renina y angiotensina andrea v

RENINA Y ANGIOTENSINA

Alumna:

Vargas Melendez Norma Andrea

Sistema renina-angiotensina

• Los riñones aparte de su capacidad de controlar la TA modificando el volumen del líquido extracelular, tienen otro PODEROSO mecanismo de controlar la presión:

El sistema

Sistema renina-angiotensina

• La renina es una pequeña proteína enzimática que se libera por los riñones cuando la presión arterial cae demasiado.

• *El vol. de renina liberado por los riñones es el principal determinante de la producción de angiotensina II.

• Se sintetiza, almacena y secreta hacia la circulación renal por las células YG que yacen en las paredes de las arteriolas aferentes. Se secreta por exocitosis.

• La angiotensina II es el péptido de angiotensina más activo.

Control de la secreción de renina

*Controlada por tres vías (2 nivel local, 1 SNC)

1era vía (intrarrenal). Vía de la mácula densa• Aumento de NaCl por la mácula densa inhibe la liberación de

renina, las disminuciones la estimulan.• Adenosina inhibe liberación de renina, prostaglandinas la estimulan.

2da vía (intrarrenal). Vía del barorreceptor intrarrenal• Aumentos en la TA de los vasos preglomerulares inhiben la

liberación de renina y ↓ la descarga de prostaglandinas.• Disminución en la TA de los vasos preglomerulares aumentan la

liberación de renina y ↑ la descarga de prostaglandinas. * Se cree que el estímulo inmediato para la secreción es reducir la tensión

dentro de la pared de la arteriola aferente.

3er vía (SNC). Vía del receptor adrenérgico β• Mediado por liberación de noradrenalina a partir de nervios

simpáticos posganglionares.• La activación de receptores β1 sobre las células YG aumenta la

secreción de renina.


* 2 MECANISMOS:

Mecanismo de retroalimentación negativa de asa corta

Mecanismo de retroalimentación negativa del asa larga


Mecanismo de retroalimentación negativa de asa corta

* Los incrementos de la secreción de renina aumentan la formación de angiotensina II que estimula a receptores AT1 en las cel. YG para inhibir la liberación de renina.

* La angiotensina también incrementa la TA por estimulación de receptores AT1.


• La inhibición de la liberación de renina debido a incrementos en la TA inducidos por angiotensina II se denomina:

Mecanismo de retroalimentación negativa del asa larga


• Las vías fisiológicas que regulan la liberación de renina pueden verse influidas por la presión arterial, el consumo dietético de sal y varios fármacos.

• Los diuréticos de asa estimulan la liberación de renina en parte al bloquear la resorción de NaCl en la mácula densa.

• Los antiinflamatorios no esteroideos inhiben la síntesisi de prostaglandinas y por lo tanto disminuyen la liberación de renina.

• Los antag. del receptor adrenérgico β, reducen la secreción de renina porque disminuyen la activación de receptores adrenérgicos β en cel.YG

* En gral. Los diuréticos y vasodilatadores incrementan la liberación de renina porque disminuyen la presión arterial.

• Los aumentos de la TA bloquean la liberación de renina por:

Activación de barorreceptores de presión alta, lo cual reduce el tono simpático renal.

Incremento de la presión en los vasos preglomerulares. Reducción de la resorción de

NaCl en los túbulos proximales que aumenta la liberación tubular de NaCl hacia la mácula densa.

Componentes del sistema de renina-angiotensina

Angiotensinógeno

• Constituye el sustrato para la renina.

• Se sintetiza y secreta de manera continua en el hígado.

• Su síntesis se estimula por inflamación, insulina, estrógenos, glucocorticoides, hormona tiroidea y angiotensina II.

• Los anticonceptivos orales que contienen estrógeno incrementan las [ ] circulantes de angiotensinógeno y pueden inducir hipertensión.


• Enzima convertidora de angiotensina (ECA, cininasa II, dipeptidil carboxipeptidasa):

Convierte angiotensina I (ATI) en angiotensina II (ATII)

• Péptidos angiotensina

– ATI menos del 1% de potencia que ATII sobre músculo liso, corteza suprarrenal y corazón.

– ATIII casi igual de potente que ATII en la estimulación de secreción de aldosterona.

