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Según la Real Academia Española,

Desmontar: Separar los elementos de una estructura o sistema intelectual sometiéndolos a análisis.

Mito: Persona o cosa a la que se atribuyen cualidades o excelencias que no tiene.

IECA / ARA II en hipertensión arterial - Pág. 1 -

GRUPO DE TRABAJO: Coordinadora:

M. Olga Rojas Corrales. Farmacéutica Atención Primaria.

AGS Norte de Cádiz

- María del Rocío Bulo Concellón. FEA Farmacia Hospitalaria. HU

Puerta del Mar de Cádiz.

- Rafael Merina Díaz. Médico de Familia. AGS Norte de Cádiz.

- Miguel Ángel Sánchez Chaparro. FEA Medicina Interna. HRU -

HU Virgen de la Victoria de Málaga.

- Jesús Sepúlveda Muñoz. Médico de Familia. Distrito Sanitario

Málaga-Guadalhorce.

- Ismael Tinoco Racero. FEA Medicina Interna. HU Puerta del Mar

de Cádiz.

- Amparo Vargas-Machuca Benítez. Médico de Familia. Distrito

Sanitario Málaga-Guadalhorce.

- Carmen Vela Márquez. Farmacéutica Atención Primaria. Distrito

Sanitario Málaga-Guadalhorce.


INDICE

INTRODUCCIÓN 3 DIFERENCIAS ENTRE IECA Y ARAII 8 A. EFECTIVIDAD 1. ¿En pacientes adultos con hipertensión esencial, el tratamiento con ARAII consigue mejores resultados en variables finales que el tratamiento con IECA? 11 2. ¿En pacientes hipertensos, el tratamiento con ARAII consigue una mejora en la adherencia, persistencia o calidad de vida del paciente, que el tratamiento con IECA? 15 B. SEGURIDAD 3. ¿El tratamiento con ARAII produce menos efectos adversos que el tratamiento con IECA? ¿De qué magnitud estamos hablando? ¿Son mejor tolerados los ARAII que los IECA? 17 4. En pacientes hipertensos, ¿el tratamiento con ARAII produce menos interacciones y/o contraindicaciones que los IECA? 22 C. SITUACIONES ESPECIALES 5. En el paciente diabético, ¿tiene alguna ventaja el tratamiento con ARAII en comparación con el tratamiento con IECA? ¿Y en insuficiencia renal? 25 6. ¿Es más eficaz el tratamiento con ARAII comparado con IECA en pacientes con Insuficiencia cardiaca, hipertrofia ventricular izquierda o en post-infarto de miocardio? 28 7. En algún tipo de pacientes, ¿el tratamiento combinado de ARAII + IECA tiene alguna ventaja en términos de eficacia? ¿Es una asociación segura? 30 ANEXOS Anexo 1: Algoritmo para el diagnóstico de la HTA, Guía Canadiense 2015 33 Anexo 2: Dosis equivalentes entre ARAII y IECA 34 Anexo 3: Dosis equivalentes, vida media y pautas de ARAII y IECA 35 BIBLIOGRAFÍA 36


INTRODUCCIÓN Alrededor del 40% de la población adulta mundial padece hipertensión

arterial (HTA) y la proporción de muertes globales por enfermedades

cardiovasculares derivadas de complicaciones de la HTA se ha estimado en

un 50%, aunque esta proporción es objeto de debate (Jones et al., 2012,

WHO, 2013). Durante mucho tiempo, las guías sobre HTA se centraban en

los valores de presión arterial (PA) como la única variable (o una de las más

importantes) para determinar la necesidad y el tipo de tratamiento. Sin

embargo, en los últimos años se ha puesto mayor énfasis en la integración

de PA, factores de riesgo cardiovascular (CV), daño orgánico asintomático y

complicaciones clínicas para la evaluación total del riesgo CV (Mancia et al.,

2013).

Actualmente, de forma general, no se recomienda iniciar tratamiento

farmacológico en HTA normal alta, ni en HTA grado 1 (Tabla 1) en ausencia

de otros factores de riesgo o situaciones que puedan incrementar ese

riesgo, aunque existen diferencias entre las recomendaciones de los Estados

Unidos, Canadá, Europa y el Reino Unido (Daskalopoulou et al., 2015;

Hackman et al., 2013; James et al., 2014; Krause et al., 2011; Mancia et

al., 2013, Weber et al., 2014,).

Tabla 1: Definiciones y clasificación de las cifras PA en mmHg en consulta (Mancia et al., 2013)


Se ha estimado que más de la mitad de las personas con HTA leve son

tratados con fármacos, sin que se haya demostrado que esto disminuya la

mortalidad o morbilidad, exponiendo a los pacientes a efectos adversos y

desestimando otras opciones de estilos de vida saludables a nivel individual

y de salud pública (Martin et al., 2014).

Sin embargo, sigue existiendo gran incertidumbre en torno a la HTA

leve o grado 1 (140-159 / 90-99 mmHg), que representa más del 60% de

los actualmente denominados hipertensos (Chow et al., 2013) o el 22% de

toda la población mundial adulta.

Todo médico debe hacer un diagnóstico adecuado de la HTA (ver mas

abajo); valorar la presencia de otros factores de riesgo y explorar daño

orgánico subclínico, enfermedad CV o renal establecidas. Si hay daño

orgánico subclínico o enfermedad CV o renal establecida, existe acuerdo en

iniciar tratamiento si la PA se mantiene igual o por encima de 140 y/o 90

mmHg. Si no hay daño orgánico subclínico ni ECV o renal establecidas, y el

sujeto no es diabético, se puede esperar un tiempo razonable (3-6 meses)

con medidas no farmacológicas. Si se mantiene mayor o igual a 140/90

mmHg se debe iniciar tratamiento (Tabla 2).

Tabla 2: Recomendaciones para iniciar tratamiento antihipertensivo según la guía Europea (Mancia et al., 2013)


En lo que sí existe acuerdo a nivel internacional es la necesidad de un

diagnóstico adecuado de la HTA. La guía canadiense (Daskalopoulou et al.,

2015) ha introducido en 2015 un algoritmo de diagnóstico de la HTA

bastante detallado, donde antes de diagnosticar HTA grado 1, son

necesarias varias visitas de confirmación (para excluir HTA de bata blanca)

preferiblemente con mediciones ambulatorias y/o del propio paciente en

casa (Anexo 1). Además se propone el uso de aparatos automáticos de

medida (evaluados y validados según protocolos internaciones

estandarizados y calibrados), como más precisos y fiables para la medida

de la PA1.

