poremeĆaji hemostaze u bolesnika s cirozom jetre · paradigma srušena. u bolesnika s cirozom...

of 10/10
272 G. Bićanić i sur. Seksualna aktivnost nakon ugradnje totalne endoproteze kuka Liječ Vjesn 2016; godište 138 13. Brander V, Stulberg SD. Rehabilitation after hip- and knee-joint re- placement. An experience- and evidence-based approach to care. Am J Phys Med Rehabil 2006;85:S98–118; quiz S9–23. 14. Phillips CB, Barrett JA, Losina E i sur. Incidence rates of dislocation, pulmonary embolism, and deep infection during the rst six months after elective total hip replacement. J Bone Joint Surg Am 2003; 85–A:20–6. 15. Kwon MS, Kuskowski M, Mulhall KJ, Macaulay W, Brown TE, Saleh KJ. Does surgical approach affect total hip arthroplasty dislocation rates? Clin Orthop Relat Res 2006;447:34–8. 16. Todd RC, Lightowler CD, Harris J. Low friction arthroplasty of the hip joint and sexual activity. Acta Orthop Scand 1973;44:690–3. 17. Blake DJ, Maisiak R, Alarcon GS, Holley HL, Brown S. Sexual quality- of-life of patients with arthritis compared to arthritis-free controls. J Rheumatol 1987;14:570–6. 18. Wiklund I, Romanus B. A comparison of quality of life before and after arthroplasty in patients who had arthrosis of the hip joint. J Bone Joint Surg Am 1991;73:765–9. 19. Nordentoft T, Schou J, Carstensen J. Changes in sexual behavior after orthopedic replacement of hip or knee in elderly males – a prospective study. Int J Impot Res 2000;12:143–6. 20. Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH, Campbell J, Stitt LW. Vali- dation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol 1988;15:1833–40. 21. Harris WH. Traumatic arthritis of the hip after dislocation and acetabular fractures: treatment by mold arthroplasty. An end-result study using a new method of result evaluation. J Bone Joint Surg Am 1969;51:737–55. 22. D’Aubigne RM, Postel M. Functional results of hip arthroplasty with acrylic prosthesis. J Bone Joint Surg Am 1954;36–A:451–75. 23. Dawson J, Fitzpatrick R, Carr A, Murray D. Questionnaire on the per- ceptions of patients about total hip replacement. J Bone Joint Surg Br 1996;78:185–90. 24. Wu AW, Rubin HR, Mathews WC i sur. A health status question- naire using 30 items from the Medical Outcomes Study. Preliminary validation in persons with early HIV infection. Med Care 1991;29: 786–98. 25. Sintonen H. The 15D instrument of health-related quality of life: pro- perties and applications. Ann Med 2001;33:328–36. 26. Vogl M, Leidl R, Plotz W, Gutacker N. Comparison of pre- and post- operative health-related quality of life and length of stay after primary total hip replacement in matched English and German patient cohorts. Qual Life Res 2015;24:513–20. 27. Wright JG, Rudicel S, Feinstein AR. Ask patients what they want. Eval- uation of individual complaints before total hip replacement. J Bone Joint Surg Br 1994;76:229–34. 28. Valenzuela RG, Cabanela ME, Trousdale RT. Sexual activity, pregnan- cy, and childbirth after periacetabular osteotomy. Clin Orthop Relat Res 2004:146–52. 29. Stubbs D, Krebs E, Bair M i sur. Sex Differences in Pain and Pain-Re- lated Disability among Primary Care Patients with Chronic Musculo- skeletal Pain. Pain Med 2010;11:232–9. 