sepsi e shock settico - simi.it · c. terapia antibiotica. d. controllo della fonte. e....
TRANSCRIPT
SEPSI E
SHOCK SETTICO
Per la Prof Gloria Taliani Dott Cristiana Franchi
Clinica Malattie Tropicali Sapienza Universitagrave di Roma
Bone et al
Chest 1992
101 1644-55
SEPSIS DEFINING A DISEASE CONTINUUM
A clinical response arising from a nonspecific insult including 2 of the following
ndash Temperature ge38oC or le36oC
ndash HR ge90 beatsmin
ndash Respirations ge20min
ndash WBC count ge12000mm3 or le4000mm3 or gt10 immature neutrophils
Bone Chest 1992
SIRS with a presumed or confirmed infectious process
Sepsis SIRS Infection Trauma
Severe Sepsis
(Shock)
Sepsis with ge1 sign of organ failure
ndash Cardiovascular (refractory hypotension)
ndash Renal
ndash Respiratory
ndash Hepatic
ndash Hematologic
ndash CNS
ndash Unexplained metabolic acidosis$
SIRS
Alterazioni emodinamiche
- Ipotensione arteriosa (SBP lt 90 mmHg o MAP lt 70
mmHg o riduzione della SBP gt 40 mmHg negli adulti o lt
2SD al di sotto dei normali valori per etagrave)
- CI gt 35 Lmin
- Elevata SvO2 (SvO2 gt 70)
- Riduzione delle resistenze vascolari Sistemiche
- Alterazione della perfusione cutanea
- Riduzione dellrsquooutput urinario
- Inesplicabile lattacidemia eo aumento del deficit di basi
Variabili di perfusione tissutale
bull Iperlattacidemia (gt 4 mmoll) bull Ridotto riempimento capillare o
marezzatura della cute
Levy et Al ndash 2001 SCCMESICMACCPATSSIS International Sepsis
Definitions Conference Intensive Care Med (2003) 29 530 ndash 538
Sepsi Epidemiologia
83
240
EUROPE (ESGNI 1999)
151
272
1985 1998
tasso
x 1000 ricoveri
Nosocomiali 73
Comunitarie
27
Gram+ 526
Gram- 411
Funghi 49
Anaerobi 13
Sepsi Epidemiologia
Casi di sepsi negli USA secondo eziologia 1979-2000
Martin e Al NEJM 2003 348 161546
Sepsi Epidemiologia
Trend eziologico delle batteriemie negli studi dellrsquo IATCG-EORTC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-91 91-93 93-94
Gram-positivi
Gram-negativi
Anni 1973-1994
Rodriacuteguez-Creacuteixems et al Medicine 2008 87 234-49
Overall In-Hospital Mortality rate among patients
hospitalized for sepsis 1979-2000
Pressure lt90 mmHg Altered mental status
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Bone et al
Chest 1992
101 1644-55
SEPSIS DEFINING A DISEASE CONTINUUM
A clinical response arising from a nonspecific insult including 2 of the following
ndash Temperature ge38oC or le36oC
ndash HR ge90 beatsmin
ndash Respirations ge20min
ndash WBC count ge12000mm3 or le4000mm3 or gt10 immature neutrophils
Bone Chest 1992
SIRS with a presumed or confirmed infectious process
Sepsis SIRS Infection Trauma
Severe Sepsis
(Shock)
Sepsis with ge1 sign of organ failure
ndash Cardiovascular (refractory hypotension)
ndash Renal
ndash Respiratory
ndash Hepatic
ndash Hematologic
ndash CNS
ndash Unexplained metabolic acidosis$
SIRS
Alterazioni emodinamiche
- Ipotensione arteriosa (SBP lt 90 mmHg o MAP lt 70
mmHg o riduzione della SBP gt 40 mmHg negli adulti o lt
2SD al di sotto dei normali valori per etagrave)
- CI gt 35 Lmin
- Elevata SvO2 (SvO2 gt 70)
- Riduzione delle resistenze vascolari Sistemiche
- Alterazione della perfusione cutanea
- Riduzione dellrsquooutput urinario
- Inesplicabile lattacidemia eo aumento del deficit di basi
Variabili di perfusione tissutale
bull Iperlattacidemia (gt 4 mmoll) bull Ridotto riempimento capillare o
marezzatura della cute
Levy et Al ndash 2001 SCCMESICMACCPATSSIS International Sepsis
Definitions Conference Intensive Care Med (2003) 29 530 ndash 538
Sepsi Epidemiologia
83
240
EUROPE (ESGNI 1999)
151
272
1985 1998
tasso
x 1000 ricoveri
Nosocomiali 73
Comunitarie
27
Gram+ 526
Gram- 411
Funghi 49
Anaerobi 13
Sepsi Epidemiologia
Casi di sepsi negli USA secondo eziologia 1979-2000
Martin e Al NEJM 2003 348 161546
Sepsi Epidemiologia
Trend eziologico delle batteriemie negli studi dellrsquo IATCG-EORTC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-91 91-93 93-94
Gram-positivi
Gram-negativi
Anni 1973-1994
Rodriacuteguez-Creacuteixems et al Medicine 2008 87 234-49
Overall In-Hospital Mortality rate among patients
hospitalized for sepsis 1979-2000
Pressure lt90 mmHg Altered mental status
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
SEPSIS DEFINING A DISEASE CONTINUUM