El nivel óptimo de control de PA varía entre las distintas poblaciones de

pacientes, tal como recogen las guías y revisiones (Mann y Hilgers, 2015b).

Las indicaciones y recomendaciones para iniciar un tratamiento

antihipertensivo vienen recogidas en las guías de práctica clínica y

revisiones sistemáticas basadas en la evidencia, que ponen de manifiesto la

eficacia de los fármacos antihipertensivos sobre los resultados en salud del

paciente, en particular la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Sin

embargo, no existe un acuerdo uniforme sobre que grupo de fármacos usar

para el tratamiento inicial de la hipertensión arterial (Hackman et al., 2013;

Krause et al., 2011; Mancia et al., 2013, Weber et al., 2014; Mann 2015).

En ausencia de comorbilidades, factores de riesgo o condiciones especificas

asociadas, la elección del tratamiento debe hacerse teniendo en cuenta las

contraindicaciones, los efectos secundarios y el coste de los diferentes

grupos de fármacos.

Las opciones disponibles para iniciar un tratamiento antihipertensivo

son:

Diuréticos, como el tipo tiazidas.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina II (IECA) ó antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II).

1 Hay que tener en cuenta que los valores de PA pueden ser diferentes según el método utilizado para su medida, siendo el obtenido por aparatos automáticos de medidas repetidas más bajos que los que se obtienen con los esfingomanómetros manuales (5-10 mmHg más bajos).


Antagonistas del calcio.

Beta-bloqueantes, que se utilizan ahora con menos frecuencia para la terapia inicial en ausencia de una indicación específica para su uso.

Los diferentes fármacos antihipertensivos, son más o menos igual de

eficaces en la reducción de la presión arterial, produciendo una buena

respuesta antihipertensiva en un porcentaje que puede variar del 30 al 60

por ciento de los pacientes (Figuras 1 y 2) (Mann 2015; Mann y Hilgers,

2015). Hay, sin embargo, amplia variabilidad entre pacientes ya que

muchos de ellos responden bien a un fármaco, pero no a otro. Además, hay

pocos parámetros clínicos que predicen de manera fiable las respuestas

individuales a un fármaco u otro.

La monoterapia inicial tiene éxito en muchos pacientes con

hipertensión primaria leve o grado 1 (antes llamada hipertensión

"esencial"). Sin embargo, hay pacientes en los que no es posible alcanzar

la PA objetivo en monoterapia, y puede recomendarse terapia de

combinación inicial con dos fármacos (Mancia et al., 2013; Weber et al.,

2014).

Figura 1: Respuesta antihipertensiva a diferentes fármacos en pacientes de raza blanca. (Tomado de Mann, 2015)


Figura 2: Respuesta antihipertensiva a diferentes fármacos en pacientes de raza negra. (Tomado de Mann y Hilger, 2015)

Entendiendo que el abordaje del tratamiento de la HTA se escapa de

esta revisión, nuestro objetivo ha sido tratar de poner de manifiesto las

áreas de incertidumbre en relación a las diferencias entre los IECA y ARAII

y hemos tratado de responder a ellas con una revisión bibliográfica de la

evidencia disponible.


DIFERENCIAS ENTRE IECA y ARAII Los IECA y los ARAII son dos grupos de fármacos usados para el

tratamiento de la HTA, dependiendo de las condiciones asociadas a dicha

hipertensión, a factores de riesgo o comorbilidad. Ambos grupos actúan

sobre el sistema renina-angiotensina, pero con propiedades farmacológicas

diferentes (Figuras 3 y 4) (Smith y Morgan, 2015). La angiotensina II es un

oligopéptido formado a partir un precursor, el angiotensinógeno, por acción

enzimática de la renina y la enzima convertidora de angiotensina (ACE).

Hay dos subtipos de receptores de angiotensina II, AT1 y AT2. Las

diferencias fundamentales entre ambos grupos son:

- Los IECA reducen las acciones mediadas por los receptores

AT1 y AT2. Los ARAII solo disminuyen la actividad del receptor AT1.

- La ACE es una kininasa (Figura 4), por lo que los IECA

aumentan los niveles de kininas, no así los ARAII. El aumento de

niveles de kininas parece el responsable de la tos inducida por los

IECA, pero también puede contribuir a los efectos reductores de la

presión arterial, mejora de la función endotelial y sensibilidad a la

insulina.

- La caída de angiotensina II inducida por los IECA podría

aumentar los niveles de renina y volver los niveles de angiotensina II

a la situación basal. Además, otras enzimas podrían catalizar la

producción de angiotensina II en el corazón, riñón y probablemente

en los vasos sanguíneos, cuyos efectos serían bloqueados por los

ARAII, pero no por los IECA. Esta fue la base para ensayar la doble

terapia IECA+ARAII, hoy en día no recomendada por el aumento

observado de efectos adversos.


Figura 3: Diferentes mecanismos para el bloqueo farmacológico del sistema renina-angiotensina. (Tomado de AHRQ, 2011)

Figura 4: Diferencias en la acción de los IECA y ARAII. (Tomado de Mann, 2015)

Los estudios iniciales en diferentes escenarios clínicos se realizaron con

los IECA y se esperaba, y en diferentes casos se ha demostrado, que los

ARAII tuvieran efectos similares (Mann y Hilgers 2015).

Para analizar las posibles diferencias entre los efectos de ambos

grupos, relacionados con los resultados en salud del paciente, se han

detectado y reformulando diferentes áreas de incertidumbre en formato de

pregunta clínica.


Tras una estrategia de búsqueda de la evidencia disponible se ha

tratado de responder a estas diferentes preguntas clínicas en tres bloques,

sobre efectividad, seguridad y situaciones especiales.

A. EFECTIVIDAD

1. ¿En pacientes hipertensos, el tratamiento con ARAII

consigue mejores resultados en variables finales (HTA, Mortalidad,

mortalidad CV) que el tratamiento con IECA?

2. ¿En pacientes hipertensos, el tratamiento con ARAII

consigue un mejor cumplimiento o mayor persistencia que el

tratamiento con IECA?

B. SEGURIDAD

3. ¿El tratamiento con ARAII produce efectos adversos con

menor frecuencia que el tratamiento con IECA? ¿De qué magnitud

estamos hablando? ¿Son mejor tolerados los ARAII que los IECA?

