisis intravascular con o sin coagu­lación intravascular diseminada.

nada.

2-disproteinemia y macroglobulinemia.

3-estados alérgicos

4-cardiopatía congénita

5-hipotiroidismo

6-insuficiencia hepática

7-uremia

8--escorbuto

9-infecciones virales

lO-lesión térmica

l1-<:irugía, shock; posterior a uso de bom­ba de circulación extracorpórea

12-stress emocional

Ninguna de estas condiciones estabanpresentes en nuestro caso y por lo tanto sepueden descartar.

Finalmente cabe mencionar el importantecapítulo de los trastornos de funcionalidadplaquetaria secundarios a drogas. La lista defármacos que afectan estos parámetros vacada día en aumento (13). Es imprescin­dible revisar estas listas y suspender todofármaco antes de evaluar un paciente portrastorno de agregación. Se aconseja suspen­der toda droga con un mínimo de 10 díasprevio al examen (1). Las relaciones intrín­secas entre cada droga y el trastorno funcio­nal que ocasionan no son claras. Parece jus­to descontinuar estos fármacos previo a unacto quirúrgico si el paciente se sabe esportador de un problema de hemostasis. Unresumen sacado de revisiones recientes eneste tema incluye las siguientes drogas:

1) penicilinas: carbenicilina y penicilina G

2) analgésicos - antinflamatorios: aspirina,fenilbutazone e indometacina( pero nosalicilato sódico, acetaminofeno, codei­na o propoxifeno).

3) ticiclicos (cloropromazina y prometazi­na).

4) anestésicos volátiles (halotano, metoxi­fluorano, eterdietílico, óxido nitroso,cicl°Eropano) .

5) alcohol etílico

6) varios: guayacolato de glicerilo, furose­mide, cloroquina, hidroxicloroquina, elo·fibrato, dextrán, fenotiazina, atropina,

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anestésicos locales, azatioprina, barbitú­ricos, colchicina, dipiridamole, trinitratode glicerilo, heparina, meclofenamato,metilxantina, papaverina, sulfinpirazo­na, vincristina, nitrofuradantina.

7) antihistamínicos·

Nuestra paciente había estado expuestaa varios de estos fármacos y es interesanteresaltar el hecho de que los sangrados anor­males tuvieron relación cronológica con laexposición a estas drogas posiblemente exa­cerbando un defecto de agregación idio­pático.

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