A clinical response arising from a nonspecific insult including 2 of the following
ndash Temperature ge38oC or le36oC
ndash HR ge90 beatsmin
ndash Respirations ge20min
ndash WBC count ge12000mm3 or le4000mm3 or gt10 immature neutrophils
Bone Chest 1992
SIRS with a presumed or confirmed infectious process
Sepsis SIRS Infection Trauma
Severe Sepsis
(Shock)
Sepsis with ge1 sign of organ failure
ndash Cardiovascular (refractory hypotension)
ndash Renal
ndash Respiratory
ndash Hepatic
ndash Hematologic
ndash CNS
ndash Unexplained metabolic acidosis$
SIRS
Alterazioni emodinamiche
- Ipotensione arteriosa (SBP lt 90 mmHg o MAP lt 70
mmHg o riduzione della SBP gt 40 mmHg negli adulti o lt
2SD al di sotto dei normali valori per etagrave)
- CI gt 35 Lmin
- Elevata SvO2 (SvO2 gt 70)
- Riduzione delle resistenze vascolari Sistemiche
- Alterazione della perfusione cutanea
- Riduzione dellrsquooutput urinario
- Inesplicabile lattacidemia eo aumento del deficit di basi
Variabili di perfusione tissutale
bull Iperlattacidemia (gt 4 mmoll) bull Ridotto riempimento capillare o
marezzatura della cute
Levy et Al ndash 2001 SCCMESICMACCPATSSIS International Sepsis
Definitions Conference Intensive Care Med (2003) 29 530 ndash 538
Sepsi Epidemiologia
83
240
EUROPE (ESGNI 1999)
151
272
1985 1998
tasso
x 1000 ricoveri
Nosocomiali 73
Comunitarie
27
Gram+ 526
Gram- 411
Funghi 49
Anaerobi 13
Sepsi Epidemiologia
Casi di sepsi negli USA secondo eziologia 1979-2000
Martin e Al NEJM 2003 348 161546
Sepsi Epidemiologia
Trend eziologico delle batteriemie negli studi dellrsquo IATCG-EORTC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-91 91-93 93-94
Gram-positivi
Gram-negativi
Anni 1973-1994
Rodriacuteguez-Creacuteixems et al Medicine 2008 87 234-49
Overall In-Hospital Mortality rate among patients
hospitalized for sepsis 1979-2000
Pressure lt90 mmHg Altered mental status
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
SIRS
Alterazioni emodinamiche
- Ipotensione arteriosa (SBP lt 90 mmHg o MAP lt 70
mmHg o riduzione della SBP gt 40 mmHg negli adulti o lt
2SD al di sotto dei normali valori per etagrave)
- CI gt 35 Lmin
- Elevata SvO2 (SvO2 gt 70)
- Riduzione delle resistenze vascolari Sistemiche
- Alterazione della perfusione cutanea
- Riduzione dellrsquooutput urinario
- Inesplicabile lattacidemia eo aumento del deficit di basi
Variabili di perfusione tissutale
bull Iperlattacidemia (gt 4 mmoll) bull Ridotto riempimento capillare o
marezzatura della cute
Levy et Al ndash 2001 SCCMESICMACCPATSSIS International Sepsis
Definitions Conference Intensive Care Med (2003) 29 530 ndash 538
Sepsi Epidemiologia
83
240
EUROPE (ESGNI 1999)
151
272
1985 1998
tasso
x 1000 ricoveri
Nosocomiali 73
Comunitarie
27
Gram+ 526
Gram- 411
Funghi 49
Anaerobi 13
Sepsi Epidemiologia
Casi di sepsi negli USA secondo eziologia 1979-2000
Martin e Al NEJM 2003 348 161546
Sepsi Epidemiologia
Trend eziologico delle batteriemie negli studi dellrsquo IATCG-EORTC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-91 91-93 93-94
Gram-positivi
Gram-negativi
Anni 1973-1994
Rodriacuteguez-Creacuteixems et al Medicine 2008 87 234-49
Overall In-Hospital Mortality rate among patients
hospitalized for sepsis 1979-2000
Pressure lt90 mmHg Altered mental status
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Alterazioni emodinamiche
- Ipotensione arteriosa (SBP lt 90 mmHg o MAP lt 70
mmHg o riduzione della SBP gt 40 mmHg negli adulti o lt
2SD al di sotto dei normali valori per etagrave)
- CI gt 35 Lmin
- Elevata SvO2 (SvO2 gt 70)
- Riduzione delle resistenze vascolari Sistemiche
- Alterazione della perfusione cutanea
- Riduzione dellrsquooutput urinario
- Inesplicabile lattacidemia eo aumento del deficit di basi
Variabili di perfusione tissutale
bull Iperlattacidemia (gt 4 mmoll) bull Ridotto riempimento capillare o
marezzatura della cute
Levy et Al ndash 2001 SCCMESICMACCPATSSIS International Sepsis
Definitions Conference Intensive Care Med (2003) 29 530 ndash 538
Sepsi Epidemiologia
83
240
EUROPE (ESGNI 1999)
151
272
1985 1998
tasso
x 1000 ricoveri
Nosocomiali 73
Comunitarie
27
Gram+ 526
Gram- 411
Funghi 49
Anaerobi 13
Sepsi Epidemiologia
Casi di sepsi negli USA secondo eziologia 1979-2000
Martin e Al NEJM 2003 348 161546
Sepsi Epidemiologia