4. ¿En pacientes hipertensos el tratamiento con ARAII

produce menos interacciones y/o contraindicaciones que los IECA?

C. SITUACIONES ESPECIALES

5. En el paciente diabético, ¿tiene alguna ventaja el

tratamiento con ARAII en comparación con el tratamiento con IECA?

¿Y en pacientes con insuficiencia renal?

6. ¿Es más eficaz el tratamiento con ARAII comparado con

IECA en pacientes con insuficiencia cardiaca, hipertrofia ventricular

izquierda o en post-infarto de miocardio?

7. En algún tipo de pacientes, ¿el tratamiento combinado

de ARAII + IECA tiene alguna ventaja en términos de eficacia? ¿Es

una asociación segura?


A. EFECTIVIDAD

1. ¿En pacientes adultos con hipertensión

esencial, el tratamiento con ARAII consigue

mejores resultados en variables finales que el

tratamiento con IECA? (HTA, Mortalidad,

mortalidad CV) La revisión sistemática de la literatura pone de manifiesto que hay

diferencias en cuanto a la evidencia disponible sobre los resultados en

morbimortalidad, a pesar de que el efecto reductor de la presión arterial

pueda ser comparable, entre los distintos grupos farmacológicos.

CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL:

Tanto los IECA (Heran et al., 2009a) como los ARAII (Heran et al.,

2009b) son efectivos en disminuir la presión arterial, sin diferencias

significativas entre los distintos fármacos de cada grupo. Del 50 al 60% de

los pacientes caucásicos tienen buena respuesta antihipertensiva a los IECA

(Figura 1) siendo los pacientes de raza negra menos sensibles a estos

efectos (Figura 2) (aunque la adición de un diurético tiazídico a dosis bajas,

conduce a una respuesta similar a la observada en caucásicos con IECA en

monoterapia). La eficacia antihipertensiva de los ARAII en monoterapia

parece equivalente a la de los IECA (Mann y Hilgers, 2015). La Agency for

Healthcare Research and Quality (AHRQ) americana realizó en 2007 una

revisión sistemática (Matchar et al., 2008), que actualizó en 2011 (Sanders

et al. 2011), comparando los beneficios y riesgos de los IECA con los ARAII,

no observándose diferencias significativas entre ambos grupos en el control

a largo plazo de la tensión arterial.

Los IECA y ARAII han mostrado resultados similares en el control de la

presión arterial en pacientes hipertensos.


MORBILIDAD CV, MORTALIDAD CV, MORTALIDAD TOTAL:

Una revisión sobre el papel de los ARAII en la prevención de eventos

CV y enfermedad renal, recoge siete estudios controlados con placebo y

muestra que los ARAII no consiguieron reducir eventos CV en pacientes de

alto riesgo comparados con placebo (Fuchs, 2013). En cinco de ellos

(SCOPE, TRANSCEND, PROFESS, NAVIGATOR y ACTIVE) no fueron

superiores a placebo en la prevención de eventos CV y en dos de ellos

(ROADMAP y ORIENT) la mortalidad fue superior a placebo.

El metaanálisis de Bangalore et al (2011), que incluye a 37 ensayos

clínicos y 147.020 pacientes, estudió el efecto de los ARAII sobre el riesgo

de infarto agudo de miocardio (IAM) y otras variables de resultado. Los

ARAII, comparados con placebo o control activo, no modificaron el riesgo de

los IAM (RR 0.99, CI 95% 0.92-1.07), muerte (RR 1.00 CI95% 0.97 -1.02),

muerte CV (RR 0.99 CI95% 0.94 -1.04) o angina (RR 0.95 CI95% 0.85 -

1.06). Si redujeron el riesgo de insuficiencia cardiaca y la aparición de

diabetes y, sólo comparado con placebo, los accidentes cerebrovasculares

(ACV). Hay que tener en cuenta por otro lado, que los estudios más

favorables para los ARAII incluidos en el metaanálisis de Bangalore, como el

KYOTO HEART Study y el JIKEI HEART Study, han sido retirados de sus

respectivas publicaciones por sospecha de fraude científico (Sin autor,

2013; Editores de Lancet, 2013).

En pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica o en riesgo de

padecerla (McAlister et al., 2012, metaanálisis de 13 ensayos, 80.594

pacientes), el tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina

(IECA o ARAII) reduce la variable combinada de muerte CV, IAM o ACV, y

este beneficio se mantuvo en todos los estratos de PA sistólica inicial. El

mayor beneficio se obtuvo en pacientes con PA sistólica < 130 mmHg al

inicio del estudio. Sin embargo, no podemos evaluar los efectos de cada

grupo farmacológico en este estudio, porque los analiza en la misma rama,

no distinguiéndose los resultados de uno y otro.

La limitación del estudio anterior queda solventada en el metaanálisis

de van Vark et al. (2012), que incluyó 20 ensayos clínicos, con 158.998


pacientes hipertensos, donde se analizó los efectos de cada grupo sobre la

mortalidad total. El tratamiento con agentes inhibidores del sistema renina-

angiotensina redujo la mortalidad por todas las causas un 5% (RR 0.95,

CI95% 0.91-1.00) y un 7% la mortalidad cardiovascular (RR 0.93 CI95%

0.84-0.97). Sin embargo, cuando los análisis se realizaron por tipo de

inhibidor, el efecto hallado fue debido enteramente a los IECA (RR 0.90 CI

95% 0.84-0.97), mientras que el tratamiento con ARAII no tuvo ningún

efecto en la prevención de la mortalidad por todas las causas (RR 0.99

CI95% 0.94-1.04). A partir de este metaanálisis se calculó el número

necesario de pacientes a tratar para prevenir muertes o muerte

cardiovascular, siendo mucho menor con IECA que con ARAII, excepto para

ACV. De esto datos se dedujo que el efecto protector de eventos coronarios

de los IECA podría jugar un papel importante en la reducción de la

mortalidad (Mourad et al., 2013).

Tabla 3: Número de pacientes necesario para tratar (NNT) para un resultado beneficioso (Mourad et al. 2013).