– ATIII sólo tiene 10 y 25% de la potencia de la II para aumentar la presión arterial y estimular la médula suprarrenal, respectivamente.


• Angiotensinasas:– Peptidadas que participan en la desintegración y inactivación

de péptidos angiotensina.

• Sistemas de renina-angiotensina locales (hístico)– Renina circulante de origen renal actúa sobre la angiotensina

circulante de origen hepático para producir ATI en plasma;

– La ECA plasmática y la del endotelio pulmonar convierten la ATI circulante en ATII desde donde se libera a la circulación para producir sus efectos

– Dos sistemas renina-angiotensina locales: extrínseco e intrínseco.


• Sistema de renina-angiotensina local (tisular)

– Extrínsecos: • La ECA se encuentra en la cara luminal de las células del endotelio

vascular en toda la circulación, y puesto que la pared vascular capta la renina circulante de origen renal, la conversión de ATI, y la de esta última en ATII, puede ocurrir de manera primaria en la pared del vaso sanguíneo o en la superficie del mismo, pero no en la circulación.

• Muchos lechos vasculares producen ATI y II a nivel local

– Intrínsecos:• Muchos tejidos (cerebro, hipófisis, vasos sanguíneos, corazón,

riñones, y suprarrenales) expresan mRNA para renina, angiotensinógeno y ECA o todos.

*Por lo tanto parece ser que este sistema existe de manera independiente del sistema basado en riñones e hígado.

* No contribuyen mucho a las [ ] circulantes de renina o angiotensina activa.


• Vías alternativas de la biosíntesis de angiotensina.

-Proteasas no renina.- Convierten angiotensinógeno en ATI.

-Catepsina G, tonina.- Convierten de manera directa en ATII.

-Enzimas procesadoras de angiotensina I que no son ACE.- Convierten ATI en ATII.


• Receptores de angiotensina

– AT1 y AT2: : Acoplados a prot. G

– Los efectos farmacológicos de la ATII parecen estar mediados por receptor AT1

– AT2 tal vez ejercen efectos antiproliferativos, proapoptótico, vasodilatador y antihipertensor. (activ. Fibrosis cardiaca)

– Receptor AT2 en tejidos fetales, distribución más restringida en adultos

Funciones del sistema de renina-angiotensina

• Dosis moderada de ATII vía IV.- Aumenta TA en segundos y vuelve a lo normal en minutos. Esta respuesta presora rápida se debe a:

* Incremento rápido de la resistencia periférica total

* Incremento directo de la contractilidad cardiaca (por apertura de canales de calcio)

* Incrementa de manera indirecta la frecuencia cardiaca (mediante neurotransmisión adrenérgica aumentada y liberación de catecolaminas suprarrenales)

*El aumento rápido en la TA activa un reflejo barorreceptor que

disminuye el tono simpático y aumenta el tono vagal.

*ATII puede aumentar, disminuir o no cambiar la contractilidad, FC,

GC dependiendo del estado fisiológico.

Funciones del sistema de renina-angiotensina

• La ATII también genera una respuesta presora lenta que ayuda a estabilizar la presión arterial a largo plazo

Además de sus efectos en la presión arterial, ATII altera la morfología del sistema cardiovascular (favorece incremento en la síntesis y depósito de colágeno por los fibroblastos cardiacos), esto es, causa hipertrofia de células vasculares y cardiacas.

Mecanismos por los cuales la ATII incrementa la RESISTENCIA PERIFÉRICA TOTAL

* Vasoconstricción directa- Contracción de arteriolas precapilares por activación de los receptores AT1.

- Con la adm. de ATII disminuye de repente el flujo sanguíneo en el riñón.

* Aumento de la neurotransmisión noradrenérgica periférica.- ATII incrementa liberación de noradrenalina- Inhibe recaptación de NA- Aumenta la respuesta vascular a la noradrenalina.

* Efectos sobre el SNC.- Pequeños vol. de ATII aplicados en las arterias vertebrales incrementan la

presión arterial.

* Liberación de catecolaminas a partir de la médula suprarrenal- Mínima importancia fisiológica. Feocromocitoma reacciones

intensas y peligrosas.

Mecanismos por los cuales la ATII altera la FUNCIÓN RENAL

* Efectos directos de la ATII sobre la resorción de sodio en los túbulos

proximales.- Efecto directo para aumentar la resorción de Na+ en el túbulo prox.