Trend eziologico delle batteriemie negli studi dellrsquo IATCG-EORTC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-91 91-93 93-94
Gram-positivi
Gram-negativi
Anni 1973-1994
Rodriacuteguez-Creacuteixems et al Medicine 2008 87 234-49
Overall In-Hospital Mortality rate among patients
hospitalized for sepsis 1979-2000
Pressure lt90 mmHg Altered mental status
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Variabili di perfusione tissutale
bull Iperlattacidemia (gt 4 mmoll) bull Ridotto riempimento capillare o
marezzatura della cute
Levy et Al ndash 2001 SCCMESICMACCPATSSIS International Sepsis
Definitions Conference Intensive Care Med (2003) 29 530 ndash 538
Sepsi Epidemiologia
83
240
EUROPE (ESGNI 1999)
151
272
1985 1998
tasso
x 1000 ricoveri
Nosocomiali 73
Comunitarie
27
Gram+ 526
Gram- 411
Funghi 49
Anaerobi 13
Sepsi Epidemiologia
Casi di sepsi negli USA secondo eziologia 1979-2000
Martin e Al NEJM 2003 348 161546
Sepsi Epidemiologia
Trend eziologico delle batteriemie negli studi dellrsquo IATCG-EORTC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-91 91-93 93-94
Gram-positivi
Gram-negativi
Anni 1973-1994
Rodriacuteguez-Creacuteixems et al Medicine 2008 87 234-49
Overall In-Hospital Mortality rate among patients
hospitalized for sepsis 1979-2000
Pressure lt90 mmHg Altered mental status
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Sepsi Epidemiologia
83
240
EUROPE (ESGNI 1999)
151
272
1985 1998
tasso
x 1000 ricoveri
Nosocomiali 73
Comunitarie
27
Gram+ 526
Gram- 411
Funghi 49
Anaerobi 13
Sepsi Epidemiologia
Casi di sepsi negli USA secondo eziologia 1979-2000
Martin e Al NEJM 2003 348 161546
Sepsi Epidemiologia
Trend eziologico delle batteriemie negli studi dellrsquo IATCG-EORTC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-91 91-93 93-94
Gram-positivi
Gram-negativi
Anni 1973-1994
Rodriacuteguez-Creacuteixems et al Medicine 2008 87 234-49
Overall In-Hospital Mortality rate among patients
hospitalized for sepsis 1979-2000
Pressure lt90 mmHg Altered mental status
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
EUROPE (ESGNI 1999)
151
272
1985 1998
tasso
x 1000 ricoveri
Nosocomiali 73
Comunitarie
27
Gram+ 526
Gram- 411
Funghi 49
Anaerobi 13
Sepsi Epidemiologia
Casi di sepsi negli USA secondo eziologia 1979-2000
Martin e Al NEJM 2003 348 161546
Sepsi Epidemiologia
Trend eziologico delle batteriemie negli studi dellrsquo IATCG-EORTC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-91 91-93 93-94
Gram-positivi
Gram-negativi
Anni 1973-1994
Rodriacuteguez-Creacuteixems et al Medicine 2008 87 234-49
Overall In-Hospital Mortality rate among patients
hospitalized for sepsis 1979-2000
Pressure lt90 mmHg Altered mental status
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Casi di sepsi negli USA secondo eziologia 1979-2000
Martin e Al NEJM 2003 348 161546
Sepsi Epidemiologia
Trend eziologico delle batteriemie negli studi dellrsquo IATCG-EORTC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-91 91-93 93-94
Gram-positivi
Gram-negativi
Anni 1973-1994
Rodriacuteguez-Creacuteixems et al Medicine 2008 87 234-49
Overall In-Hospital Mortality rate among patients
hospitalized for sepsis 1979-2000
Pressure lt90 mmHg Altered mental status
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Trend eziologico delle batteriemie negli studi dellrsquo IATCG-EORTC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-91 91-93 93-94
Gram-positivi
Gram-negativi
Anni 1973-1994
Rodriacuteguez-Creacuteixems et al Medicine 2008 87 234-49
Overall In-Hospital Mortality rate among patients
hospitalized for sepsis 1979-2000
Pressure lt90 mmHg Altered mental status
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Rodriacuteguez-Creacuteixems et al Medicine 2008 87 234-49
Overall In-Hospital Mortality rate among patients
hospitalized for sepsis 1979-2000
Pressure lt90 mmHg Altered mental status
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Overall In-Hospital Mortality rate among patients
hospitalized for sepsis 1979-2000
Pressure lt90 mmHg Altered mental status
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Pressure lt90 mmHg Altered mental status
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Guidelines for management of severe sepsisseptic shock
A Rianimazione iniziale