Muerte Muerte CV Eventos CV ACV IECA 70 124 54 1415 ARAII 446 750 3580 173

Los efectos de ambos grupos IECA y ARAII en pacientes de alto riesgo

CV, sin insuficiencia cardiaca, fueron analizados en un metaanálisis de 26

ECA, 108.212 pacientes con un seguimiento de 2 a 6.5 años, que mostró

que los IECA y ARAII redujeron el riesgo en la variable combinada de

muerte CV, infarto y ACV, pero sólo los IECA consiguieron reducir el riesgo

de muerte por todas las causas, el riesgo de infarto y la aparición de

insuficiencia cardíaca (Savarese et al., 2013).

En otro metaanálisis de 10 ensayos frente a placebo con un total de

77.633 pacientes en alto riesgo CV, los IECA redujeron el riesgo de muerte

(RR 0.89 CI95% 0.84-0.95), muerte CV (RR 0.85 CI 95% 0.78-0.93) e IAM

(RR 0.82 CI 95% 0.76-0.88). Los ARAII no consiguieron reducir este riesgo,

sólo el riesgo de AVC fue reducido por ambos grupos aunque de forma más

modesta por los ARAII (Ong et al., 2013).


Las comparaciones directas entre IECA y ARAII, como la realizada en

el metaanálisis de Reboldi et al. (2008) (6 ensayos, 49.924 pacientes) no

muestran diferencias en su efecto sobre el riesgo de muerte por todas la

causas, ni mortalidad CV, ni en ACV, entre los dos grupos. La revisión de Li

et al. 2014 (9 estudios, 11.007 pacientes) tampoco muestra diferencias

entre los dos grupos para pacientes hipertensos en el riesgo de mortalidad

total (RR 0.98 CI95% 0.88-1.10), eventos CV (1.07 CI95% 0.96-1.19) y

mortalidad CV (0.98 CI95% 0.85-1.13). Bien es cierto que, a pesar de ser

una revisión sistemática, la gran mayoría de los datos incluidos en este

análisis pertenecen al estudio ONTARGET de pacientes en prevención

secundaria.

Los IECA han mostrado reducir mortalidad y morbilidad CV en estudios

controlados con placebo, mientras que los ARAII no lo han demostrado.

Los ARAII han demostrado ser no inferiores o similares a los IECA en los

distintos escenarios en los que han sido comparados, no superiores.


2. ¿En pacientes hipertensos, el tratamiento

con ARAII consigue una mejora en la

adherencia, persistencia o calidad de vida del

paciente, que el tratamiento con IECA? La baja adherencia al tratamiento antihipertensivo es una causa

común en el inadecuado control de la PA. La falta de adherencia se divide

en los pacientes que interrumpen su tratamiento y aquellos que los siguen

de forma incorrecta. Más de un tercio de los pacientes abandona el

tratamiento después de los seis meses y la mitad después de un año.

Además el 10% olvida tomar su medicación a diario por lo que se han

propuesto diversos métodos centrados tanto en el paciente como en el

sistema sanitario para mejorar la adherencia (Mancia et al., 2013).

Se ha propuesto que el uso de fármacos de acción larga y

administración diaria podría mejorar el cumplimiento además de otras

ventajas (Mann y Hilgers, 2015). Sin embargo la duración de la acción es

una característica propia de la molécula concreta, y no del grupo

farmacológico. Así, algunos IECA pueden administrarse una vez al día (ej:

lisinopril) del mismo modo que existen diferencias entre la duración de

acción de los diferentes ARAII (Michel et el., 2013).

Los estudios sobre adherencia en el tratamiento en los ensayos clínicos

se realizan habitualmente por contaje de comprimidos, por los que los

resultados podrían no ser extrapolados fuera de estos ensayos. No obstante

la revisión realizada por la agencia AHRQ basada en nueve estudios

muestra una adherencia elevada, por encima del 90%, y no hay diferencias

entre los grupos (Sanders et al. 2011).

La evidencia sobre persistencia deriva de estudios no experimentales,

con conclusiones menos consistentes, donde la persistencia, parece mayor

en el grupo de ARAII, aunque la evidencia es de menor calidad y necesita

ser confirmada.


En cuanto a la calidad de vida los pocos estudios disponibles no son de

buena calidad metodológica y ninguno de ellos mostró, ni impacto en la

calidad de vida diferencias de los pacientes tratados con IECA o ARAII, ni

diferencias entre ambos grupos (Norris et al., 2010, Sanders et al., 2011)

Los pacientes hipertensos que toman IECAS tienen la misma adherencia

que los tratados con ARA II.

La persistencia parece mayor con los ARAII aunque la evidencia es muy

débil.

Los IECA y ARAII no han mostrado ningún impacto en la calidad de vida del

paciente, ni diferencias en entre ellos, aunque la evidencia es débil.


B. SEGURIDAD

3. ¿El tratamiento con ARAII produce menos

efectos adversos que el tratamiento con IECA?

¿De qué magnitud estamos hablando? ¿Son

mejor tolerados los ARAII que los IECA?

ABANDONOS:

Aquí la evidencia se puede considerar alta a favor de los ARAII, pero

con matices. En el metaanálisis de Matchar et al. (2008), de 24 estudios

con 7.984 pacientes (de esos 24 estudios, 22 eran randomizados y

aleatorizados), aparece una Odds Ratio favorable a los ARA II (0,51; 95%

CI 0,38-0,70). Con una media de abandonos del 8% en el grupo de los

IECAS, la tasa de diferencia absoluta es estimada en el 3,7%. Hay que

tener en cuenta 2 detalles: Sólo uno de los estudios es de buena calidad

metodológica y la heterogeneidad de los datos es alta.

Datos similares se aprecian en la revisión Cochrane de 2014 (Li et al.,

2014) dónde de 10.963 pacientes con una media de seguimiento mayor de

4 años, el RR es favorable a los ARA II (0,86; 95% CI 0,74-0,93), siendo la

tasa de diferencia absoluta del 1,8% (9,5 vs 11,3). También la AHRQ

(Sanders et al., 2011) y Powers et al. 2011, encuentra una OR favorable

para los ARA II (0,565; 95% CI 0,435-0,704). Que se traduce en una

diferencia absoluta del 2,3% (3,1 vs 5,4%).

Sin embargo la Oregon Health & Science University (OHSU) (Norris et

al., 2010) en su revisión, que incluye 14 trabajos con 4.724 pacientes,

encuentra que la tasa de abandono por efectos adversos es similar entre

ambas, oscilando entre el 0-12%. Hay que tener en cuenta que el único

estudio de buena calidad metodológica, que es el de población más extensa

(que compara valsartan con lisinopril, N=1.213), la tasa de abandonos es


significativamente más baja en el grupo de valsartan con una diferencia del

3 % (1% vs 4%).

