Sole cheratosi ed epiteliomi Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Università di Napoli Federico II

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<ul><li> Slide 1 </li> <li> Sole cheratosi ed epiteliomi Pietro Santoianni Universit di Napoli Federico II Universit di Napoli Federico II </li> <li> Slide 2 </li> <li> Slide 3 </li> <li> Slide 4 </li> <li> Slide 5 </li> <li> UV Az. diretta DNA aminoacidi altre molecole Az. indiretta produzione di ROS DNA enzimi lipidi G.Monfrecola </li> <li> Slide 6 </li> <li> assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche acido urocanicoUCA * Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002 * Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998 </li> <li> Slide 7 </li> <li> Radiazione UV agenti comuni dellazione UV Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido) riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti ossidazione di lipidi e proteine alterazioni geniche *Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001 **Sander CS. J Invest Dermatol 2002 </li> <li> Slide 8 </li> <li> UVA 320-400 nm danno indiretto del DNA mutazioni * immunodepressione ** * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001 ** Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996 </li> <li> Slide 9 </li> <li> alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nelle prolungate esposizioni </li> <li> Slide 10 </li> <li> Slide 11 </li> <li> Slide 12 </li> <li> Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print] Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print] Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis. UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, mostly in the basal germinative layer, which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations We hypothesized that a substantial portion of the mutagenic alterations of the mutagenic alterations produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range </li> <li> Slide 13 </li> <li> Slide 14 </li> <li> Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Proliferazione cellulare Attivit funzionali degli epidermociti Immunomodulazione </li> <li> Slide 15 </li> <li> funzioni di controllo e protezione funzioni di controllo e protezione geni oncosoppressori geni oncosoppressori e altri sistemi e altri sistemi </li> <li> Slide 16 </li> <li> codifica per una proteina responsabile della riparazione del danno del DNA espressione stimolata dal danno DNA gene p53 </li> <li> Slide 17 </li> <li> CDKN2 oncosoppressore </li> <li> Slide 18 </li> <li> - controllo del danno - controllo del danno indotto dalla luce solare* indotto dalla luce solare* Filipowicz E et al.Cancer. 2002 CD95 (Fas) proteina di membrana </li> <li> Slide 19 </li> <li> . CD 95 (Fas) CD 95 (Fas) - innesca apoptosi - innesca apoptosi (importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 UV </li> <li> Slide 20 </li> <li> UV modifica espressione Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL molecole molecole che preservano l'integrit cellulare e ne prevengono la trasformazione *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 </li> <li> Slide 21 </li> <li> (espressione di MSH2 (mismatch repair protein) stata trovata anche per cancro cutaneo )* *Liang SB et al Virchows Arch 2001 Nov danno DNA attiva attiva il sistema riparativo MSH2 UV solare </li> <li> Slide 22 </li> <li> geni ed altre molecole coinvolti nel processo riparativo sono anche potenziali bersaglio sono anche potenziali bersaglio della radiazione UV </li> <li> Slide 23 </li> <li> mutazioni di p53 eventi precoci eventi precoci nelle alterazioni della proliferazione degli epidermociti e carcinogenesi UV indotta e carcinogenesi UV indotta </li> <li> Slide 24 </li> <li> mutazioni del gene p53 cute danneggiata dal sole 38,5% cute danneggiata dal sole 38,5% cute normale 14% cute normale 14% elevata incidenza elevata incidenza - cheratosi attinica 54% - cheratosi attinica 54% - carcinoma squamocellulare 69% - carcinoma squamocellulare 69% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999 </li> <li> Slide 25 </li> <li> irradiazione irradiazione intensa e prolungata alterazione intensa e prolungata alterazione down-regulation della apoptosi * down-regulation della apoptosi * CD 95 (Fas) CD 95 (Fas) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 </li> <li> Slide 26 </li> <li> CD95 (Fas) - frequen. assente - frequen. assente nella cheratosi attinica - espresso focalmente nella cheratosi attinica - espresso focalmente nel carcinoma invasivo* nel carcinoma invasivo* * * Filipowicz E et al.Cancer. 