30. Rosen RC, Riley A, Wagner G, Osterloh IH, Kirkpatrick J, Mishra A. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997;49:822–30. 31. Widmer KH. Containment versus impingement: nding a compromise for cup placement in total hip arthroplasty. Int Orthop 2007;31 Suppl 1:S29–33. 32. Moreira ED, Jr., Brock G, Glasser DB i sur. Help-seeking behaviour for sexual problems: the global study of sexual attitudes and behaviors. Int J Clin Pract 2005;59:6–16. POREMEĆAJI HEMOSTAZE U BOLESNIKA S CIROZOM JETRE ABNORMALITIES OF HEMOSTASIS IN PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS MATEA MAJEROVIĆ, ANA BOBAN, MARINA PREMUŽIĆ, DAVOR RADIĆ, IVANA KNEŽEVIĆ-ŠTROMAR, AGATA LADIĆ, ŽELJKO KRZNARIĆ, NADAN RUSTEMOVIĆ, RAJKO OSTOJIĆ* Deskriptori: Ciroza jetre – krv, komplikacije, patoziologija, farmakoterapija; Poremećaji zgrušavanja krvi – etiologija, dijagnoza, komplikacije, farmakoterapija; Testovi zgrušavanja krvi – metode; Hemostaza; Fibrinoliza; Venska tromboembolija – etiologija, farmakoterapija, prevencija; Krvarenje – etiologija, prevencija; Anti- koagulansi – terapijska primjena, neželjeni učinci; Transfuzija krvnih produkata Sažetak. Do početka 90-ih godina prevladavalo je uvriježeno mišljenje da su bolesnici s uznapredovalom jetrenom bolesti prirodno autoantikoagulirani i time zaštićeni od tromboembolijskih zbivanja. Međutim, novim saznanjima dugogodišnja je paradigma srušena. U bolesnika s cirozom jetre paralelno je reducirana sinteza prokoagulansa i endogenih antikoagulansa, dok je produkcija ekstrahepatalno sintetiziranih faktora, važnih za proces zgrušavanja i brinolize, očuvana. U stabilnoj jetrenoj bolesti sustav je „rebalansiran”, ali funkcionira u uskom rasponu homeostaze, što ga čini izuzetno fragilnim te ga i minimalni stres može uvesti u neželjeni ekstrem, trombozu ili krvarenje. Uz navedeno niz je drugih čimbenika koji prate jetrenu bolest, kao što su hemodinamske promjene, oštećenja drugih organa, ponajprije bubrega, te sklonost infekcijama, a koji pomiču ravnotežu prema sklonosti krvarenju ili pojačanom zgrušavanju. Konvencionalni laboratorijski testovi nisu prikladni za procjenu rizika od krvarenja u cirozi, rizični čimbenici za razvoj tromboze nisu nedvojbeno dokazani, a sigur- nosni prol antitrombotskih lijekova u cirozi nije precizno utvrđen jer su ti bolesnici uglavnom isključeni iz velikih kliničkih * Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju, Klinika za unutarnje bo- lesti, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb (Matea Majerović, dr. med.; Marina Premužić, dr. med.; Davor Radić, dr. med.; dr. sc. Ivana Knežević-Štromar, dr. med.; Agata Ladić, dr. med.; prof. dr. sc. Željko Krznarić, dr. med.; prof. dr. sc. Nadan Rustemović, dr. med.; prof. dr. sc. Rajko Ostojić, dr. med.), Zavod za hematologiju, Klinika za unu- tarnje bolesti, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb (doc. dr. sc. Ana Boban, dr. med.) Adresa za dopisivanje: Dr. M. Majerović, Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju, Klinika za unutarnje bolesti, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb, Kišpatićeva 12, 10000 Zagreb, e-mail: matea.maje- [email protected] Primljeno 24. veljače 2016., prihvaćeno 18. srpnja 2016.