La tasa de abandono por efectos secundarios en los pacientes que toman

IECAS es baja. De forma modesta, esta se reduce en los pacientes que

toman ARA II.

EFECTOS SECUNDARIOS:

La incidencia de los efectos secundarios es muy variable en función del

estudio y la definición empleada, por lo que la calidad de la evidencia aquí

obtenida es baja. Los 14 estudios (7 de ellos de buena calidad

metodológica) estiman los efectos secundarios graves entre el 0-6%. La

OHSU (Norris et al., 2010) evalúa 10 ensayos con 4616 pacientes y las

tasas oscilan entre el 5-76% para los ARA II y entre 6-81% para los IECAS.

Aunque las tasas son generalmente más bajas para los ARA II, estas no son

significativas. Matchar et al. (Matchar et al., 2008), revisa 29 estudios (de

los cuales 4 tienen buena calidad metodológica y 20 al menos razonable)

presentando los ARA II una tasa de eventos del 0-96% (media 28 %) y los

IECAS 0-100% (media del 32%).

- La incidencia de hiperkaliemia aumenta en pacientes con insuficiencia

renal o cardiaca, ancianos, diabéticos, y los que toman

antialdosterónicos o antiinflamatorios no esteroideos. Sus cifras son

variables, pero similares en ambos grupos, en el estudio ONTARGET

(Yusuf et al., 2008) se presentó en el 3,3% de los casos.

- Mareos: en la revisión de 31 estudios de Powers et al. (2011)

aparece en el grupo de ARA II entre el 1-20% de los casos (media

3,7%) y en grupo de IECAS entre el 0-18% (media 4,4%). En la

publicación de Matchar 2008, evalúan 18 estudios encontrado en el

grupo de ARA II una tasa del 4,3% y en el de IECAS del 5,4%. El

metaanálisis no revela diferencias significativas.


- Cefalea: En los 30 estudios revisados por Powers et al. (2011) la

cefalea aparece en el grupo de ARA II entre el 1-22% de los casos

(media 5,8%) y en grupo de IECAS entre el 0-34% (media 7%). Los

21 estudios evaluados por Matchar et al. (2008) muestran en el grupo

de ARA II una tasa del 6,3% y en el de IECAS del 7,9%. El

metaanálisis no revela diferencias significativas.

Los ARA II no producen significativamente menos efectos secundarios que

los IECA.

TOS SECA:

En la mayoría de los metanálisis realizados sobre estudios

randomizados y controlados, existe un menor riesgo de tos en el grupo de

los ARA II, siendo esta evidencia alta. Caldeira et al., 2012 (DARE) con

12.632 pacientes, 12 estudios, de buena calidad metodológica describe

claramente como los pacientes con ARAII presentan menos incidencia de

tos (RR =0.37; 95% CI 0,28-0,48). En los metaanálisis de Powers y en el

de Matchar, se confirman estos riesgos, obteniendo tasas de tos en el grupo

de los ARA II entre el 0-13% (media 2,2 y 3,2%) y en el grupo de los

IECAS entre el 0-23% (8,7 y 9,9%).

Habría que precisar que, aunque las diferencias absolutas en la tasa de

tos en los estudios randomizados y controlados, oscilan entre el 6,7 y el

7,8% a favor de los que toman ARA II, en estudios de cohortes estas se

reducen al 1,1-1,2%, con una tasa de tos en los pacientes que toman

IECAS del 1,7%. Estos estudios observacionales son de gran utilidad para

analizar la seguridad de los medicamentos. Por ejemplo en la

farmacovigilancia postcomercialización de enalapril con un total de 12.543

pacientes, sólo se detectó tos en el 2,9% y el estudio ONTARGET (Yusuf et

al., 2008), (mas de 25.000) la incidencia de tos en los que toman ramipril

es del 4,1%. Por otro lado, el porcentaje de pacientes que abandona el

tratamiento por la tos oscila entre el 2,5-4,2% (NPC, 2010).


La tos es más frecuente con los IECA que con los ARAII, pero en la práctica

clínica habitual este problema es menos frecuente de lo esperado y en

pocas ocasiones obliga a suspender el tratamiento. Previamente a

suspenderlo sería aconsejable descartar otras causas.

En caso de que un paciente presente tos y requiera un inhibidor del sistema

renina-angiotensina, los ARA II son una alternativa razonable.

ANGIOEDEMA:

El angioedema es una complicación muy infrecuente, pero que puede

ser muy grave y se ha relacionado con los IECA, aunque los ARAII también

podrían producirlo (Sharmay Nagajaran, 2013). Los datos provienen que

muy pocos casos por lo que es difícil calcular el riesgo. Los casos detectados

en los estudios se han relacionado más con los IECA que con los ARAII,

siendo su incidencia baja y variable entre 0,1-0,7%.

En la revisión de Matchar et el. (2008) es una complicación que solo

aparece en 3 de los 61 estudios analizados y siempre en relación a IECA.

Algo similar ocurre en la publicación de Powers et al. (2011), dónde sólo se

describen 6 casos en 4 estudios, 5 de ellos en relación a IECA y uno de ellos

en relación a inhibidores de la renina. Hay que tener en cuenta que muchos

estudios no reflejan datos de los efectos secundarios infrecuentes.

Caldeira et al. (2012), no encuentran diferencias en la aparición de

angioedema en los pacientes que toman ARA II y placebo. En el estudio

ONTARGET (Yusuf et al., 2008) presentó angioedema el 0,1% de los

pacientes tratados con telmisartán y el 0,3% de los tratados con ramiprilo.

En un metaanálisis reciente, (Makani et al., 2012) que incluye 74.857

pacientes con IECAs y 35.479 con ARA II, el riesgo de angioedema en los

pacientes con IECAs es 2,2 veces más alto que en los que toman ARA II,

(0,3 % vs 0,13%), y la de estos últimos no es significativamente mayor que

el placebo.


Hoy sabemos que aunque por su composición pueden tener un

mecanismo patogénico distinto, se han comunicado casos de angioedema

con ARA II en pacientes que lo han presentado previamente con IECAS

(Fain et al., 2015 y Bezalel et al., 2015), hasta en el 10% de los casos. En

un metaanálisis de Haymore et al. (2008) estima el riesgo de angioedema

confirmado en el 3,5% y el de posible en el 9,5%.

