lo shock settico: diagnosi e terapia
DESCRIPTION
LO SHOCK SETTICO: DIAGNOSI E TERAPIA. Prof. Ercole Concia Dott.ssa Anna Azzini U.O. di Malattie Infettive Università degli Studi di Verona. DEFINIZIONI. SIRS S INDROME di R ISPOSTA I NFIAMMATORIA S ISTEMICA Risposta infiammatoria sistemica a VARIE TIPOLOGIE di grave insulto clinico. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
LO SHOCK SETTICO: DIAGNOSI E TERAPIA
Prof. Ercole Concia
Dott.ssa Anna Azzini
U.O. di Malattie Infettive
Università degli Studi di Verona
DEFINIZIONI
SIRSSINDROME di RISPOSTA INFIAMMATORIA SISTEMICA
Risposta infiammatoria sistemica a VARIE TIPOLOGIE di grave insulto clinico
Due o più dei seguenti segni e sintomi
• Temperatura >38°C o <36°C
• frequenza cardiaca >90 bpm
• Frequenza respiratoria >20 atti/min o PaCO2<32 mm Hg
• Leucociti >12.000/mm3 o <4.000/mm3 oppure >10% forme immature
ACCP/SCCM CONSENSUS CONFERENCE. Chest, 1992;101(6):1644-55
SEPSI
SIRS + infezione accertata (documentata microbiologicamente) o sospettata clinicamente
Bone et al. Chest 1992;101:1644; Wheeler and Bernard. N Engl J Med 1999;340:207
Sepsi con ipotensione arteriosa, associata ad almeno 1 insufficienza d’organo da ipoperfusione:
-Renale (oliguria)-Respiratoria-Epatica-ematologica-CNS (alterazione dello stato di
coscienza)-Acidosi metabolica (aumento dei
lattati)
Sepsi: continuum fisiopatologico
Infezione/Infezione/TraumaTrauma SIRSSIRS SepsiSepsi Sepsi severaSepsi severa
SEPTIC SHOCK
“ …a state of acute circulatory failure characterized by persistent arterial hypotension unexplained by other causes. Hypotension is defined by a systolic arterial pressure below 90 mmHg, a mean arterial pressure < 60, or a reduction in systolic blood pressure of > 40 mmHg from baseline, despite adequate volume resuscitation…”
2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference
Bone et al. Chest 1992;101:1644Bone et al. Chest 1992;101:1644
Relationship Of Infection, SIRS, Sepsis Severe Sepsis and Septic Shock
SIRSINFECTION
PANCREATITIS
BURNS
TRAUMA
OTHER
SEPSIS
SEVERESEPSIS
SEPTICSHOCK
2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference
I criteri definenti la SEPSI/SEPSI SEVERA/SHOCK SETTICO sono utili ai fini di una stratificazione generale, sia da un punto di vista clinico che operativo
MA• possono risultare troppo ampi e aspecifici , per cui spesso non è
possibile identificare gli stadi iniziali della sepsi solo mediante i 4 criteri
• Non permettono una precisa stratificazione dei pazienti, soprattutto in termini prognostici
INFEZIONE (processo patologico indotto da micro-organismi)
+ALCUNI segni e sintomi
Crit. Care Med 2003;31(4):1250-56
PIRO (Predisposition – Insult infection – Response – Organ dysfunction)
Analogamente alla classificazione TNM in ambito oncologico, è una proposta di schema classificativo per una più precisa stratificazione
dei pazienti in diversi livelli di gravità, sulla base di:
Predisposition condizioni predisponenti
Insult natura ed entità della noxa patogena. Nel caso della sepsi l’Infezione
Response il tipo e l’intensità della risposta dell’organismo alla noxa patogena
Organ disfunction il grado di disfunzione organica concomitante