* Liberación de aldosterona a partir de la corteza suprarrenal.- Incremento de la resorción del sodio y mayor eliminación de potasio en la

parte distal de la nefrona.

* Hemodinámica renal alterada ATII reduce el flujo sanguíneo renal por medio de:

- Vasoconstricción directa del músculo liso vascular- Aumenta el tono simpático renal- Facilita la transmisión adrenérgica renal.

Mecanismos por los cuales la ATII altera la ESTRUCTURA CARDIOVASCULAR

* Efectos no mediados por factores hemodinámicos:

- Expresión aumentada de prontooncogenes

- Incremento de la producción de factores del crecimiento.- Aumento de la síntesis de proteínas de matriz extracelular.(colágeno, fibronectina)

* Efectos mediados por factores hemodinámicos.

- Cambios de precarga y poscarga cardiacas probablemente contribuyen a hipertrofia.

- Hipertensión arterial también favorece la hipertrofia de vasos sanguíneos.

Inhibidores del sistema renina-angiotensina

* Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA)

- Inhiben la conversión de la ATI a ATII activa.

- Los principales efectos de los IECA se dan por supresión de ATII.

- Incrementan las [ ] de bradicinina (estimula síntesis de prostaglandinas) pueden contribuir a los efectos farmacológicos de los IECA.

- Interfieren en la retroalimentación negativa de asa tanto corta como larga sobre la liberación de renina.

* Por lo tanto los IECA incrementan la liberación de renina y la formación de ATI.

* Los IECA bloquean la conversión de ATI a ATII, provocando que ATI se dirija por vías metabólicas alternativas.


Propiedades farmacológicas clínicas

• Las IECA pueden clasificarse en tres grandes grupos:



• Muchos IECA son profármacos, son 100 a 1000 veces menos potentes que los metabolitos activos, pero con mejor biodisponibilidad.

• Difieren en tres propiedades:

– Potencia– Sí inhiben a la ECA de manera primaria o se convierten a un pro

fármaco en un metabolito activo– Farmacocinética

*Difieren en modo notable en su distribución en los tejidos*Todos son muy similares en cuanto sus indicaciones

terapéuticas, perfil de efectos adversos y contraindicaciones similares.



* Los IECA se eliminan predominantemente por los riñones, excepto el fosinoprilo y el espiraprilo (eliminación equilibrada por hígado y riñones).

* La función renal alterada disminuye la dep. plasmática, por lo que debe ajustarse las dosis en IR.


• Captoprilo (capoten)

- Potente IECA, primero que se comercializó.

- Único IECA que contiene una mitad sulfhidrilo

- Vía oral se absorbe con rapidez, biodisponibilidad de 75%

- [ ] plasmática máxima en 1 hr. T ½ : 2 hr.

- Eliminación orina, 40-50% como captoprilo, el resto como dímero disulfuro de captoprilo.

- No más de 150 mg al día.

- Adm. 1 hr antes de la comida


• Enalaprilo (vasotec)

– Profármaco que sufre hidrólisis por estearasas en hígado para producir ac. dicarboxílico original activo, enalaprilato (inhibidor muy potente de la ECA)

– Vía oral absorción rápida, biodisponibilidad de 60%

– Biodisponibilidad no se reduce por los alimentos.

– [ ] plasmática máxima en 3-4 hrs

– T1/2 de 1.3 hrs, pero por su enlace estrecho con la ECA su T½ plasmática es de 11 hrs.

– Eliminación renal, como enalapril intacto o como enalaprilat– 2.5-40 mg/día


• Enalaprilato (vasotec injection)

- Aplicación IV – 0.625 a 1.25 mg IV durante 5 minutos cada 6 hrs

• Lisinoprilo (prinivil, zestril)

– Análogo lisina del enalaprilato– Activo por sí sólo– Se absorbe de manera variable e incompleta (30%) después de

admn. por vía oral (no se reduce por el alimento).– T1/2 plasmática max. 7 hrs, se elimina intacto por riñones– Semivida plasmática 12 hr.– No se acumula en tejidos– 5-40 mg/día


• Benazeprilo (lotensin)

– Por la acción de esterasas se transforma en benazeprilato, más potente in vitro que captoprilo, enalaprilato o lisinorprilo.