B Diagnosi C Terapia antibiotica D Controllo della fonte E Fluidoterapia F Uso dei vasopressori G Uso di inotropi H Steroidi I Drotrecogin Alfa (attivato) J Somministrazione di
emoderivati
K Ventilazione meccanica nel contesto di ALIARDS sepsi indotti
L Sedazione analgesia e blocco neuromusculare nella sepsi
M Controllo glicemico N Sostituzione renale O Bicarbonato P Profilassi della trombosi
venosa profonda Q Profilassi delle ulcere da
stress R Considerazioni sulla
limitazione del supporto
Dellinger et Al SCCMESICM Critical Care Medicine amp Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
bullHost characteristics
bullSite of infection
bullLocal ecology
bullPharmacokineticspharmacodynamics of the antibiotics
bullUse of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained treatment should be re-
evaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
B La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica
Per ottimizzare lidentificazione degli organismi che causano
linfezione devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(lt 48 ore) Ersquo raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica di colture da
altri siti come urina fluido cerebrospinale ferite secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilitagrave e specificitagrave della diagnosi di
sepsi Tra queste dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta
indicano come promettenti lrsquoIL 33 ed il suo recettore solubile sST2
La presepsina un peptide di circa 13 kDa si egrave dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici Inoltre la misurazione delle concentrazioni di
presepsina egrave utile nella valutazione della gravitagrave della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici
PCR
PCT
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
SINGOLA EMOCOLTURA vera positivitagrave per microrganismi vari
0 25 50 75 100
Cglabrata
Ctropicalis
Clostridia
Pacnes
Saureus
Corynebacterium sp
Sepidermidis Bacillus sp
Midha amp Stratton Crit Care Clin 1998 14 15-34
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
C La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave
dopo il prelievo delle colture appropriate
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalitagrave in ICU
Kollef et al Chest 1999115462ndash474
Hospital mortality ()
0
20
50
60
Terapia appropriata Terapia inappropriata
40
30
10
All causes Correlata allrsquoinfezione
plt0001
plt0001
Mortality type
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Rello et al Am J Respir Crit Care Med 1997156196ndash200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality ()
0
30
40
10
20
Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata
bull Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 214
(95 CI 432 to -003)
plt005
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalitagrave nei pazienti con
batteriemia
Ibrahim et al Chest 2000118146ndash155
Mortality ()
0
50
70
10
30
Tiniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata
plt0001
40
60
20
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
C La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro piugrave stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze ridurre la
tossicitagrave ridurre i costi (DE-ESCALATION)
Grado E
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
after diagnosis is associated with improved
survival
Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 76 thus every 10 min
survival is decreased by 1
Textoris J Crit Care 2011
LETALITArsquo DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
Ogni ora di ritardo nellrsquoinizio della terapia antibiotica empirica egrave associata ad un aumento della mortalitagrave di circa il 76
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi alte concentrazioni sieriche
Via parenterale (endovenosa)
Alte dosi
non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare)
Impiego di associazioni antibiotiche
effetto sinergico
maggior spettro drsquoazione
possibilitagrave drsquoinfezione polimicrobica
prevenzione dellrsquoemergenza di resistenze
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
2
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of infection and suggested antibiotics for use in severe infections
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Resistenze batteriche nella terapia delle sepsi
Pneumococchi penicillino-resistenza