Post on 01-Sep-2019

4 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • 272

    G. Biani i sur. Seksualna aktivnost nakon ugradnje totalne endoproteze kuka Lije Vjesn 2016; godite 138

    13. Brander V, Stulberg SD. Rehabilitation after hip- and knee-joint re-placement. An experience- and evidence-based approach to care. Am J Phys Med Rehabil 2006;85:S98118; quiz S923.

    14. Phillips CB, Barrett JA, Losina E i sur. Incidence rates of dislocation, pulmonary embolism, and deep infection during the fi rst six months after elective total hip replacement. J Bone Joint Surg Am 2003;85A:206.

    15. Kwon MS, Kuskowski M, Mulhall KJ, Macaulay W, Brown TE, Saleh KJ. Does surgical approach affect total hip arthroplasty dislocation rates? Clin Orthop Relat Res 2006;447:348.

    16. Todd RC, Lightowler CD, Harris J. Low friction arthroplasty of the hip joint and sexual activity. Acta Orthop Scand 1973;44:6903.

    17. Blake DJ, Maisiak R, Alarcon GS, Holley HL, Brown S. Sexual quality-of-life of patients with arthritis compared to arthritis-free controls. J Rheumatol 1987;14:5706.

    18. Wiklund I, Romanus B. A comparison of quality of life before and after arthroplasty in patients who had arthrosis of the hip joint. J Bone Joint Surg Am 1991;73:7659.

    19. Nordentoft T, Schou J, Carstensen J. Changes in sexual behavior after orthopedic replacement of hip or knee in elderly males a prospective study. Int J Impot Res 2000;12:1436.

    20. Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH, Campbell J, Stitt LW. Vali-dation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol 1988;15:183340.

    21. Harris WH. Traumatic arthritis of the hip after dislocation and aceta bular fractures: treatment by mold arthroplasty. An end-result study using a new method of result evaluation. J Bone Joint Surg Am 1969;51:73755.

    22. DAubigne RM, Postel M. Functional results of hip arthroplasty with acrylic prosthesis. J Bone Joint Surg Am 1954;36A:45175.

    23. Dawson J, Fitzpatrick R, Carr A, Murray D. Questionnaire on the per-ceptions of patients about total hip replacement. J Bone Joint Surg Br 1996;78:18590.

    24. Wu AW, Rubin HR, Mathews WC i sur. A health status question-naire using 30 items from the Medical Outcomes Study. Preliminary validation in persons with early HIV infection. Med Care 1991;29:78698.

    25. Sintonen H. The 15D instrument of health-related quality of life: pro-perties and applications. Ann Med 2001;33:32836.

    26. Vogl M, Leidl R, Plotz W, Gutacker N. Comparison of pre- and post-operative health-related quality of life and length of stay after primary total hip replacement in matched English and German patient cohorts. Qual Life Res 2015;24:51320.

    27. Wright JG, Rudicel S, Feinstein AR. Ask patients what they want. Eval-uation of individual complaints before total hip replacement. J Bone Joint Surg Br 1994;76:22934.

    28. Valenzuela RG, Cabanela ME, Trousdale RT. Sexual activity, pregnan-cy, and childbirth after periacetabular osteotomy. Clin Orthop Relat Res 2004:14652.

    29. Stubbs D, Krebs E, Bair M i sur. Sex Differences in Pain and Pain-Re-lated Disability among Primary Care Patients with Chronic Musculo-skeletal Pain. Pain Med 2010;11:2329.

    30. Rosen RC, Riley A, Wagner G, Osterloh IH, Kirkpatrick J, Mishra A. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997;49:82230.

    31. Widmer KH. Containment versus impingement: fi nding a compromise for cup placement in total hip arthroplasty. Int Orthop 2007;31 Suppl 1:S2933.

    32. Moreira ED, Jr., Brock G, Glasser DB i sur. Help-seeking behaviour for sexual problems: the global study of sexual attitudes and behaviors. Int J Clin Pract 2005;59:616.