– Se absorbe rápido, incompleta (37%). Adm. Oral (ligeramente afectada por alimentos)

– Se metaboliza x completo a bezanaprilato que se excretan en orina y bilis

– T1/2 plasmática: 10-11hr.

– Se acumula en pulmones

– 5-80mg/d


• Fosinoprilo (monopril)

– Se transforma en fosinoprilato, más potente que el captoprilo, menos que enalaprilato.

– Absorción lenta e incompleta (36%) por vía oral (alimentos disminuyen la velocidad pero no la cantidad)

– Metabolismo 75% a fosinoprilato y al conjugado glucorónido de fosinoprilato, excretados por orina y bilis

– Las [ ] plasmáticas máximas de fosinoprilato se alcanzan en 3 hrs. Fosinoprilato tiene T1/2 efectiva plasmática de 11.5hrs

– 10-80mg/d


• Trandolaprilo (mavik)

- 10% de dosis de trandolaprilo ingerible quedan biodisponibles como trandolaprilo y un 70% se convierte en trandolaprilato (tiene una potencia ocho veces mayor que el trandolaprilo como IECA)

- Se elimina por la orina (33%) y las heces (66%)- [ ] max. plasmáticas de trandolaprilato en 4-10 hr.- Semivida inicial de 10 hr seguida de otra más duradera por la

disociación lenta de trandolaprilato.- 1 a 8 mg/día


• Quinaprilo (Accupril)

– Quinaprilato (igual de potente que benazeprilato)– Se absorbe con rapidez, los alimentos afectan poco su

absorción oral (60%)– Se metaboliza a Quinalaprilato, eliminación por la orina y heces.– Conversión disminuida en pacientes con alt. hepática– T1/2 terminal 25 hrs, por alta afinidad del fármaco a la ECA.– 5-80 mg/d


• Ramiprilo (Altace)

– Ramiprilato

– Se absorbe bien vo, alimentos afectan poco su absorción (50-60%)

– Metabolismo a ramiprilato y metabolitos inactivos (glucorónidos de ramiprilo y ramiprilato), excreción renal

– Ramiprilato: cinética de eliminación trifásica: T1/2: 2 a 4, 9 a 18 y más de 50 hrs = debida a distribución extensa en todos los tejidos (vida media inicial), depuración de ramiprilato libre desde el plasma (vida media intermedia) y disociación de ramiprilato desde la ECA (vida media terminal)

– 1.25 a 20 mg/d


• Moexiprilo (Univasc)

– Es un profármaco cuya act. antihipertensora se debe a su metabolito desesterificado moexiprilato

– Moexiprilo se absorbe de manera incompleta

– Biodisponibilidad del 13% (igual que moexiprilato)

– Alimentos disminuyen su biodisponibilidad

– Semivida de eliminación 2 a 12 hrs

– 7.5-30 mg/d


• Perindoprilo (aceon)

• Profármaco, 30 a 50% se transforma a perindoprilato por estearasas del hígado.

• Alimentos no alteran biodisponibilidad del perindoprilo (75%) después de ingerido pero disminuyen 35% la de perindoprilato.

• Se excreta por los riñones

• [ ] max. plasmática perindoprilato.- 3 a 7 hr.

• Cinética bifásica de eliminación, T ½ 3 a 10 hr (principal componente de eliminación) y 30 a 120 hr (por disociación lenta del perindoprilato).

• Dosis.- 2 a 16 mg/día

Aplicaciones terapéuticas de la EICA

•Los fármacos que interfieren en el sistema renina - angiotensina tienen importancia en el tratamiento de la principal causa de mortalidad en las sociedades modernas: enfermedad cardiovascular.


• Hipertensión

• Disminuye RVP y la TA ½, diastólica y sistólica.

• Disminuyen la presión arterial excepto cuando la presión arterial alta se de a aldosteronismo primario.

• La disminución de la TA se acompaña de desviación a la izq. de la curva renal-natriuresis y de una disminución de la resistencia periférica total

• Dilatación arteriolar general, aumenta la adaptabilidad de arterias de gran calibre, lo cual contribuye a reducir la presión sistólica.

