eje hipotalamo hipofisis adrenal sistema renina angiotensina aldosterona
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EJE HIPOTALAMO HIPOFISIS ADRENAL
Magali C. Chávez Medina
Medico Residente Endocrinología
HNGAI-EsSalud
JUSTO LUIS LOPEZ CARBONELMR1 ENDOCRINOLOGIA HNGAI
CORTEZA ADRENAL
ZONA GLOMERULAR (15%)
ZONA FASCICULADA (75%)
ZONA RETICULAR (10%)
ALDOSTERONA
50-150g / día
CORTISOL
10-20 mg / día
S-DHEA
10-16 mg / día
Corteza suprarrenal produce tres tipos de hormonas: glucocorticoides, mineralocorticoides y esteroides sexuales.
Derivan de la estructura CICLOPENTANOPERHIDROFENANTRENO.
El colesterol es el precursor de toda la Esteroidogénesis suprarrenal. La mayor parte aportado por la circulación como LDL.
La Esteroidogénesis supone acción concertada de varias enzimas incluyendo enzimas del citocromo P450.
La etapa inicial limitante de la velocidad y dependiente de hormonas es el transporte del colesterol intracelular a partir de la membrana mitocondrial externa a interna para su conversión en Pregnenolona por citocromo P450scc.
La proteína reguladora de la Esteroidogénesis aguda (StAR) media en este efecto.
StAR inducida por aumento de AMPc intracelular, después de la fijación de ACTH a su receptor cognato
Después de la captación del colesterol en la mitocondria, colesterol se desdobla por acción enzima de desdoblamiento de la cadena lateral del colesterol P450 para formar Pregnenolona.
ESTEROIDOGENESIS
SECRECIÓN DE GLUCOCORTICOIDES:
EJE H-H-S
PROOPIOMELANOCORTINA Y ACTH.
ACTH es la principal hormona que estimula biosíntesis y secreción de glucocorticoides.
Hormona peptídica 39 aa. PM 4500.
Proviene del POMC (241 aa.).
POMC se desdobla en hormonas peptídicas más pequeñas. Este proceso da lugar a la secreción de b-lipoproteina y pro-ACTH.
Pro-ACTH da lugar a un péptido N-terminal, péptido de Unión y propia ACTH.
Se cree que la escisión postsecreción de la secreción de la pro-gamma MSH por una Serina proteasa (AsP) expresada en la corteza suprarenal externa media en la acción trofica de la ACTH el corteza SR.
POMC se transcribe también a muchos tejidos extrahipofisarios.
En estos tejidos sanos , ARNm de la POMC es más corto que la especie hipofisariade 1200 pb, debido a la ausencia de los exones 1 y 2 de la región 5´del exon 3.
HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROPINA.
La secreción de POMC se halla muy estrechamente controlada por factores como la CRH y la AVP. Un control adicional por medio de del ritmo circadiano endógeno, estrés, e inhibición por retroalimentación por el propio cortisol.
CRH péptido de 41 aa. Sintetizado en las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo.
CRH es segregada a la sangre portal hipofisaria, se fija a los receptores específicos de tipoI en los corticotropos de la hipófisis anterior para estimular la transformación del gen de la POMC mediante activación de la adenilato ciclasa.
En la circulación, CRH se une a proteína transportadora de CRH (CRH-BP).
CRH es el principal estímulo para secreción de ACTH. AVP es capaz de potenciar la secreción mediada por CRH.
Componentes y regulación del eje
Otros secretagogos descritos de la ACTH , como Angiotensina II , colecistocinina, factor natriurético atrial y péptidos vasoactivos.
RESPUESTA AL ESTRÉS Y EJE ENDOCRINO- INMUNOLÓGICO.
Citocinas inflamatorias en especial IL-1, IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa. Aumentan la secreción de ACTH, directo o potenciando el efecto de CRH.
El Factor inhibidor de leucemia (familia IL-6) posterior activador e HHS .