    POREMEAJI HEMOSTAZE U BOLESNIKA S CIROZOM JETRE

    ABNORMALITIES OF HEMOSTASIS IN PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS

    MATEA MAJEROVI, ANA BOBAN, MARINA PREMUI, DAVOR RADI, IVANA KNEEVI-TROMAR, AGATA LADI, ELJKO KRZNARI,

    NADAN RUSTEMOVI, RAJKO OSTOJI*

    Deskriptori: Ciroza jetre krv, komplikacije, patofi ziologija, farmakoterapija; Poremeaji zgruavanja krvi etiologija, dijagnoza, komplikacije, farmakoterapija; Testovi zgruavanja krvi metode; Hemostaza; Fibrinoliza; Venska tromboembolija etiologija, farmakoterapija, prevencija; Krvarenje etiologija, prevencija; Anti-koagulansi terapijska primjena, neeljeni uinci; Transfuzija krvnih produkata

    Saetak. Do poetka 90-ih godina prevladavalo je uvrijeeno miljenje da su bolesnici s uznapredovalom jetrenom bolesti prirodno autoantikoagulirani i time zatieni od tromboembolijskih zbivanja. Meutim, novim saznanjima dugogodinja je paradigma sruena. U bolesnika s cirozom jetre paralelno je reducirana sinteza prokoagulansa i endogenih antikoagulansa, dok je produkcija ekstrahepatalno sintetiziranih faktora, vanih za proces zgruavanja i fi brinolize, ouvana. U stabilnoj jetrenoj bolesti sustav je rebalansiran, ali funkcionira u uskom rasponu homeostaze, to ga ini izuzetno fragilnim te ga i minimalni stres moe uvesti u neeljeni ekstrem, trombozu ili krvarenje. Uz navedeno niz je drugih imbenika koji prate jetrenu bolest, kao to su hemodinamske promjene, oteenja drugih organa, ponajprije bubrega, te sklonost infekcijama, a koji pomiu ravnoteu prema sklonosti krvarenju ili pojaanom zgruavanju. Konvencionalni laboratorijski testovi nisu prikladni za procjenu rizika od krvarenja u cirozi, rizini imbenici za razvoj tromboze nisu nedvojbeno dokazani, a sigur-nosni profi l antitrombotskih lijekova u cirozi nije precizno utvren jer su ti bolesnici uglavnom iskljueni iz velikih klinikih

    * Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju, Klinika za unutarnje bo-lesti, Medicinski fakultet Sveuilita u Zagrebu, KBC Zagreb (Matea Majerovi, dr. med.; Marina Premui, dr. med.; Davor Radi, dr. med.; dr. sc. Ivana Kneevi-tromar, dr. med.; Agata Ladi, dr. med.; prof. dr. sc. eljko Krznari, dr. med.; prof. dr. sc. Nadan Rustemovi, dr. med.; prof. dr. sc. Rajko Ostoji, dr. med.), Zavod za hematologiju, Klinika za unu-tarnje bolesti, Medicinski fakultet Sveuilita u Zagrebu, KBC Zagreb (doc. dr. sc. Ana Boban, dr. med.)

    Adresa za dopisivanje: Dr. M. Majerovi, Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju, Klinika za unutarnje bolesti, Medicinski fakultet Sveuilita u Zagrebu, KBC Zagreb, Kipatieva 12, 10000 Zagreb, e-mail: [email protected] 24. veljae 2016., prihvaeno 18. srpnja 2016.

  • 273

    Lije Vjesn 2016; godite 138 M. Majerovi i sur. Hemostatski poremeaji ciroze jetre

    studija. Zbog svega navedenoga dijagnostiki i terapijski pristup u ovom je kontekstu kompleksan te nalae timski rad hematologa, hepatologa i u fazi operativnog lijeenja anesteziologa. U ovome preglednom radu osvrnut emo se na meha-nizme poremeaja hemostaze i fi brinolize u bolesnika s cirozom jetre, incidenciju tromboembolijskih zbivanja, laborato-rijsku dijagnostiku te profi laktike i terapijske opcije u okviru internistike skrbi.