Crit Care Med 2003; 21(4):1250 - 56
DIAGNOSIS
None of the markers currently available is specific to sepsis and a diagnosis of sepsis cannot conclusively be made on the basis
of the presence of any one item. The presence of several features can help increase the diagnostic likelihood in a
patient with a suggestive clinical picture
Vincent JL et al. Minerva Anestesiologica 2006;72:87-96
POSSIBILI MARKERS di SEPSI
Conta leucocitaria
Proteina C reattiva (PCR)
Procalcitonina (PCT)
Endotossina
Citochine (IL-1; IL-2;IL-4, IL-6; IL-8; IL-10; TNF; INF, PAF)
Antagonisti del recettore di IL-1; recettore di IL-1
Fattori del complemento
Endotelina-1
ICAM-1; VCAM-1
Fosfolipasi A2
PGE2
Lattoferrina
Neopterina
Elastasi
Nitrati/Nitriti
Vincent JL et al. Minerva Anestesiologica2006;72:87-96
Proteine della fase acuta
utilizzate nella pratica clinica come marcatori di stati infiammatori sistemici (SIRS), sepsi, sepsi severa o di shock settico
• PCR (Proteina C reattiva)
• PCT (Procalcitonina)
PROCALCITONINA• Prodotta dalle cellule C della tiroide e da cellule neuroendocrine
extratiroidee: - polmone- intestino soprattutto in corso di infezione in cui è escluso un
coinvolgimento tiroideo- fegato
• Emivita di 25-30 h • Prodotta selettivamente in risposta ad infezioni batteriche (stimolo più potente
è l’endotossina batterica) e in corso di MOFs• Non aumenta (se non in modo poco significativo) nelle infezioni fungine,
virali, in malattie autoimmunitarie e neoplasie • individuo sano: indosabile o < 0.1 ng/mL
paziente infetto: 1 - 1000 ng/mL NB: mancano cutoff• Si eleva anche in corso di:
politraumapost-operati cardiochirurgici o di chirurgia generaleinfarto miocardioarresto cardiocircolatorio ustione
PROCALCITONINA
-livelli plasmatici iniziano ad aumentare 2-3 ore dopo l’iniezione di endotossina-raggiungono il plateau dopo 6-12 ore- rimangono elevati per circa 48 ore-tornano ai valori basali entro i successivi 2 giorni
Concentrazioni plasmatiche di PCT (ng/mL) in 5 pazienti dopo 3 somministrazioni e.v. di endotossina (Salmonella Abortus equi. 4 ng/kg di peso corporeo, a 0h, 24h e 48h). Risultati espressi come valore medio + deviazione standard dalla media(da Meisner M. Procalcitonin. Thieme 2000).
PROCALCITONINA
In caso di sepsi severa, la concentrazione plasmatica di procalcitonina è
direttamente proporzionale alla gravità del quadro clinico
• La PCR, ottimo marker di infiammazione, (Struck et al., 2001), è più aspecifica:- si eleva sia in corso di infezione virale che batterica - non sembra essere correlata con l’entità della sepsi (raggiunge i suoi massimi livelli anche nelle sepsi meno gravi, oppure rimane elevata per poco tempo rispetto alla severità della prognosi del paziente) (Tschaikowsky K et al., 2002).
• Una meta-analisi (Simon et al. 2004), ha evidenziato come la PCT sia un marker più accurato rispetto alla PCR nella distinzione fra infiammazione batterica e quella di origine non infettiva:sensibilità dell’88% vs 75% specificità dell’81% vs 67%
Andamento delle concentrazioni plasmatiche di procalcitonina,proteina C-reattiva e citochine dopo trauma chirurgico.Rappresentazione schematica (Meissner M, 1999).
