Sole, Cheratosi e tumori Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia

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<ul><li> Slide 1 </li> <li> Sole, Cheratosi e tumori Pietro Santoianni Universit di Napoli Federico II Universit di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale </li> <li> Slide 2 </li> <li> Slide 3 </li> <li> Slide 4 </li> <li> UV Az. diretta DNAaminoacidi altre altremolecole Az. indiretta produzione di ROS produzione di ROS DNA DNA enzimi enzimi lipidi lipidi G.Monfrecola </li> <li> Slide 5 </li> <li> assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine NADH-NADPH, riboflavinecitocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche proteine enzimatiche acido urocanicoUCA * Hanson KM. ProcNatl.AcadSci USA 1998 * Sander CS. J InvestDermatol 2002 </li> <li> Slide 6 </li> <li> Radiazione UV agenti comuni dellazione UV Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido) riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti ossidazione di lipidi e proteine alterazioni geniche *Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001 **Sander CS. J Invest Dermatol 2002 </li> <li> Slide 7 </li> <li> UVA UVA 320-400 nm 320-400 nm danno indiretto del DNA mutazioni * immunodepressione ** danno indiretto del DNA mutazioni * immunodepressione ** * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001 ** Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996 </li> <li> Slide 8 </li> <li> alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nelle prolungate esposizioni Hersey P et al. Lancet 1983 </li> <li> Slide 9 </li> <li> Slide 10 </li> <li> Slide 11 </li> <li> Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print] Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print] Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis. UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, mostly in the basal germinative layer, which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations We hypothesized that a substantial portion of the mutagenic alterations of the mutagenic alterations produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range </li> <li> Slide 12 </li> <li> Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Proliferazione cellulare Proliferazione cellulare Attivit funzionali degli epidermociti Attivit funzionali degli epidermociti Immunomodulazione Immunomodulazione </li> <li> Slide 13 </li> <li> Funzioni di controllo e protezione Funzioni di controllo e protezione - geni oncosoppressori - geni oncosoppressori - e altri sistemi - e altri sistemi </li> <li> Slide 14 </li> <li> codifica per una proteina responsabile della per una proteina responsabile della riparazione del danno del DNA riparazione del danno del DNA gene p53gene p53 CDKN2CDKN2 oncosoppressore oncosoppressore </li> <li> Slide 15 </li> <li> - controllo del danno - controllo del danno indotto dalla luce solare* indotto dalla luce solare* Filipowicz E et al.Cancer. 2002 CD95 (Fas) proteina di membrana </li> <li> Slide 16 </li> <li> CD 95 (Fas) CD 95 (Fas) - innesca apoptosi - innesca apoptosi (importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 UV </li> <li> Slide 17 </li> <li> UV UV modifica espressione Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 molecole che preservano l'integrit cellulare e ne prevengono la trasformazione </li> <li> Slide 18 </li> <li> (mismatch repair protein) *Liang SB et al. Virchows Arch 2001 danno DNA attiva attiva il sistema riparativo MSH2 UV solare </li> <li> Slide 19 </li> <li> geni ed altre molecole coinvolti nel processo riparativo sono anche potenziali bersaglio sono anche potenziali bersaglio della radiazione UV </li> <li> Slide 20 </li> <li> mutazioni di p53 eventi precoci eventi precoci nelle alterazioni della proliferazione degli epidermociti e carcinogenesi UV indotta e carcinogenesi UV indotta Nelson MA et al. Cancer Lett 1994 </li> <li> Slide 21 </li> <li> mutazioni del gene p53 cute danneggiata dal sole 38,5% cute danneggiata dal sole 38,5% cute normale 14% cute normale 14% elevata incidenza elevata incidenza - cheratosi attinica 54% - cheratosi attinica 54% - carcinoma squamocellulare 69% - carcinoma squamocellulare 69% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999 </li> <li> Slide 22 </li> <li> CD95 (Fas) - frequen. assente - frequen. assente nella cheratosi attinica - espresso focalmente nella cheratosi attinica - espresso focalmente nel carcinoma invasivo* nel carcinoma invasivo* * * Filipowicz E et al.Cancer 2002 </li> <li> Slide 23 </li> <li> irradiazione irradiazione intensa e prolungata alterazione intensa e prolungata alterazione CD 95 (Fas) CD 95 (Fas) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 down-regulation della apoptosi * </li> <li> Slide 