    Descriptors: Liver cirrhosis blood, complications, physiopathology, drug therapy; Blood coagulation disorders etio-logy, diagnosis, complications, drug therapy; Blood coagulation tests methods; Hemostasis; Fibrinolysis; Venous thromboembolism etiology, drug therapy, prevention and control; Hemorrhage etiology, preven-tion and control; Anticoagulants therapeutic use, adverse effects; Blood component transfusion

    Summary. Until the beginning of the 90ies, it was believed that patients with liver cirrhosis were auto-anticoagulated and thus protected from thromboembolic events. However, new discoveries have broken the longstanding paradigm. In deranged hepatic function there is a reduced synthesis of procoagulants and endogenous anticoagulants, however, extrahepatally synthesized hemostatic and fi brinolytic factors are disproportionately affected. In stable disease hemostatic system is re-balanced but fragile, therefore, even a minimal stress can promote bleeding or thrombosis. Also, there are many con-comitant factors, such as hemodynamic changes, other organ affection, namely kidney, and predisposition to infection, that shift the balance towards either bleeding or thrombosis. Conventional laboratory tests are not suffi cient for evaluation of the bleeding risk, prothrombotic risk factors are not clearly identifi ed, and safety profi le of antithrombotic drugs is not precisely evaluated since cirrhotic patients are mainly excluded from big clinical trials. For all that is said, the diagnostic and therapeutic approach in this context is complex and requires teamwork of a hepatologist, hematologist and in a phase of operative treatment, the anesthesiologist. In this review article, we will discuss mechanisms of hemostatic and fi bri-nolytic abnormalities of liver cirrhosis, the incidence of thromboembolic events as well as prophylactic and therapeutic options in the setting of conservative treatment.

    Lije Vjesn 2016;138:272281

    Proces zgruavanja, koji zapoinje ozljedom krvne ile, ukljuuje aktivaciju endotela i trombocita te pokretanje koa gulacijske kaskade s posljedinim formiranjem zgruka. Istodobno je nadziran kontraregulatornim mehanizmima, aktivacijom endogenih antikoagulansa i fi brinolitikog puta, a sve zajedno dovodi do uravnoteene hemostaze. No po-stoji niz poremeaja, i priroenih i steenih, koji mogu re-metiti ovaj kompleksni proces te dovesti do stanja trombo-fi lije ili pak sklonosti krvarenju.

    Do poetka 90-ih godina smatralo se da bolesnici s uzna-predovalom jetrenom bolesti pripadaju u potonju skupinu, odnosno da su p rirodno autoantikoagulirani i time zatieni od tromboembolijskih zbivanja, i venskih i arterijskih. Meu-tim, novim saznanjima dugogodinja je paradigma sru ena.

    U jetri se zbivaju sinteza, modifi kacija i inaktivacija vei-ne enzima i drugih proteina koji sudjeluju u procesu koagu-lacije, zbog ega oteena hepatalna funkcija dovodi do njihova paralelnog kvantitativnog i kvalitativnog defi cita. Bolesnici s oteenom hepatalnom funkcijom ulaze tako u novo, rebalansirano stanje hemostaze.16 Meutim, po-stoji cijeli raspon oteenja jetrene funkcije, a precizna ko-relacija defi cita pojedinog faktora sa stupnjem jetrenog oteenja nije defi nirana. Kliniki vaan poremeaj koagu-lacije prisutan je u uznapredovalom stadiju kronine jetrene bolesti, cirozi, o emu e biti rije u ovom tekstu. Pore-meaj koagulacije kliniki je vaan i u akutnome jetrenom zatajenju bez podloge kronine bolesti, no patofi ziologija poremeaja i terapijske preporuke u ta dva stanja nisu isto-vjetne.2

    Perioperativno zbrinjavanje bolesnika s cirozom, uklju-ujui transplantacijsko lijeenje, ima svoje specifi nosti i u domeni je specijalista anesteziologa. U ovome preglednom radu ponajprije emo izloiti problematiku internistikog pristupa bolesniku.

    U kontekstu ciroze rebalansirani sustav funkcionira, slikovito reeno, u vrlo uskom rasponu homeostaze, to ga ini izuzetno fragilnim. Stoga i minimalni stres moe uvesti u neeljeni ekstrem, trombozu ili krvarenje.