Los diversos tipos de estrés físico aumentan la secreción de ACTH y cortisol.
Un estrés psicológico agudo eleva la concentración de cortisol
RITMO CIRCADIANO.
ACTH se segrega de manera pulsatil con ritmo circadiano, con niveles máximos al despertarse, declinan durante el día y alcanzan sus valores mínimos por la noche.
Frecuencia de los pulsos de ACTH es mayor en los hombres adultos normales que en las mujeres.
Ingesta de alimentos también es un estímulo para la secreción de ACTH.
RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA.
Un aspecto importante de la secreción de CRH y ACTH es el control por retroalimentación negativa. Los glucocorticoides inhiben la transcripción del gen de la POMC en hipofisis anterior, y la sintesis y secreción del ARNm del CRH y AVP en el hipotálamo. Este efecto depende de dósis, potencia , semivida y duración de GC.
La inhibición por retroalimentación está mediada principalmente por receptor de glucocorticoide (RG)
Ritmo Circadiano ACTH
Ritmo Circadiano Cortisol
RECEPTOR DE LA ACTH Y EFECTOS SOBRE SUPRARENAL.
ACTH se fija a receptor de melanocortina 2 acoplado a la proteina G (aprox 3500 por cada cel suprarenal).
Transducción de la señal mediada por estimulación de adenilato ciclasa y AMPc, aunque Ca++ extra e intracelular desempeña un papel. Otros factores sinergicos con ACTH o lo inhiben , incluyen la angiotensina II, la activina, la inhibina y las citocinas.
Efectos de ACTH sobre suprarrenales inmediatos y a largo plazo , con resultado final de estimulación de la Esteroidogénesis y crecimiento suprarrenal.
De modo agudo esteroidogenesis está estimulada por aumento de liberación de colesterol por StAR a la enzima CYP11A1en membrana mitocondrial interna. De modo crónico ACTH actua para aumentar la síntesis de todas las enzimas CYP estroidogénicas además de adrenodoxina.
SECRECION DE MINERALOCORTICOIDES: EJE
RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
Aldosterona se segrega a partir de zona glomerular bajo control de tres secretagogos:
Angiotensina II, potasio y ACTH. Otros factores en especial somatostatina, heparina, factor natriurético atrial y dopamina, pueden inhibir directamente la síntesis de aldosterona. Secreción de aldosterona y sus metabolitos intermediarios 18-hidroxilados se halla restringida a la zona glomerular por expresión específica zonal de CYP11B2.
Corticosterona y DOC aunque sintetizadas en zona fasciculada como glomerular puede actuar como mineralocorticoide.
Tambiés está establecido que clortisol puede actuar como corticoide.
Angiotensina II y potasio estimulan secreción de aldosterona aumentando la transcripción de CYP11B2 por medio de vias de señalizacion intracelular comunes.
Los elementos de respuesta del AMPc en la región 5´ del gen CYP11B2 activados después de aumento de ca++ intracelular y activación de calmodulincinasas.
Efecto de potasio mediado por despolarizacion de membranas y apertura de canales de calcio y efecto de angiotensina II después de la unión de esta al receptor de superficie de angiotensina I y activación de fosfolipasa C.
RENINA
Efecto de ACTH sobre secreción de aldosterona es leve y difiere en situaciones agudas y crónicas.
Renina es un a enzima producida por aparato yuxtaglomerular del riñon, almacenada en granulos , se libera en rpsta a secretagogos específicos.
Consta de 340 aa. Primeros 43 son prosegmento escindido para producir enzima activa
El paso limitante para la velocidad en el sistema renina-angiotensina-aldosterona es la liberación de renina. Está controlada por cuatro factores:
Macula Densa, grupo especializado de células de los tubulos contorneados distales que actuan como quimioreceptores para monitorizar las cargas de sodio y cloro presentes en tubulo distal.
Células yuxtaglomerulares que actúan como transductores de presión , al notar estiramiento de la pared arteriolar aferente
Sistema nervioso simpático que modifica la liberación de renina en respuesta a la postura vertical.