El angioedema es un efecto secundario muy infrecuente, pero

potencialmente muy grave, en los pacientes que toman IECA.

Los ARA II no están contraindicados en estos pacientes, pero aunque en

menor cuantía, también pueden producirlo. Han de ser usados con extrema

precaución y preferiblemente elegir otro grupo farmacológico.


4. En pacientes hipertensos, ¿el tratamiento

con ARAII produce menos interacciones y/o

contraindicaciones que los IECA? Tanto IECA como ARA II comparten muchas interacciones relacionadas

con sus efectos hipotensores e hiperkalemiantes, en ocasiones con

fármacos de uso extendido en pacientes hipertensos (p.ej: diuréticos y

otros fármacos antihipertensivos), por lo que su control pasa por la

vigilancia de los pacientes, estando el uso conjunto de estos fármacos

aceptado y en ningún caso contraindicado.

En general interaccionarán tanto con IECA como con ARA II aquellas

sustancias que por si mismas producen hipotensión (anestésicos,

antipsicóticos, ansiolíticos, antidepresivos tricíclicos), aumentando el riesgo

de hipotensión en pacientes que reciben fármacos antihipertensivos. Así

como aquellas que incrementan la presión arterial (esteroides, ciclosporina,

antiinflamatorios no esteroídicos), reduciendo el efecto de los fármacos

antihipertensivos.

A continuación, en la Tabla 4, se detallan aquellas interacciones que

pueden requerir una modificación del régimen terapéutico (Lexicomp y

Fichas Técnicas).

Las Fichas Técnicas (disponibles en www.aemps.gob.es) de IECA recogen

mayor número de interacciones que las de los ARA II, pero no podemos

descartar que se deba a la mayor experiencia de uso ya que no existen

estudios de calidad para determinar la incidencia de unas y otras.


En cuanto a contraindicaciones, según las características de los pacientes,

ambos grupos están contraindicados durante el segundo y tercer

trimestre del embarazo (no recomendados en el primero), pero

difieren en las de angioedema y porfiria para IECA frente a

hiperaldosteronismo primario, colelitiasis y insuficiencia hepática grave para

ARAII.


Tabla 4. Interacciones (riesgo de producirse y su evidencia) que pueden requerir modificación del régimen terapéutico de IECA y ARAII (Fichas técnicas y Lexicomp®)

Efecto Recomendación Riesgo de interacción/ Evidencia

Aliskiren: IECA ARA II

Hiperkalemia, Ictus, Complicaciones renales, Hipotensión

Combinación NO recomendada, contraindicada en diabéticos e IR

R: Alto E: Muy alta

Alopurinol (descrita con captopril y enalapril)

IECA Reacciones alérgicas graves muy raras e impredecibles, neutropenia e infecciones resistentes

Vigilar aparición de reacciones de hipersensibilidad al inicio del tratamiento con alopurinol

R: Alto E: Media

Amifostina IECA ARA II

Hipotensión Suspender antihipertensivo 24h antes de iniciar amifostina

R: Alto E: Media

Antiácidos con magnesio o aluminio

Captopril Enalapril Fosinopril

Reducción de la absorción con posible disminución del efecto hipotensor

Separar las tomas al menos 2 horas R: Moderado E: Media

Colesevelam Olmesartan Disminución de niveles de Olmesartan con posible disminución del efecto hipotensor

Administrar Olmesartan al menos 4 horas antes

R: Moderado E: Alta

Fosfato sódico (altas dosis)

IECA ARA II

Nefrotoxicidad Suspensión temporal de antihipertensivo, si no es posible, adecuada hidratación y vigilar función renal

R: Alto E:Media

Inductores del CYP2C9

Losartan Disminuye niveles con posible disminución del efecto hipotensor

Sustituir por una alternativa R: Alto E: Media

Inductores del CYP3A4

Losartan Disminuye niveles con posible disminución del efecto hipotensor

Sustituir por una alternativa R: Alto E: Media

Inhibidores del CYP2C9

Losartan Aumenta niveles con posible aumento de efecto hipotensor

Sustituir por una alternativa R: Moderado E: Media

Inhibidores del CYP2D6

Captopril Aumento del metabolito activo con posible aumento de la toxicidad

Vigilar posibles efectos tóxicos R: Moderado E: Media

Lantano IECA Disminución de concentración plasmática con posible disminución del efecto hipotensor

Separar las tomas al menos 2 horas R: Moderado E: Media,

Litio IECA ARA II

Aumento de niveles plasmáticos de litio con aumento de toxicidad

Monitorización de niveles de litio R: Alto E: Alta para IECA

E: Media para ARA

Obinutuzumab IECA ARA II

Hipotensión Suspender antihipertensivo 12h antes de la infusión

R: Alto E: Media

Polen de gramíneas (Exto. Alergénico)

IECA Potenciación de reacciones alérgicas graves

Uso contraindicado R: Alto E: Media

Quinolonas y Tetraciclinas

Quinapril Posible disminución de la concentración plasmática del antibiótico con riesgo de inefectividad

Separa las tomas al menos 2 horas R: Moderado E: Alta

Ramipril Telmisartan Aumento de efectos adversos. No se recomienda la terapia combinada de IECA y ARA II

Combinación contraindicada R: Alto E: Muy alta


C. SITUACIONES ESPECIALES

5. En el paciente diabético, ¿tiene alguna

ventaja el tratamiento con ARAII en

comparación con el tratamiento con IECA? ¿Y

en pacientes con insuficiencia renal? Nota: Los ARAII no tienen indicación aprobada en ficha técnica en nefropatía

no diabética, mientras que los IECA sí. Ambos grupos están indicados en nefropatía

diabética, que se revisará a continuación.

Pacientes diabéticos con normoalbuminuria, prevención de

microalbuminuria.

En una revisión Cochrane de 2008, (Stripoli et al., 2008), se encontró

que en pacientes diabéticos con normoalbuminuria, los IECA disminuyen

riesgo de desarrollar microalbuminuria (vs placebo).

Posteriormente, en otra revisión Cochrane (Lv et al., 2012) que incluyó

a pacientes diabéticos 1 y 2 sin nefropatía, con o sin hipertensión, se

evaluaron los fármacos antihipertensivos para prevenir la enfermedad renal.