2002 </li> <li> Slide 27 </li> <li> La maggior parte delle lesioni UV-indotte sono riparate UV-indotte sono riparate per i sistemi di controllo messi in atto precocemente ma per la irradiazione ripetuta ma per la irradiazione ripetuta possono risultare possono risultare mutazioni ed altre alterazioni mutazioni ed altre alterazioni UV </li> <li> Slide 28 </li> <li> Nelle cheratosi attiniche lespressione di queste molecole bassa o assente precocemente bassa o assente precocemente La down-regulation di queste molecole aumenta il rischio che cellule aberranti aumenta il rischio che cellule aberranti non siano efficientemente eliminate </li> <li> Slide 29 </li> <li> molte cellule in cui si verificato il danno continuano a crescere e a dividersi con cheratinizzazione disordinata che corrisponde alla comparsa clinica di un'area a superficie rugosa UV </li> <li> Slide 30 </li> <li> Slide 31 </li> <li> Slide 32 </li> <li> Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Immunomodulazione Attivit funzionali degli epidermocitiAttivit funzionali degli epidermociti </li> <li> Slide 33 </li> <li> UV cromofori cutanei fotorecettori (DNA, UCA etc) cascata alterazioni immunologiche immunomodulazioneimmunomodulazione depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)depressione risposta immunitaria (locale e sistemica) </li> <li> Slide 34 </li> <li> irrad. solare + UCA isomer. a cis - UCA la cute fotoesposta forma acido cis-UCA acido urocanico = importante componente del corneo </li> <li> Slide 35 </li> <li> UV cis-UCA innesca attivit di immunomodulazione ** coinvolto nella inibizione coinvolto nella inibizione della immunit tumorale della immunit tumorale *de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998 **Noonan FP. Immunol Today 1992 </li> <li> Slide 36 </li> <li> Cis -UCA riduce funzionalit delle Langerhans prod. PGE 2 prod. PGE 2 inibizione ipersensibilit ritardata inibizione ipersensibilit ritardata Duthic et al. B J Derm,1999 </li> <li> Slide 37 </li> <li> la formazione di cis-UCA pi alta nei soggetti a cute chiara nei soggetti a cute chiara fototipo I e II : elevata isomerizzazione * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999 </li> <li> Slide 38 </li> <li> * Norval M. J Photochem Photobiol B 2001 * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999 - soggetti a pelle chiara e bambini producono pi cis-UCA producono pi cis-UCA - a pi alto rischio - a pi alto rischio di immundepressione UV indotta ?* di immundepressione UV indotta ?* UV </li> <li> Slide 39 </li> <li> il livello di cis-UCA un marker di recenti esposizioni solari ritorna ai valori normali in 2-3 sett.* </li> <li> Slide 40 </li> <li> C O X 2 (dati sperim. e in vivo) UV prostaglandine metaboliti acido arachidonico infiammazione </li> <li> Slide 41 </li> <li> inibizione dell'apoptosi inibizione della immunosorveglianza - - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageniinibizione dell'apoptosi - inibizione della immunosorveglianza - - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageni metaboliti acido arachidonico Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002 </li> <li> Slide 42 </li> <li> Gli effetti della radiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Immunomodulazione Attivit funzionali degli epidermociti Attivit funzionali degli epidermociti </li> <li> Slide 43 </li> <li> assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine NADH-NADPH, riboflavinecitocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche proteine enzimaticheUCA * Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002 * Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998 Radiazione UV </li> <li> Slide 44 </li> <li> La cute possiede numerosi numerosi sistemi di fotoprotezione sistemi di fotoprotezione antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi scavengers radicali liberi </li> <li> Slide 45 </li> <li> SODSOD GSH perossidasiGSH perossidasi catalasicatalasi GSH - S-transferasiGSH - S-transferasi citocromo P450citocromo P450 glutationeglutatione Ceruloplasmina,etcCeruloplasmina,etc interagenti tra loro attivati dallirradiazione UV </li> <li> Slide 46 </li> <li> controllo delle mutazioni da UVA (provocate dal perossido di idrogeno) (provocate dal perossido di idrogeno) Catalasi </li> <li> Slide 47 </li> <li> UV (prev UVB) aumenta espressione di Heat shock proteins (HSP) Heat shock proteins (HSP) emossigenasi, HSP 72 emossigenasi, HSP 72 protezione cellulare dal danno UV-indotto * protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999 </li> <li> Slide 48 </li> <li> ma per la maggior parte divengono insufficienti divengono insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione UV irradiazione UV Questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV </li> <li> Slide 49 </li> <li> UV non solo danneggia il DNA dei cheratinociti ma diminuiscono anche la risposta immunitaria a livello cutaneo e la capacit di riparazione del danno UV