Proteina C Reattiva (PCR)
• storicamente più
utilizzata
• molto sensibile
Procalcitonina (PCT)
• più specifica rispetto alla PCR nella diagnosi di sepsi
• correla in maniera significativa alla gravità del quadro clinico
Luzzani A et al.. Crit Care Med 2003;31:1737-41
TERAPIA
Severe sepsis and Septic Shock treatment
• INITIAL RESUSCITATION
early goal-directed therapy• INFECTION DIAGNOSIS and SOURCE of
INFECTION CONTROL• ANTIBIOTIC THERAPY• STEROIDS • RECOMBINANT ACTIVATED PROTEIN C• GLUCOSE CONTROL
INITIAL RESUSCITATION• Should
- begin as soon as the syndrome is recognized- not be delayed pending ICU admission
• During the first 6 h, the goals of initial resuscitation of sepsis-induced hypoperfusion should include ALL of the following as one part of treatment protocol- Central venous pressure (CVP) 8-12 mmHg- Mean arterial pressure (MAP) > 65 mmHg- Urine output > 0.5 ml/Kg/h- Central venous or mixed venous oxygen saturation > 70%
Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shockIntensive Care Med 2004;30:536-55
Rivers E. et al. N Engl J Med 2001; 345(19):1368-77
Mortalità a 28 gg-trattam. standard 49.2%-Early-goal-directed therapy
33.3%
p 0.01
Preventing sudden cardiovascular collapse, diminishes:
. Need for vasopressor
. Mechanical ventilation
. Pulmonary-artery catheterization
INITIAL RESUSCITATION• Fluid resuscitation: cristalloid
colloid• Vasopressor: if fluid resuscitation fails to restore blood
pressure and organ perfusion, therapy with vasopressor agents should be started.
PS: vasopressor therapy may also be required transiently to sustain life and mainatin pefusion , even when the fluid challenge is in progress and hypovolemia has not yet bee corrected
• Blood product administration: when tissue hypoperfusion has resolved, red blood cells transfusion should occur only when hemoglobin decreases to < 7.0 g/dL, to target a hemoglobin of 7.0-9.0 gr/dL
Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shockIntensive Care Med 2004;30:536-55
INFECTION DIAGNOSIS and SOURCE of INFECTION CONTROL
• Appropriate cultures should always be obtained BEFORE antimicrobial therapy is initiated:- at least 2 blood cultures- cultures of other sites (urine, LCR, wounds, respiratory secretions, other)
• Perform diagnostic studies promptly (ie: ultrasound) to determine the source of infection
• Control the focus of infection: drainage an abscess, debridement of infected necrotic tissue, removal of a potentially infected device
Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shockIntensive Care Med 2004;30:536-55
Emocolture: Raccomandazioni
• Prelievo:– Volume per ogni venipuntura: 16-20 mL– Volume diviso in 2 flaconi
• 8-10 mL in Flacone Aerobio• 8-10 mL in Flacone Anaerobio
• Numero di prelievi:– 2 Venipunture diverse (16-20 mL ciascuna)– Tempo intercorrente: 15-30 minuti (max) tra i due prelievi
• Ripetizioni:– Eventualmente 2 venipunture aggiuntive nelle restanti 24 ore– Solo se persistono i segni di sepsi
• Tempo alla refertazione:– 5 giorni (= tempo di refertazione del negativo)
0
10
20
30
40
50
60
70
Tem
po d
i In
divid
uazi
one
BacT ALERT BACTEC
Mirrett S et al J Clin Microbiol 2003; 41:2391–2394
Emocolture a Monitoraggio Continuo:Tempi medi di Individuazione
24 ore
48 ore
TERAPIA ANTIBIOTICA• Iniziare quanto prima una terapia antibiotica empirica
per via parenterale• Sulla base del quadro clinico, della possibile sede del
focolaio sepsigeno e dei rispettivi agenti patogeni, nonchè dell’epidemiologia locale in termini di antibiotico-resistenza, lo schema terapeutico empirico deve comprendere molecole ad ampio spettro d’azione.
• Una volta disponibile l’agente eziologico è indicato impostare una terapia antibiotica mirata
DE-ESCALATION THERAPY
Crit Care Med (2003) 31(2):462; Intensive Care Med (2004);30:536-55
TERAPIA ANTIBIOTICA
L’INADEGUATEZZA della terapia antibiotica empirica è correlata in maniera statisticamente significativa ad un outcome peggiore
Leibovici et al.
Antimicrob Agents Chemother 1997
Annane et al
Crit. Care Med 2003
MacArthur et al.
CID 2004
Sepsi severa/shock settico
Mortalità Mortalità Mortalità
Terapia Inadeguata
34% 78% 43%
Terapia Adeguata
18% 56% 33%
MONOTERAPIA o TERAPIA ANTIBIOTICA di ASSOCIAZIONE?