• No hay alteración de barorrecpetores, ni de reflejos cardiovasculares y las respuestas a cambios posturales y ejercicio casi no cambian.

• Reducen pero no cambian mucho la secreción de aldosterona. Sólo retienen potasio quienes tienen trastorno de la función renal.


• Hipertensión

– Sólo controlan la TA en 50% de los pacientes con TA leve a moderada.

– 90% mediante combinación de EICA con bloqueadores de receptores adrenérgicos β, o un diurético.

– Mejoran el efecto de remodelación cardiaca, reducen la incidencia de cardiopatía en hipertensos:

• Por ausencia de efectos metabólicos• Regresión de la hipertrofia del VI• Prevención del remodelamiento después de un IAM• Propiedad de ATII para incrementar la emigración

proliferación e hipertrofia celular en sist. cardiovascular• Sistema renina angiotensina locales (hísticos) pueden

participar en la fisiopatología de la enf. cardiovascular


• Disfunción sistólica del VI

– Su uso evita o retrasa la aparición de ICC, aminora la incidencia de muerte súbita e infarto de miocardio, disminuye la hospitalización y mejora la calidad de vida.

– Probablemente secundario a un estado hemodinámico más favorable:• Los IECA reducen la poscarga y la tensión sistólica de la pared,

aumentan tanto el gasto como el índice cardiaco.• Disminuye la resist. renovascular y aumenta el FSR• Aumenta natriuresis, disminuye el volumen excesivo de líquidos

corporales, lo cual reduce la circulación venosa del hemicardio derecho.

• Disminución de la PAP y cuña pulmonar, así como de volúmenes y presiones de llenado de AI y VI, en consecuencia disminuyen la precarga y TAD de la pared.

• En la ICC disminuyen la dilatación ventricular, pueden revertir la reestructuración ventricular por cambios en la precarga/poscarga

• No se sabe aún si mejoran o no la disfunción diastólica…


• Infarto agudo de miocardio– Reducen la mortalidad global.

• IRC (DM principal causa de enfermedad renal)– Previenen o retardan la pérdida de la función renal en pacientes

con nefropatía diabética (captoprilo)– Vigilar en pacientes con deterioro de la función renal, debido a

la hiperpotasemia– Efectos benéficos por

• Dilatación de arteriolas aferentes y disminución de la presión capilar glomerular

• Incrementan la selectividad para la permeabilidad de la membrana de filtración

• Debido a que ATII es un factor de crecimiento, las disminuciones de cifras intrarrenales de la misma atenúan más el crecimiento de células mesangiales y la producción de matriz

Efectos adversos de los IECA

* Son raras las reacciones indeseables importantes a los IECA.

• Pocos efectos metabólicos

• No alteran las [ ] de calcio o ácido úrico

• Mejoran la resistencia a la insulina

• Disminuyen las [ ] de colesterol y lipoproteína

• En general bien tolerados

Efectos adversos de los IECA

• Hipotensión

• Tos- En 5 a 20% de enfermos, IECA induce tos seca y molesta ( + frec.

en mujeres) aparece de una semana a seis meses después de haber iniciado Tx.

- Tal vez se debe a acumulación en pulmones de bradicininas, sust. P, prostaglandinas.

- Antagonismo de tromboxano, la aspirina y los complementos de hierro disminuyen la tos inducida por IECA.

- IECA pueden causar hiperpotasemia en personas con IR o en las que toman diuréticos ahorradores de K+.

Efectos adversos de los IECA• IRA: • ATII al constreñir las arteriolas eferentes, ayuda a conservar la FG

adecuada cuando la presión de riego renal es reducida.

– Los IECA favorece la IRA en pacientes con estenosis bilateral de la art. renal, en pacientes con ICC o deshidratación por diarrea o diuréticos.

– Los ancianos con ICC son susceptibles a IRA por uso de IECA.

• Potencial fetopático.- • No teratógenos en el 1er trimestre. En 2do y 3er trimestre tal vez

generen:

OligohidroamniosHipoplasia de bóveda craneal y pulmonar

Retraso de crecimiento fetal

Muerte fetal y neonatal

Efectos adversos de los IECA• Exantema cutáneo: Ocasional

• Proteinuria: Relación con los IECA . (más de 1 gr/d)

• Angioedema: 0.1 a 0.5% de los pacientes los IECA inducen inflamación de nariz, garganta, boca, glotis, laringe, labios, lengua.– Secundario a acúmulo de bradicininas, inducción de

autoanticuerpos específicos para tejido.