non solo danneggia il DNA dei cheratinociti ma diminuiscono anche la risposta immunitaria a livello cutaneo e la capacit di riparazione del danno </li> <li> Slide 50 </li> <li> La esposizione solare sufficiente a provocare danno cutaneo in una significativa percentuale di soggetti </li> <li> Slide 51 </li> <li> Slide 52 </li> <li> circa l80% dellesposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000 </li> <li> Slide 53 </li> <li> iniziazione (reversibile) promozione (reversibile) progressione (irreversibile) </li> <li> Slide 54 </li> <li> irradiazione continuativa intermittente intensa BCC CMM SCC </li> <li> Slide 55 </li> <li> periodo di latenza di 10-20 anni probabilmente non pi del 5% delle C A si trasforma cheratosi attiniche carcinoma </li> <li> Slide 56 </li> <li> *Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999 evento precoce lespressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) nella progressione dello stato displastico di cheratosi attiniche verso carcinoma* </li> <li> Slide 57 </li> <li> la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor Mortier L et al. Cancer Lett 2002 </li> <li> Slide 58 </li> <li> Slide 59 </li> <li> Memon AA. Br J Dermatol 2000 reattivit cutanea alle radiazioni UV alle radiazioni UV modulata da modulata da fattori costituzionali </li> <li> Slide 60 </li> <li> Le caratteristiche fenotipiche (colore, fototipo, etc) sono indice di sono indice di rischio di possibile fotodanno rischio di possibile fotodanno </li> <li> Slide 61 </li> <li> correla con rapporto eumelanine / feomelanine eumelanine / feomelanine sensibilit ad UV = feomelanine * Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998 sensibilit UV </li> <li> Slide 62 </li> <li> Il rapporto tra tipi di melanine costituirebbe costituirebbe base molecolare base molecolare di fotosensibilit di fotosensibilit e di fototipo e di fototipo Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998 </li> <li> Slide 63 </li> <li> rapporto feomelanine / eumelanine parametro indice di rischio per NMSC e MC* * Snellman E et al. Photochem Photobiol1995 *Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998 </li> <li> Slide 64 </li> <li> L identificazione del tipo e del livello di melanine del tipo e del livello di melanine potrebbe rappresentare uno strumento potrebbe rappresentare uno strumento pi efficace di valutazione nella individuazione dei soggetti a rischio per melanoma* *Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research </li> <li> Slide 65 </li> <li> marker di feomelanine marker di feomelanine TTCA * BTCA ** * 1,3-thiazole 2,4,5 tricarbossilic acid ** benzothiazole carbossilic acid Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research </li> <li> Slide 66 </li> <li> Slide 67 </li> <li> La capacit di fotoprotezione naturale della cute elevata La intensa irradiazione solare la riduce o annulla La intensa irradiazione solare la riduce o annulla La espsizione moderata nel tempo La espsizione moderata nel tempo in alcuni casi e alcuni soggetti in alcuni casi e alcuni soggetti costituisce elemento di protezione costituisce elemento di protezione </li> <li> Slide 68 </li> <li> L'esposizione occupazionale continuativanon risulterebbe un fattore di rischio anzi fattore di protezione * anzi fattore di protezione * * Osterlind A et al. Int J Cancer 1988 </li> <li> Slide 69 </li> <li> le esposizioni solari durante l infanzia costituirebbero costituirebbero elemento di protezione elemento di protezione nei soggetti capaci di una buona abbronzatura * nei soggetti capaci di una buona abbronzatura * che sarebbero pi protetti che sarebbero pi protetti con laumento dellesposizione con laumento dellesposizione *White E, et al. Am J Epidemiol 1994 </li> <li> Slide 70 </li> <li> controllo del danno controllo del danno indotto dalla luce solare indotto dalla luce solare incrementata incrementata nei cheratinociti cronicamente nei cheratinociti cronicamente esposti alla luce solare * esposti alla luce solare * Filipowicz E et al.Cancer. 2002 CD95 (Fas) proteina di membrana </li> <li> Slide 71 </li> <li> la irradiazione UV cronica di anni aumenta lattivit di aumenta lattivit di Catalasi biblio </li> <li> Slide 72 </li> <li> Slide 73 </li> <li> La fotoprotezione naturale della cute verso le radiazioni assicurata: a) dallo spessore del corneo a) dallo spessore del corneo b) dal contenuto di melanine b) dal contenuto di melanine e dal tipo di pigmentazione e dal tipo di pigmentazione c) numerosi sistemi di protezione </li> <li> Slide 74 </li> <li> regolando ad un livello maggioreregolando ad un livello maggiore i sistemi di difesa per le successive esposizioni i sistemi di difesa per le successive esposizioni La...</li></ul>

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