The Epidemiology of Sepsis in the United StatesMartin GS et al. N Engl Med J 2003; 348:1546-54
• 52.1 % GRAM POSITIVE• 37.6 % GRAM NEGATIVE• 4.7 % POLYMICROBIAL 2000• 10.0% ANAEROBES• 4.6 % FUNGI
The incidence of gram-positive infections increased by an average of 26.3% per yearThe number of cases of sepsis caused by fungal organisms increased by 207%: from 5231 cases
in 1979 to 16.042 cases in 2000
The Epidemiology of Sepsis in the United States Number of cases of sepsis in the United States, according to the causative organism,
1979-2000
N Engl J Med 2003; 348: 1546-1554N Engl J Med 2003; 348: 1546-1554
Infection characteristics in pts hospitalized longer than 24h: sepsis syndr. and sites (Alberti C et al. Intens Care Med 2002;28:108-21)
TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI
SEPSI AD ORIGINE IGNOTA
PAZIENTE DI COMUNITA
• CEFOTAXIME * AMOXICILLINA/CLAVULANATO
CEFTRIAXONE * AMPICILLILAN SULBACTAM
CEFEPIME ✚
✚ GENTAMICINA
• GENTAMICINA
SEPSI AD ORIGINE IGNOTA
PAZIENTE OSPEDALIZZATO
• CEFTAZIDIME
CEFEPIME
IMPIPENEM / MEROPENEM
PIPERACILLINA / TAZOBACTAM
✚• AMIKACINA
CIPROFLOXACINA
LEVOFLOXACINA
✚/━• VANCOMICINA
TEICOPLANINA
SEPSI VEROSIMILMENTE CATETERE CORRELATA
•TEICOPLANINA
VANCOMICINA
✚BETALATTAMINA AD AMPIO SPETTRO
TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI
SEPSI ORIGINE DAL POLMONE
PAZIENTE DI COMUNITA’
CEFOTAXIME
CEFTRIAXONE
✚CLARITROMICINA
AZITROMICINA
LEVOFLOXACINA
SEPSI ORIGINE DAL POLMONE
POLMONITE OSPEDALIERA
CEFTAZIDIME
CEFEPIME
IMIP / MEROPENEM
PIP / TAZOBACTAM
✚/━AMIKACINA
CIPROFLOXACINA
LEVOFLOXACINA
✚VANCOMICINA
TEICOPLANINA
TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI
UROSEPSI
PAZIENTE
DI COMUNITA’
AMOXICILLINA/CLAVULANATO
CIPROFLOXACINA/LEVOFLOXACINA
CEFTAXIME
UROSEPSI
PAZIENTE OSPEDALIZZATO
FLUORCHINOLONE
CIPROFLOXACINA/LEVOFLOXACINA
CEFTAZIDIME/CEFEPIME
PIPERACILLINA / TAZOBACTAM
✚/━AMINOSIDE
TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI
SEPSI IN
TOSSICODIPENDENTI
OXACILLINA
TEICOPLANINA
VANCOMICINA
✚GENTAMICINA
SEPSI IN SPLENECTOMIZATI CEFOTAXIME
CEFTRIAXONE
CEFEPIME
STEROIDI e SEPSI SEVERA/SHOCK SETTICO
• l’impiego di steroidi ad alte dosi (es. METILPREDNISOLONE 30 mg/Kg o IDROCORTISONE > 300 mg/die) non migliora la sopravvivenza potendo risultare, al contrario, dannosa per il rischio di infezione cui espone
Cronin L et al. Crit Care Med 1995;23:1430-9Dellinger RP et al. Intensive Care Med 2004;30:536-55Hotchkiss RS et al N Engl J Med 2003;348:138-50
STEROIDI e SEPSI SEVERA/SHOCK SETTICO
• L’impiego di steroidi a dosi “fisiologiche” può ridurre la mortalità di pazienti con shock settico refrattario per i quali è necessario l’impiego di vasopressori e ventilazione meccanica prolungata. - IDROCORTISONE 200-300 mg/die per 7 gg (diviso in 4 dosi giornaliere)- FLUDROCORTISONE 50 g/die per 7 gg
• Il razionale di questo trattamento risiede nell’ipotesi della insufficienza adrenergica relativa di questi pazienti, nonostante il riscontro di livelli elevati di cortisolo circolante
• Concentrazioni plasmatiche di cortisolo < 20g/dL devono fare sospettare una inadeguata risposta adrenergica allo stress
Annane D. Crit Care Med 2001;29(S):S117-S20Shenker Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1520-3Annane D. et al. JAMA 2002;288:862-71Hotchkiss RS et al N Engl J Med 2003;348:138-50
SEPSI e CONTROLLO GLICEMICO• In pazienti critici post-chirurgici, mantenere i livelli di glicemia
compresi tra 80 e 110 mg/dL si associa ad una minore morbidità e mortalità
• Mortalità per batteriemia 12.5% vs 29.5% nei pazienti sotto stretto controllo glicemico rispetto ai controlli
• Insulina in infusione continua, rischio di IPOGLICEMIA!