Stafilococchi meticillino-resistenza GISA
Enterococchi vancomicino-resistenza resistenza ad alti livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae resistenze mediate dalle ESβL (cefalosporine) resistenza ai chinoloni resistenze a carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
VISA bullOlanda (2) bullFrancia (1) bullIrlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
In Italia
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^ 10-25
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
In Italia
Aminoglucosidi
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina 25-50
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
In Italia
bullAminoglucosidi
ceftazidime e
ciprofloxacina 25-50
bullPiperacillina 10-25
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Colistina
Indicazione per uso im
Nefrotossicitagrave
ndash Necrosi tubulare reversibile
ndash Frequenza sconosciuta
Neurotossicitagrave
ndash Vertigini parestesie faciali atassia disturbi
visivi confusione blocco neuromuscolare
ndash Frequente (lt30)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA ()
651
227
14
12681 38
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al JAMA 2007 298 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (plt003)
Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (plt002)
Terapia chinolonica nel mese precedente (plt002)
Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (plt00065)
Infezionecolonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (plt0001)
Presenza di CVC (plt0001)
Tacconelli et al JAC 2004 53 474-9
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
2
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU MRP MULTIRESISTANT PATHOGEN MRSA
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Fattori di rischio per sepsi fungina
Colonizzazione da
Candida sp
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza renale
(emodialisi)
Gravitagrave della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg amp Shorr Infect Dis Clin N Am 2009 23 625-42
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
D Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
egrave presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione
lasportazione di tessuto necrotico infetto la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Source control ricerca ed eliminazione del focolaio settico
Drenaggio
Asportazione
Rimozione presidi
Controllo definitivo
Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
E La fluidoterapia
La rianimazione fluidica consiste
nellrsquoinfusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali non crsquoegrave evidenza che
supporti la superioritagrave degli uni sugli altri
Grado C
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
E La fluidoterapia
Il ldquochallengerdquo con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30rsquo ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di overload del volume intravascolare)
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
F I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al piugrave presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere lrsquoipotensione nello shock settico
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
F I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
F I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave percheacute
non efficaci
Grado B
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
H Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200-
300 mgdie per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che nonostante
unrsquoadeguata rianimazione con i fluidi richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
unrsquoadeguata pressione arteriosa
Grado C
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Dellinger Crit Care
Med 2008 36 1987-9
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Sprung et al Crit Care Med 2011 39571-574
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
H Gli steroidi
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
H Gli steroidi
Dosi di idrocortisone gt di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico
Grado A
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Proteina endogena con effetti antinfiammatorio
anticoagulante fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante) darr mortalitagrave