Factores humorales incluidos potasio , angiotensina II y peptidos natriuréticos auriculares.
Liberacion de renina máxima cuando presión infusión baja o contenido de sodio tubular. Y se suprime con dietas ricas en sodio e hipertensión.
Liberación de renina se incrementa por hipopotasemia y disminuye con hiper.
Angiotensinógeno. Alfa2 globulina sintetizada en el higado . Unico sustrato conocido por la renina. Consta de 485 aa. 33 de ellos se escinden despues de la secreción.
Acción de renina sobre angiotensinogeno produce angiotensina I , que está formada por secuencia de los 10 primeros aa. Del presegmento y no tiene actividad biológica.
Angiotensina II se forma por escisión de dos peptidos carboxiterminales de la AT I por ECA.
ECA se localiza en membranas celulares en pulmon y gránulos intracelulares e tejidos que producen angiotensina. AT II y AT III eficacia equivalente para favorecer secreción de aldosterona y modificar flujo sanguíneo renal. Semivida en circulación de ATII es corta (<60 seg).
Se encuentran elementos del sistema RAA en SR, riñones, corazón y cerebro
AT II funciona a través de receptor de AT para mantener volumen extracelular y PA normal: 1) aumentar secreción de aldosterona y de zona glomerulosa al aumentar transcripción de CYP 11B2. 2) Contraer el musculo liso vascular aumentando P.A. y reduciendo flujo sanguíneo. 3) Liberar adrenalina y NA de medula suprarrenal. 4) Aumenta actividad del sistema nervioso simpático ala aumentar flujo de salida simpático central , incrementa liberación NA . 5) favorece liberación de vasopresina.
ALDOSTERONA
Aprox 50 a 70% de aldosterona circula unida a albumina. Semivida corta de 15 a 20 minutos. En hígado se inactiva a tetrahidroaldosterona.
Funciones clásicas de aldosterona son regulación del volumen EC y control de la homeostasis del potasio. Efectos mediados por union de aldosterona libra a receptor mineralocorticoide en citosol de células epiteliales. Receptores mineralocorticoides tienen una expresión especifica del tejido, tejidos con concentraciones más altas de estos receptores son nefrona distal, colon e hipocampo.
La cinasa regulada por la aldosterona parece intermediario clave y expresión aumentada conduce a la modificación del canal de sodio apical, aumentando el transporte de sodio a través de la MC. La mayor negatividad luminal aumenta la secreción tubular de potasio por las celulas tubulares y de ion hidrogeno por por celulas intersticiales.
Los gluicocorticoides y mineralocorticoides se unen de forma similar al receptor mineralocorticoide.
Especificidad de acción se da por presencia de enzima de degradación de glucocorticoides, 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
“Escape” de mineralocorticoide hace referencia a mecanismos contrareguladores que se manifiestan al cabo de 3 a 5 dias de administración excesiva de mineralocorticoides.
las acciones de la aldosterona incluyen la expresión de varios genes de colágeno; que controlan factores de crecimiento hístico como el factor transformador de crecimiento b e inhibidor del activador del plasminogeno tipo 1 o genes que intervienen en inflamación.
Las acciones resultantes producen microangiopatía, necrosis(aguda) y fibrosis en varios tejidos como corazón, circulación y riñón. Factor crítico parece ser desequilibrio entre el volumen o el equilibrio de sodio y el nivel de aldosterona.
Acción de AT II sobre aldosterona comporta un bucle de retroalimentación negativa que incluye volumen de líquido extracelular.
La principal función de este bucle es modificar la homeostasia de sodio y regular la presión arterial.
Restricción de sodio activa eje R-A-A. efectos de la AT sobre la corteza suprarrenal y la circulación renal favorecen la conservación del sodio renal.
Por el contrario con la supresión de la liberación de renina y supresión de nivel de At circulante, la secreción de aldosterona se reduce y aumenta el flujo sanguíneo renal, favoreciendo la perdida de sodio.