Se observó que los IECA disminuyen microalbuminuria, macroalbuminuria o

ambas (vs placebo y vs antagonistas del calcio), tanto en pacientes

normotensos como hipertensos, y reducen la mortalidad vs placebo.

Ninguno de estos efectos se encontró con los ARAII.

Pacientes diabéticos con microalbuminuria: prevención de

macroalbuminuria.

Tanto IECA como ARAII han mostrado en distintos metaanálisis que

incrementan la probabilidad de regresión a normoalbuminuria, reducen la

progresión de micro a macroalbuminuria y disminuyen la albuminuria en

pacientes diabéticos (Strippoli et al., 2007; Kunz et al., 2008; Casas et al.,

2005).


Pacientes diabéticos con macroalbuminuria: prevención de

enfermedad renal terminal.

Los efectos de IECA y ARA-II en pacientes con nefropatía diabética

(micro y macroalbuminuria) se ha analizado en una revisión Cochrane

(Strippoli et al. 2007), donde se encontró que los IECA (vs placebo) son

eficaces en cuanto a la reducción del riesgo de insuficiencia renal terminal

en pacientes diabéticos tipo 1 ó 2. Los autores concluyen que aunque

ambos confieren una protección renal similar, sólo los IECA a dosis plenas

reducen la mortalidad por todas las causas frente a placebo.

Un metaanáisis posterior (Kunz et al., 2008) comparó el efecto sobre

la reducción de proteinuria en pacientes con nefropatía independientemente

de la causa, no encontrando diferencia entre IECA y ARA-II a corto o medio

plazo.

Pacientes diabéticos.

El metaanálisis de Stripoli et al. (2004), incluye ensayos clínicos que

comparan IECA y ARA II con placebo o entre ellos, pacientes diabéticos con

micro y macroalbuminuria, independientemente del tipo de diabetes (DM1 y

DM2). Los resultados concluyen que los IECA reducen la mortalidad por

todas las causas (RR 0.79, IC95% 0.63-0.99), comparados con placebo;

mientras que los ARA II no la disminuyen (RR 0.99, IC95% 0.89-1.17).

Ambos tienen efectos parecidos en los resultados renales.

El metaanálisis de Cheng et al. (2014) incluyó 35 EC que miden

mortalidad total, mortalidad CV y eventos CV en pacientes con diabetes (la

mayoría hipertensos). Los resultados mostraron que los IECA disminuyen

mortalidad por cualquier causa un 13%,(RR 0.87, CI 95% 0.78-0.98) la

incidencia de muerte CV 17% (0.83, 0.70-0.99) eventos mayores CV un

14% (0.86, 0.77-0.95) incluyendo IM un 21% (0.79, 0.65-0.95) y fallo

cardiaco un 19% (0.81, 0.71-0.93) en el paciente diabético e hipertenso. En

cambio los ARAII no consiguieron disminuir el riesgo de mortalidad por

todas las causas (RR 0.94; CI 95%, 0.82 - 1.08) en 13 estudios controlados

con placebo o tratamiento activo incluyendo 23.867 pacientes diabéticos.


Con la excepción del subgrupo con insuficiencia cardíaca (0.70; 0.59 -0.82),

los ARAII no consiguieron reducir la muerte cardiovascular (1.21; 0.81 to

1.80) ni los eventos cardiovasculares mayores (0.94; 0.85 - 1.01). Ni IECA

ni ARAII se asociaron a disminución del riesgo de ictus.

El metaanálisis de Hon-Yen et al. (2013) tuvo como objetivo establecer

los efectos de diferentes antihipertensivos en la supervivencia y variables

renales, en pacientes con diabetes. Sólo los IECA redujeron los casos en

que se duplicaron los niveles de creatitina sérica (vs placebo). Los

betabloqueantes aumentaron la mortalidad. Se concluye que “los IECA son

superiores, que tienen un efecto renoprotector en pacientes diabéticos y

que la evidencia disponible no permite demostrar una mayor eficacia de los

ARA-II frente a los IECA”.

Tanto IECA como ARAII han mostrado reducir la progresión de la nefropatía

en pacientes diabéticos; sin embargo los IECA además han demostrado

reducir el riesgo de eventos CV y de mortalidad total


6. ¿Es más eficaz el tratamiento con ARAII

comparado con IECA en pacientes con

insuficiencia cardiaca, hipertrofia ventricular

izquierda o en post-infarto de miocardio? La revisión sistemática de 110 estudios clínicos publicados entre 1998

y 2010 realizada por la AHRQ, concluye que no existe diferencias

significativas entre IECA y ARAII sobre los eventos CV mayores, y sobre la

fracción de eyección e índice de masa del ventrículo izquierdo (Sanders et

al., 2011).

El estudio ONTARGET (Yusuf et al., 2008) es el mayor de los estudios

que han analizado estrategias de tratamiento para la reducción de la

morbilidad y la mortalidad cardiovasculares en pacientes con alto riesgo

cardiovascular (Redon et al., 2008). Fueron incluidos un total de 25.620

pacientes de los que el 75% eran pacientes con antecedentes de cardiopatía

isquémica en prevención secundaria. Una de las conclusiones principales del

estudio fue que telmisartán es tan efectivo como el ramipril en la reducción

de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares en pacientes con alto

riesgo cardiovascular.

En una revisión de los ensayos comparativos entre IECA y ARA-II

(ELITE-II, OPTIMAAL, VALIANT) publicada en 2004 por la revista BMJ, y un

metanálisis que incluyó 24 ensayos clínicos (Lee et al., 2004), concluyeron

que los ARA-II no han demostrado ser superiores a los IECA, no

encontrando diferencias significativas en la reducción de la mortalidad ni en

el número de hospitalizaciones en pacientes con insuficiencia cardiaca o con

mayor riesgo de IAM.

El National Prescribing Centre británico realizo una revisión en 2010 de

la evidencia disponible sobre los ARAII, concluyendo que no existen

estudios que avalen que los ARA II sean más efectivos que los IECAs en

ninguna indicación, pudiendo ser menos efectivos en la reducción de

algunos eventos cardiovasculares.