24 </li> <li> La maggior parte delle lesioni UV-indotte sono riparate UV-indotte sono riparate per i sistemi di controllo messi in atto precocemente UV ma per la irradiazione ripetuta possono risultare possono risultare mutazioni ed altre alterazioni mutazioni ed altre alterazioni </li> <li> Slide 25 </li> <li> Nelle cheratosi attiniche lespressione di queste molecole bassa o assente precocemente bassa o assente precocemente La down-regulation di queste molecole aumenta il rischio che cellule aberranti aumenta il rischio che cellule aberranti non siano efficientemente eliminate </li> <li> Slide 26 </li> <li> molte cellule in cui si verificato il danno continuano a crescere e a dividersi con cheratinizzazione disordinata che corrisponde alla comparsa clinica UV </li> <li> Slide 27 </li> <li> Slide 28 </li> <li> Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Immunomodulazione Attivit funzionali degli epidermociti Attivit funzionali degli epidermociti </li> <li> Slide 29 </li> <li> UV cromofori cutanei fotorecettori (DNA, UCA etc) cascata alterazioni immunologiche immunomodulazioneimmunomodulazione depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)depressione risposta immunitaria (locale e sistemica) </li> <li> Slide 30 </li> <li> irrad. solare + UCA isomer. a cis - UCA la cute fotoesposta forma acido cis-UCA acido urocanico = importante componente del corneo Schauer E et al. J Clin Invest 1994 </li> <li> Slide 31 </li> <li> UV cis-UCA innesca attivit di immunomodulazione ** coinvolto nella inibizione coinvolto nella inibizione della immunit tumorale della immunit tumorale *de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998 **Noonan FP. Immunol Today 1992 </li> <li> Slide 32 </li> <li> Cis-UCA riduce funzionalit delle Langerhans prod. PGE 2 prod. PGE 2 inibizione ipersensibilit ritardata inibizione ipersensibilit ritardata Duthic et al. Br J Dermatol 1999 </li> <li> Slide 33 </li> <li> la formazione di cis-UCA pi alta nei soggetti a cute chiara nei soggetti a cute chiara fototipo I e II : elevata isomerizzazione * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999 </li> <li> Slide 34 </li> <li> * Norval M. J Photochem Photobiol B 2001 * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999 - soggetti a pelle chiara e bambini producono pi cis-UCA producono pi cis-UCA - a pi alto rischio - a pi alto rischio di immundepressione UV indotta ?* di immundepressione UV indotta ?* UV </li> <li> Slide 35 </li> <li> il livello di cis-UCA un marker di recenti esposizioni solari ritorna ai valori normali in 2-3 sett.* * Jansen C et al. Acta Derm Venereol. 1991 </li> <li> Slide 36 </li> <li> C O X 2 (dati sperim. e in vivo) UV prostaglandine metaboliti acido arachidonico infiammazione </li> <li> Slide 37 </li> <li> inibizione dell'apoptosi inibizione della immunosorveglianza -inibizione dell'apoptosi - inibizione della immunosorveglianza - metaboliti acido arachidonico Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002 - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageni </li> <li> Slide 38 </li> <li> Gli effetti della radiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Immunomodulazione Attivit funzionali degli epidermociti Attivit funzionali degli epidermociti </li> <li> Slide 39 </li> <li> assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine NADH-NADPH, riboflavinecitocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche proteine enzimaticheUCA * Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002 * Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998 Radiazione UV </li> <li> Slide 40 </li> <li> La cute possiede numerosi numerosi sistemi di fotoprotezione sistemi di fotoprotezione antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi scavengers radicali liberi </li> <li> Slide 41 </li> <li> SODSOD GSH perossidasiGSH perossidasi catalasicatalasi GSH - S-transferasiGSH - S-transferasi citocromo P450citocromo P450 glutationeglutatione Ceruloplasmina,etcCeruloplasmina,etc interagenti tra loro attivati dallirradiazione UV </li> <li> Slide 42 </li> <li> Es. controllo delle mutazioni da UVA (provocate dal perossido di idrogeno) Catalasi Miyachi Y et al. J Invest Dermatol 1987 </li> <li> Slide 43 </li> <li> Heat shock proteins (HSP) Heat shock proteins (HSP) emossigenasi, HSP 72 emossigenasi, HSP 72 (espressione aumentata preval.da UVB) (espressione aumentata preval.da UVB) * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999 protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * </li> <li> Slide 44 </li> <li> UV non solo danneggia il DNA dei cheratinociti ma diminuisce anche la risposta immunitaria e la capacit di riparazione del danno* UV non solo danneggia il DNA dei cheratinociti ma diminuisce anche la risposta