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  • Sole, Cheratosi e tumori Pietro Santoianni Universit di Napoli Federico II Universit di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
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  • UV Az. diretta DNAaminoacidi altre altremolecole Az. indiretta produzione di ROS produzione di ROS DNA DNA enzimi enzimi lipidi lipidi G.Monfrecola
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  • assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine NADH-NADPH, riboflavinecitocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche proteine enzimatiche acido urocanicoUCA * Hanson KM. ProcNatl.AcadSci USA 1998 * Sander CS. J InvestDermatol 2002
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  • Radiazione UV agenti comuni dellazione UV Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido) riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti ossidazione di lipidi e proteine alterazioni geniche *Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001 **Sander CS. J Invest Dermatol 2002
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  • UVA UVA 320-400 nm 320-400 nm danno indiretto del DNA mutazioni * immunodepressione ** danno indiretto del DNA mutazioni * immunodepressione ** * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001 ** Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996
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  • alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nelle prolungate esposizioni Hersey P et al. Lancet 1983
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  • Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print] Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print] Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis. UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, mostly in the basal germinative layer, which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations We hypothesized that a substantial portion of the mutagenic alterations of the mutagenic alterations produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range
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  • Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Proliferazione cellulare Proliferazione cellulare Attivit funzionali degli epidermociti Attivit funzionali degli epidermociti Immunomodulazione Immunomodulazione
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  • Funzioni di controllo e protezione Funzioni di controllo e protezione - geni oncosoppressori - geni oncosoppressori - e altri sistemi - e altri sistemi
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  • codifica per una proteina responsabile della per una proteina responsabile della riparazione del danno del DNA riparazione del danno del DNA gene p53gene p53 CDKN2CDKN2 oncosoppressore oncosoppressore
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  • - controllo del danno - controllo del danno indotto dalla luce solare* indotto dalla luce solare* Filipowicz E et al.Cancer. 2002 CD95 (Fas) proteina di membrana
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  • CD 95 (Fas) CD 95 (Fas) - innesca apoptosi - innesca apoptosi (importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 UV
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  • UV UV modifica espressione Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 molecole che preservano l'integrit cellulare e ne prevengono la trasformazione
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  • (mismatch repair protein) *Liang SB et al. Virchows Arch 2001 danno DNA attiva attiva il sistema riparativo MSH2 UV solare
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  • geni ed altre molecole coinvolti nel processo riparativo sono anche potenziali bersaglio sono anche potenziali bersaglio della radiazione UV
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  • mutazioni di p53 eventi precoci eventi precoci nelle alterazioni della proliferazione degli epidermociti e carcinogenesi UV indotta e carcinogenesi UV indotta Nelson MA et al. Cancer Lett 1994
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  • mutazioni del gene p53 cute danneggiata dal sole 38,5% cute danneggiata dal sole 38,5% cute normale 14% cute normale 14% elevata incidenza elevata incidenza - cheratosi attinica 54% - cheratosi attinica 54% - carcinoma squamocellulare 69% - carcinoma squamocellulare 69% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999
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  • CD95 (Fas) - frequen. assente - frequen. assente nella cheratosi attinica - espresso focalmente nella cheratosi attinica - espresso focalmente nel carcinoma invasivo* nel carcinoma invasivo* * * Filipowicz E et al.Cancer 2002
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  • irradiazione irradiazione intensa e prolungata alterazione intensa e prolungata alterazione CD 95 (Fas) CD 95 (Fas) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 down-regulation della apoptosi *
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  • La maggior parte delle lesioni UV-indotte sono riparate UV-indotte sono riparate per i sistemi di controllo messi in atto precocemente UV ma per la irradiazione ripetuta possono risultare possono risultare mutazioni ed altre alterazioni mutazioni ed altre alterazioni
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  • Nelle cheratosi attiniche lespressione di queste molecole bassa o assente precocemente bassa o assente precocemente La down-regulation di queste molecole aumenta il rischio che cellule aberranti aumenta il rischio che cellule aberranti non siano efficientemente eliminate
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  • molte cellule in cui si verificato il danno continuano a crescere e a dividersi con cheratinizzazione disordinata che corrisponde alla comparsa clinica UV
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  • Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Immunomodulazione Attivit funzionali degli epidermociti Attivit funzionali degli epidermociti
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  • UV cromofori cutanei fotorecettori (DNA, UCA etc) cascata alterazioni immunologiche immunomodulazioneimmunomodulazione depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)
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  • irrad. solare + UCA isomer. a cis - UCA la cute fotoesposta forma acido cis-UCA acido urocanico = importante componente del corneo Schauer E et al. J Clin Invest 1994
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  • UV cis-UCA innesca attivit di immunomodulazione ** coinvolto nella inibizione coinvolto nella inibizione della immunit tumorale della immunit tumorale *de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998 **Noonan FP. Immunol Today 1992
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  • Cis-UCA riduce funzionalit delle Langerhans prod. PGE 2 prod. PGE 2 inibizione ipersensibilit ritardata inibizione ipersensibilit ritardata Duthic et al. Br J Dermatol 1999
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  • la formazione di cis-UCA pi alta nei soggetti a cute chiara nei soggetti a cute chiara fototipo I e II : elevata isomerizzazione * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999
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  • * Norval M. J Photochem Photobiol B 2001 * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999 - soggetti a pelle chiara e bambini producono pi cis-UCA producono pi cis-UCA - a pi alto rischio - a pi alto rischio di immundepressione UV indotta ?* di immundepressione UV indotta ?* UV
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  • il livello di cis-UCA un marker di recenti esposizioni solari ritorna ai valori normali in 2-3 sett.* * Jansen C et al. Acta Derm Venereol. 1991
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  • C O X 2 (dati sperim. e in vivo) UV prostaglandine metaboliti acido arachidonico infiammazione
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  • inibizione dell'apoptosi inibizione della immunosorveglianza -inibizione dell'apoptosi - inibizione della immunosorveglianza - metaboliti acido arachidonico Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002 - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageni
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  • Gli effetti della radiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Immunomodulazione Attivit funzionali degli epidermociti Attivit funzionali degli epidermociti
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  • assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine NADH-NADPH, riboflavinecitocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche proteine enzimaticheUCA * Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002 * Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998 Radiazione UV
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  • La cute possiede numerosi numerosi sistemi di fotoprotezione sistemi di fotoprotezione antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi scavengers radicali liberi
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  • SODSOD GSH perossidasiGSH perossidasi catalasicatalasi GSH - S-transferasiGSH - S-transferasi citocromo P450citocromo P450 glutationeglutatione Ceruloplasmina,etcCeruloplasmina,etc interagenti tra loro attivati dallirradiazione UV
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  • Es. controllo delle mutazioni da UVA (provocate dal perossido di idrogeno)

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