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  • Sole cheratosi ed epiteliomi Pietro Santoianni Universit di Napoli Federico II Universit di Napoli Federico II
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  • UV Az. diretta DNA aminoacidi altre molecole Az. indiretta produzione di ROS DNA enzimi lipidi G.Monfrecola
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  • assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche acido urocanicoUCA * Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002 * Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998
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  • Radiazione UV agenti comuni dellazione UV Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido) riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti ossidazione di lipidi e proteine alterazioni geniche *Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001 **Sander CS. J Invest Dermatol 2002
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  • UVA 320-400 nm danno indiretto del DNA mutazioni * immunodepressione ** * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001 ** Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996
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  • alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nelle prolungate esposizioni
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  • Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print] Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print] Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis. UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, mostly in the basal germinative layer, which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations We hypothesized that a substantial portion of the mutagenic alterations of the mutagenic alterations produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range
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  • Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Proliferazione cellulare Attivit funzionali degli epidermociti Immunomodulazione
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  • funzioni di controllo e protezione funzioni di controllo e protezione geni oncosoppressori geni oncosoppressori e altri sistemi e altri sistemi
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  • codifica per una proteina responsabile della riparazione del danno del DNA espressione stimolata dal danno DNA gene p53
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  • CDKN2 oncosoppressore
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  • - controllo del danno - controllo del danno indotto dalla luce solare* indotto dalla luce solare* Filipowicz E et al.Cancer. 2002 CD95 (Fas) proteina di membrana
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  • . CD 95 (Fas) CD 95 (Fas) - innesca apoptosi - innesca apoptosi (importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 UV
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  • UV modifica espressione Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL molecole molecole che preservano l'integrit cellulare e ne prevengono la trasformazione *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
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  • (espressione di MSH2 (mismatch repair protein) stata trovata anche per cancro cutaneo )* *Liang SB et al Virchows Arch 2001 Nov danno DNA attiva attiva il sistema riparativo MSH2 UV solare
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  • geni ed altre molecole coinvolti nel processo riparativo sono anche potenziali bersaglio sono anche potenziali bersaglio della radiazione UV
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  • mutazioni di p53 eventi precoci eventi precoci nelle alterazioni della proliferazione degli epidermociti e carcinogenesi UV indotta e carcinogenesi UV indotta
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  • mutazioni del gene p53 cute danneggiata dal sole 38,5% cute danneggiata dal sole 38,5% cute normale 14% cute normale 14% elevata incidenza elevata incidenza - cheratosi attinica 54% - cheratosi attinica 54% - carcinoma squamocellulare 69% - carcinoma squamocellulare 69% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999
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  • irradiazione irradiazione intensa e prolungata alterazione intensa e prolungata alterazione down-regulation della apoptosi * down-regulation della apoptosi * CD 95 (Fas) CD 95 (Fas) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
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  • CD95 (Fas) - frequen. assente - frequen. assente nella cheratosi attinica - espresso focalmente nella cheratosi attinica - espresso focalmente nel carcinoma invasivo* nel carcinoma invasivo* * * Filipowicz E et al.Cancer. 2002
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  • La maggior parte delle lesioni UV-indotte sono riparate UV-indotte sono riparate per i sistemi di controllo messi in atto precocemente ma per la irradiazione ripetuta ma per la irradiazione ripetuta possono risultare possono risultare mutazioni ed altre alterazioni mutazioni ed altre alterazioni UV
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  • Nelle cheratosi attiniche lespressione di queste molecole bassa o assente precocemente bassa o assente precocemente La down-regulation di queste molecole aumenta il rischio che cellule aberranti aumenta il rischio che cellule aberranti non siano efficientemente eliminate
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  • molte cellule in cui si verificato il danno continuano a crescere e a dividersi con cheratinizzazione disordinata che corrisponde alla comparsa clinica di un'area a superficie rugosa UV
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  • Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Immunomodulazione Attivit funzionali degli epidermocitiAttivit funzionali degli epidermociti
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  • UV cromofori cutanei fotorecettori (DNA, UCA etc) cascata alterazioni immunologiche immunomodulazioneimmunomodulazione depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)
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  • irrad. solare + UCA isomer. a cis - UCA la cute fotoesposta forma acido cis-UCA acido urocanico = importante componente del corneo
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  • UV cis-UCA innesca attivit di immunomodulazione ** coinvolto nella inibizione coinvolto nella inibizione della immunit tumorale della immunit tumorale *de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998 **Noonan FP. Immunol Today 1992
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  • Cis -UCA riduce funzionalit delle Langerhans prod. PGE 2 prod. PGE 2 inibizione ipersensibilit ritardata inibizione ipersensibilit ritardata Duthic et al. B J Derm,1999
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  • la formazione di cis-UCA pi alta nei soggetti a cute chiara nei soggetti a cute chiara fototipo I e II : elevata isomerizzazione * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999
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  • * Norval M. J Photochem Photobiol B 2001 * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999 - soggetti a pelle chiara e bambini producono pi cis-UCA producono pi cis-UCA - a pi alto rischio - a pi alto rischio di immundepressione UV indotta ?* di immundepressione UV indotta ?* UV
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  • il livello di cis-UCA un marker di recenti esposizioni solari ritorna ai valori normali in 2-3 sett.*
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  • C O X 2 (dati sperim. e in vivo) UV prostaglandine metaboliti acido arachidonico infiammazione
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  • inibizione dell'apoptosi inibizione della immunosorveglianza - - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageniinibizione dell'apoptosi - inibizione della immunosorveglianza - - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageni metaboliti acido arachidonico Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002
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  • Gli effetti della radiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Immunomodulazione Attivit funzionali degli epidermociti Attivit funzionali degli epidermociti
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  • assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine NADH-NADPH, riboflavinecitocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche proteine enzimaticheUCA * Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002 * Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998 Radiazione UV
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  • La cute possiede numerosi numerosi sistemi di fotoprotezione sistemi di fotoprotezione antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi scavengers radicali liberi
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  • SODSOD GSH perossidasiGSH perossidasi catalasicatalasi GSH - S-transferasiGSH - S-transferasi citocromo P450citocromo P450 glutationeglutatione Ceruloplasmina,etcCeruloplasmina,etc interagenti tra loro attivati dallirradiazione UV
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  • controllo delle mutazioni da UVA (provocate dal perossido di idrogeno) (provocate dal perossido di idrogeno) Catalasi
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  • UV (prev UVB) aumenta espressione di Heat shock proteins (HSP) Heat shock proteins (HSP) emossigenasi, HSP 72 emossigenasi, HSP 72 protezione cellulare da

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