• Disgeusia: Alteración o pérdida del gusto. Más común con captopril.

• Neutropenia: Infrecuente, pero grave– Predomina en hipertensos con vasculopatía de colágeno o

enfermedad del parénquima renal.

• Glucosuria: Mecanismo desconocido, infrecuente y reversible

• Hepatotoxicidad: Mecanismo desconocido. Reversible.

Antagonistas no péptidos de los receptores de AT II

• Los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB) inhiben in vitro e in vivo de manera potente casi todos los efectos biol. de ATII:

Intensificación del tono simpáticoCambios en la función renalHipertrofia e hiperplasia de célulasLiberación de catecolaminas Secreción de aldosterona

Contracción de musc. liso de vasosRespuestas presoras rápidasRespuestas presoras lentasSedLiberación de vasopresina


• Diferencias entre los ARB y los IECA

• Los ARB disminuyen la activación de los receptores AT1 con mayor eficacia que los IECA.

• A diferencia de los IECA, los ARB activan de manera indirecta los receptores AT2 .

• Los IECA pueden incrementar los niveles de angiotensina (1-7), en mayor grado que los ARB.

• Los IECA incrementan los niveles de diversos sustratos de ECA incluyendo bradicinina.


• La biodisponibilidad de los ARB recién ingeridos por lo común es pequeña < 50%; excepto el irbesartán 70%; y su unión con proteínas es grande.

• Cilexetilo de candesartán (Atacand)

– Profármaco éster inactivo, hidrolizado a candesartán.

– Absorción tubo digestivo.

– 3-4 hrs después de su ingestión alcanza niveles max en plasma.

– ½ plasmática 9 hrs

– 33 % eliminación por riñones y 67% bilis, – Adm. VO 1 a 2 veces al día (4 a 32 mg)


• Eprosartán (Teveten)

- Niveles max. en plasma.- 1 a 2 hr después de ingestión.

- T ½ plasmática.- 5 a 9 hr

- Se metaboliza hasta un conjugado glucorónido.

- Comp. original y conjugado se eliminan por el riñón y por la bilis.

- 400 a 800 mg/ día

• Irbersartán (Avapro)– Niveles máximos en plasma.- 1.5 -2 hrs ,– T½ plasmática.- 11-15 hrs– Metabolizado a conjugado glucorónido.– Original y conjugado eliminación por riñón (20%) y bilis (80%)– 150-300 mg/día


• Losartán (Cozaar)

- 14% de una dosis se transforma en el metabolito ácido 5-carboxílico (EXP 3174) más potente que losartán como antag. receptor AT1.

- Valores max. plasmáticos.- 1 a 3 hr.

- T ½ plasmáticas.- 205 y 6 a 9 hr.

- No se considera profármaco, porque los efectos son por losartán y el metabolito.

- Eliminación vía renal y hepática.


• Medoxomilo de olmersatán (Benicar)– Prodroga que se hidroliza a su forma activa olmesartán.– [ ] plasmática pico en 1.4 -2.8 hrs.– T ½ plasmática.- 10-15 hrs– Depuración plasmática por eliminación renal y excreción biliar– 20 a 40 mg una vez al día

• Telmisartán (Micardis)– Niveles máximos en plasma.- 0.5 a 1 hr.– T½ plasmática.- 24 hrs– Se elimina intacta de circulación por bilis– 40-80 mg/d


• Valsartán (DIOVAN)

– Después de su ingestión se alcanza niveles máximos en plasma en 2 a 4 hrs

– ½ plasmática 9 hrs

– Eliminado por el hígado (70% de la deuración total)

– 80 a 320 mg/d


• Usos terapéuticos:

– HAS– Eficacia igual que enalaprilo– Efecto uricosúrico

• Efectos adversos:

– No tos, no edema angioneurótico– Hipotensión en pacientes con cifras de renina aumentadas e

hiperpotasemia en pacientes con IR o con ahorradores de potasio

– Teratógenos (segundo trimestre del embarazo)– Cefalea, molestias GI,

renina y angiotensina andrea v

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