Monitoraggio glicemico stretto!
(ogni 60 min all’inizio del trattamento e ogni 4 h una volta stabilizzati i livelli di glicemia)
• Glicemie < 150 mg/dL migliorano comunque l’outcome e riducono il rischio di ipoglicemia
Van den Berge G et al. N Engl J Med 2001;345:1359-67Van den Berge G et al. Crit Care Med 2003;31<.359-66Finney SJ et al. JAMA 2003;290:2041-7
PROTEINA C ATTIVATA RICOMBINANTE• Primo agente anti-infiammatorio dimostratosi efficace nel
trattamento della sepsi• Inibisce i fattori Va e VIIa della coagulazione
inibizione alla sintesi della TROMBINA
Inibisce :attivazione piastrinica attivazione dei GB neutrofili degranulazione dei mastociti
• Inbisce l’adesione cellulare all’endotelio vasale• Blocca la sintesi citochinica dei monociti• Azione antiapoptotica
Bernard GR, Vincent JL. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709
Endothelium
Neutrophil
Monocyte
IL-6IL-1TNF-
IL-6
Activated Protein C
Inactivation
Inactivation
Inactivation
Prev
entio
n of
act
ivat
ion
Activated Protein C
Inflammatory Responseto Infection
Thrombotic Responseto Infection
Fibrinolytic Responseto Infection
TAFI
PAI-1
Suppressedfibrinolysis
ActivatedProtein C
Reduction
of Rolling
Inhi
bitio
nIn
hibi
tion
Activated Protein C
Factor VIIIaTissue Factor
COAGULATION CASCADE
Factor Va
THROMBIN
Fibrin
Fibrin clotTissue Factor
Sistema della coagulazione e Sistema della coagulazione e meccanismi inibitorimeccanismi inibitori
Organisms
M
C3bBinding
PROTEINA C ATTIVATA RICOMBINANTE
• Studio PROWESS (2001):-adulti con sepsi severa-riduzione del tasso di mortalità dal 30.8% dei trattati al 24.7% dei non trattati-riduzione del 19.4% della mortalità globale a 28 gg dei trattati vs placebo
• Studio ENHANCE (2004):- conferma quanto già evidenziato dallo studio precedente
Bernard GR et al. Chest 2004;125:2206-16
ENHANCEPz con rhAPC
PROWESSPz con rhAPC
PROWESSplacebo
Proteina C attivata ricombinante
• Approvata dalla FDA per- adulti- sepsi severa ad alto rischio di morte (APACHE II > 25 o MOFs)
PS: documentata l’assenza di un reale vantaggio in pazienti con sepsi severa ma APACHE II < 25 o con una sola insufficienza d’organo
Abraham E et al. N Engl J Med 2005;353:1332-41
In caso di procedura chirurgica in corso di rhAPC:. Sospendere l’infusione 2 h prima . riprendere l’infusione 12 h dopo di adeguata emostasi