assoluta per sepsi grave del 61 e di quella a 28 giorni
del 194 Bernard et al NEJM 2001 10
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=002)
Abraham et al NEJM 2005 353 1332-41 Nadel t al
Lancet 2007 369 836-43
ILa Proteina C attivata ricombinante umana (rhAPC)
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Raccomandazioni FDA-EMEA per lrsquouso di PCA nella sepsi grave
Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II gt25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)
Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (lt1 mese)
Houston amp Cuthbertson Clin Microbiol Infect 2009 15 319-24
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
M Il controllo della glicemia
Dopo lrsquoiniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia lt 150 mgdl (83
mmoll)
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo lrsquoinizio dellrsquoinfusione (da
protocollo ogni 30-60rsquo) e regolarmente (ogni 4 h) fincheacute
la glicemia non si egrave stabilizzata
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
N Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
O La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
lrsquoemodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non egrave raccomandata per il trattamento
dellrsquoipoperfusione con iperlattacidemia con pH gt 715
Lrsquoeffetto della somministrazione di bicarbonato
sullrsquoemodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH cosigrave come gli effetti sullrsquoesito non sono stati
studiati Grado C
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP) indifferentemente o con piccole
dosi drsquoeparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare
Grado A
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
P Profilassi della trombosi venosa profonda
Per i pazienti settici che hanno delle
controindicazioni allrsquouso dellrsquoeparina egrave
raccomandato lrsquoimpiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche In pazienti
ad alto rischio come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP egrave raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave Antiendotossina
IgM umane HA-1A
IgM murine E5
Anti-CD14 (recettore)
Antagonisti degli effettori di
danno tissutale
Antiossidanti (glutatione
ridotto N-acetilcisteina)
Inibitori NO-sintetasi
Antimediatori della flogosi
Anti-IL 1 6 e 8 anti-TNF
Recettori solubili anti-TNF
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti bradichinine
Antagonista recettore PAF
Inibitori prostaglandine e
proteinchinasi
Pentossifillina
G-CSF IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sullrsquouomo percheacute
1Il momento per somministrare la terapia egrave critico
2Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro lrsquoendotossinemia egrave probabilmente transitoria
3Il blocco della produzione di citochine puograve inibire
le funzioni immunitarie dellrsquoospite
4Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Nuove strategie antinfiammatorie Anti-endotossina (toll-like receptors eritoran BPI rh-
lattoferrina e rh-ALP TAK-242 sistemi HELP vaccini)
Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale stimolazione
elettrica n vago CytoFab GTS21 anti-HMGB1 SOCS
anti-RAGE agonisti recettore per adenosin-A2A PPAR-γ
agonisti tetracicline chimicamente modificate statine)
Anti-endotossina ed anti-flogosi Ig policlonali
Anti-cascata coagulativa (rTFPI r-antitrombina r-
trombomodulina) e complementare (anti-C3anti-C5a-b)
Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi HAART)
Agonisti del recettore β per gli estrogeni LaRosa amp Opal Clin
Chest Med 2008 29 735-47
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Le statine mediante il blocco
della sintesi di mevalonato riducono lrsquoattivitagrave proinfiammatoria dei leucociti
aumentano la funzionalitagrave delle cellule T-helper
sopprimono lrsquoespressione degli antigeni maggiori di istocompatibilitagrave di classe II
riducono la liberazione di citochine e chemochine
alterano lrsquoespressione delle molecole drsquoadesione
limitano lrsquoattivazione delle cellule endoteliali e migliorano la funzione endoteliale
modulano la cascata coagulativa
mostrano proprietagrave antiossidanti e antiapoptosiche
Grazie per lrsquoattenzione
Grazie per lrsquoattenzione