La revisión realizada por el WeMeReC (del NHS Whales) en 2012,

muestra que en insuficiencia cardiaca, existe una mayor evidencia para los

IECA que para los ARAII. En la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo

se ha demostrado que los IECA reducen la tasa de hospitalización y

aumentan la supervivencia en todos los grupos de edad. En esta revisión no

encuentran estudios frente a placebo que demuestren un efecto positivo

sobre mortalidad o mortalidad cardiovascular en insuficiencia cardiaca con

fracción de eyección conservada, pero si una reducción de la tasa

hospitalización por fallo cardíaco de los IECA, no así de los ARAII.

La guía de la Sociedad Europea de Cardiología de 2015 para el manejo

de arritmias ventriculares y prevención de muerte súbita cardiaca (Priori et

al., 2015), recomienda que en pacientes con disfunción ventricular

izquierda, con o sin insuficiencia cardiaca, los fármacos de elección son los

IECA, que han mostrado reducir la mortalidad por todas las causas, y solo

en caso de intolerancia a estos estarían recomendados los ARAII.

En los pacientes hipertensos con insuficiencia cardiaca, hipertrofia

ventricular izquierda o en post-infarto de miocardio, podemos concluir, que

los ARA-II no han demostrado ser superiores a los IECA, y solo se

recomienda su utilización en caso de intolerancia a estos.


7. En algún tipo de pacientes, ¿el tratamiento

combinado de ARAII + IECA tiene alguna

ventaja en términos de eficacia? ¿Es una

asociación segura? La eficacia a largo plazo y los efectos adversos del bloqueo dual del

sistema renina angiotensina frente a la monoterapia ha sido comparada en

el metaanálisis de (Makani et al., 2013). Este metaanálisis incluyó estudios

que comparaban la combinación de IECA-ARA II, frente a la monoterapia

con IECA o ARA II. Se observó que la asociación de fármacos con acción

sobre el SRA podía incrementar el riesgo de hiperpotasemia, hipotensión y

fallo renal en comparación con la monoterapia. No se observaron beneficios

adicionales en términos de mortalidad global (aunque sí menos tasa de

hospitalización por insuficiencia cardiaca).

En la revisión de Fried et al. (2013) se han analizado los datos

procedentes de ensayos clínicos, incluyendo los estudios ONTARGET y VA-

NEPHRON-D. En el estudio ONTARGET se analizan estrategias de

tratamiento para reducir morbimortalidad cardiovascular en pacientes de

alto riesgo y determinar el beneficio añadido del bloqueo dual del sistema

renina-angiotensina y se encuentran:

- Un escaso efecto antihipertensivo adicional de la combinación frente

a la monoterapia.

- No hay ventajas en la combinación de telmisartan y ramipril frente a

ramipril solo, en la prevención de la enfermedad CV.

- Peor tolerabilidad de la combinación frente a ramipril solo en

pacientes con alto RCV.

- No hay ventaja en la prevención de la DM con telmisartan y ramipril

frente a ramipril solo.


- El doble bloqueo del SRA incrementó el riesgo del deterioro de la

función renal.

El estudio VA-NEPHRON-D tiene como objetivo evaluar la seguridad y

eficacia del tratamiento combinado de IECA y ARAII en comparación con un

ARA II en monoterapia en la progresión de la enfermedad renal en

pacientes con nefropatía diabética:

- En el grupo de doble terapia se observó un aumento del riesgo de

hiperpotasemia e insuficiencia renal aguda lo que obligó a detener el

estudio.

- Se encontraron resultados favorables sobre la tensión arterial y el

filtrado glomerular pero no sobre la mortalidad ni la incidencia de eventos

cardiovasculares.

El Comité para la Evaluación de Riesgos en farmacovigilancia Europeo

(PRAC) (AMEPS, 2014), tras la revisión de la información disponible,

concluyó que el uso combinado de IECA y ARA II, incrementa el riesgo de

hiperpotasemia, hipotensión y fallo renal en comparación con la

monoterapia. La mejora de variables intermedias en diabéticos (tensión

arterial y albuminuria), no se traduce en una disminución de la

morbimortalidad renal. Además, no se han observado beneficios

adicionales significativos de la terapia combinada frente a la monoterapia en

términos de mortalidad global ni de morbilidad cardiovascular o renal.

- No se recomienda la terapia combinada de IECA con ARA II, en

particular en pacientes con nefropatía diabética.

- En los casos en los que esta combinación se considerase

imprescindible, debe llevarse a cabo bajo la supervisión de un médico con

experiencia en el tratamiento de este tipo de pacientes, llevándose a cabo

una estrecha monitorización de la función renal, balance hidroelectrolítico y

tensión arterial.

- Dentro de los ARA II, candesartan y valsartan se mantienen

autorizados para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en combinación


con un IECA en aquellos pacientes que se mantienen sintomáticos, a pesar

de una terapia óptima, y que no pueden utilizar antagonistas de los

mineralcorticoides.

No se recomienda la asociación de IECA + ARA-II, por incrementar el riesgo

de efectos adversos sin obtener mayor eficacia en términos de

morbimortalidad que ambos fármacos por separado.

Solo estaría indicado en casos muy excepcionales y bajo estrecha

monitorización, como el tratamiento de insuficiencia cardiaca en pacientes

que no pueden usar otros fármacos. No podemos afirmar que la asociación

de IECA y ARAII sea una asociación segura.


Anexo 1 Algoritmo para el diagnóstico de la HTA según la Guía Canadiense de 2015

Daskalopoulou et al, 2015


Anexo 2 Dosis equivalentes entre ARAII y IECA. Programa de Intercambio terapéutico H.U. Virgen del Rocío.


Anexo 3 Dosis equivalentes, vida media y pautas de ARAII y IECA Fichas Técnicas (www.aemps.gob.es), Sanders et al. 2011, Díaz Madero et al., 2014; Ruis Ramírez et al., 2009, Programa de Equivalentes Terapéuticos Comisión de Farmacia y Terapéutica de la provincia de Granada. Enero 2016, Guía de Intercambio Terapéutico del Hospital Son Llàtzer 2002, Programa de Intercambio Terapéutico del Hospital Universitario Central de Asturias. 2009, Guía de Intercambio Terapéutico del Complejo Asistencial de Zamora 2006, Guía de Intercambio Terapéutico del Hospital General Universitario de Alicante. Febrero 2009, Programa Intercambio Terapéutico del Hospital Lluís Alcanyís y Centro de Especialidades. 1ª edición, 2006, Guía para el Intercambio Terapéutico del Hospital Universitario La Fé de Valencia. 2ª edición, marzo 2006


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