immunitaria e la capacit di riparazione del danno* * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 1994 </li> <li> Slide 45 </li> <li> ma per la maggior parte divengono insufficienti divengono insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione UV irradiazione UV Questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV </li> <li> Slide 46 </li> <li> La esposizione solare sufficiente a provocare danno cutaneo in una significativa percentuale di soggetti circa l80% dellesposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni La esposizione solare sufficiente a provocare danno cutaneo in una significativa percentuale di soggetti circa l80% dellesposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000 </li> <li> Slide 47 </li> <li> irradiazione continuativa intermittente intensa BCC CMM SCC </li> <li> Slide 48 </li> <li> periodo di latenza di 10-20 anni probabilmente non pi del 5% delle C A si trasforma Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001 cheratosi attiniche carcinoma </li> <li> Slide 49 </li> <li> * Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999 evento precoce lespressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) nella progressione dello stato displastico di cheratosi attiniche verso carcinoma* </li> <li> Slide 50 </li> <li> la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor Mortier L et al. Cancer Lett 2002 </li> <li> Slide 51 </li> <li> Slide 52 </li> <li> Memon AA. Br J Dermatol 2000 Reattivit cutanea alle radiazioni UV alle radiazioni UV modulata da modulata da fattori costituzionali </li> <li> Slide 53 </li> <li> le caratteristiche fenotipiche (colore, fototipo, etc) sono indice di sono indice di rischio di possibile fotodanno rischio di possibile fotodanno Snellman E et al. Photochem Photobiol 1995 </li> <li> Slide 54 </li> <li> correla con rapporto eumelanine / feomelanine eumelanine / feomelanine sensibilit ad UV = feomelanine * Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998 sensibilit UV </li> <li> Slide 55 </li> <li> il rapporto tra tipi di melanine costituirebbe costituirebbe base molecolare base molecolare di fotosensibilit di fotosensibilit e di fototipo e di fototipo Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Res Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998 </li> <li> Slide 56 </li> <li> rapporto feomelanine / eumelanine parametro indice di rischio per NMSC e MC* * Snellman E et al. Photochem Photobiol1995 *Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998 </li> <li> Slide 57 </li> <li> L identificazione del tipo e del livello di melanine del tipo e del livello di melanine potrebbe rappresentare uno strumento potrebbe rappresentare uno strumento pi efficace di valutazione nella individuazione dei soggetti a rischio per melanoma* *Prota G.10th Meeting European Society of Pigm Cell Res </li> <li> Slide 58 </li> <li> marker di feomelanine ( microanalisi su capelli ) marker di feomelanine ( microanalisi su capelli ) TTCA * BTCA ** * 1,3-thiazole 2,4,5 tricarbossilic acid ** benzothiazole carbossilic acid Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Res </li> <li> Slide 59 </li> <li> Slide 60 </li> <li> La capacit di fotoprotezione naturale della cute elevata La intensa irradiazione solare la riduce o annulla La intensa irradiazione solare la riduce o annulla La esposizione moderata nel tempo in alcuni casi e alcuni soggetti in alcuni casi e alcuni soggetti costituisce elemento di protezione costituisce elemento di protezione </li> <li> Slide 61 </li> <li> l'esposizione occupazionale continuativanon risulterebbe un fattore di rischio anzi fattore di protezione * anzi fattore di protezione * * Osterlind A et al. Int J Cancer 1988 </li> <li> Slide 62 </li> <li> le esposizioni solari durante l infanzia costituirebbero costituirebbero elemento di protezione elemento di protezione nei soggetti capaci di una buona abbronzatura * nei soggetti capaci di una buona abbronzatura * che sarebbero pi protetti che sarebbero pi protetti con laumento dellesposizione con laumento dellesposizione *White E, et al. Am J Epidemiol 1994 </li> <li> Slide 63 </li> <li> controllo del danno controllo del danno indotto dalla luce solare indotto dalla luce solare CD95 (Fas) proteina di membrana incrementata nei cheratinociti cronicamente nei cheratinociti cronicamente esposti alla luce solare * esposti alla luce solare * Filipowicz E et al.Cancer. 2002 </li> <li> Slide 64 </li> <li> la irradiazione UV cronica aumenta l attivit di aumenta l attivit di Catalasi Miyachi Y et al. Clin Exp Dermatol 1983 </li> <li> Slide 65 </li> <li> Slide 66 </li> <li> La fotoprotezione naturale della cute verso le radiazioni assic...</li></ul>

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