    Osim poremeene sintetske funkcije i posljedinog efek-ta na koagulacijsku kaskadu i fi brinolizu cirozu jetre prate hemodinamske promjene (koje utjeu i na druge organe,

    primarno bubreg), stanje relativne imunosupresije i trom-bocitopenija, a sve navedeno pridonosi kompleksnosti po-remeaja zgruavanja te dijagnostikom i terapijskom pri-stupu.16

    Mehanizam poremeaja hemostaze i fi brinolize

    Oteenje sintetske funkcije jetre prati smanjena sinteza prokoagulantnih faktora (fi brinogen, FII, FV, FVII, FIX, FX, FXI, FXII), prirodnih antikoagulansa (protein C (PC), protein S (PS), antitrombin (AT)), proteina koji sudjeluju u fi brinolizi (plazminogen, TAFI (engl. thrombin-activa-table fi brinolysis inhibitor), alfa-2-antiplazmin) te razine ADAMTS13 (engl. a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), enzima koji cijepa Von Willebrandov faktor. S druge strane, postoji rela-tivan porast koncentracije faktora i drugih enzima i proteina koji se sintetiziraju ekstrahepatalno, u prvom redu u vasku-larnom endotelu: FVIII, TFPI (engl. Tissue factor pathway inhibitor), Von Willebrandov faktor (VWF), tkivni aktivator plazminogena (t-PA), inhibitor aktivatora plazminogena (PAI-1)).16 Unato povienim razinama TAFI-ja funkcija je ovog antikoagulansa naruena zbog defi cijencije njegova kofaktora, proteina S.7 Malnutricija, esta u bolesnika s cirozom, s posljedinom defi cijencijom vitamina K, prido-nosi manjku imbenika zgruavanja ovisnih o njemu (FII, FVII, FX, PC, PS).16 Takoer, cirozu jetre prate kvantitativ-ni (trombocitopenija) i kvalitativni (trombocitopatija) pore-meaji trombocita iji su uzroci viestruki, uvjetovani etio-logijom, teinom, uzrokom i komplikacijama jetrene bole-sti, od neadekvatne trombocitopoeze zbog supresije kotane sri i smanjene sinteze trombopoetina, preko sekvestracije trombocita u poveanoj slezeni i destrukcije uzrokovane autoantitijelima, do poremeaja adhezije i agregacije trom-bocita zbog uremije ili sepse8 (tablica 1.).

    Faktor VIII je prokoagulans ija je koncentracija znatno poviena, u cirozi jetre Child-Pughova stadija C i do 200%.9 Njegove visoke koncentracije objanjavaju se urednom sin-tezom u vaskularnom endotelu i smanjenom degradacijom zbog sniene ekspresije proteina koji je povezan s LDL-om

  • 274

    M. Majerovi i sur. Hemostatski poremeaji ciroze jetre Lije Vjesn 2016; godite 138

    (LDL-related protein), multifunkcionalnog liganda koji je medijator up-takea i degradacije faktora VIII.4,10 Njegova je aktivnost dodatno stabilizirana VWF-om koji ga vee i titi od cijepanja plazmatskim proteazama, a ija je razina u cirozi takoer poviena. VWF, osim utjecaja na sekundarnu hemostazu stabiliziranjem FVIII, kompenzira kvantitativni poremeaj trombocita prisutan u jetrenoj bolesti.9 Naime, korelacija izmeu kvantitativnog poremeaja trombocita i rizika od krvarenja niska je, posebice ako je njihov broj vei od 50.000/L. VWF promovira migraciju i adheziju trom-bocita pri emu je efekt dodatno potenciran snienim razi-nama ADAMTS13, metaloproteaze sintetizirane u stelat-nim (zvjezdastim) jetrenim stanicama i endotelu, a ija je uloga ograniiti interakciju trombocita i VWF-a.11 U prilog navedenomu govori dobar oporavak trombocitne funkcije uz krioprecipitat, koji je bogat VWF-om, ili uz dezmo-presin, koji inducira oslobaanje VWF-a iz endotelnih sta-nica.12

    Usprkos snienim razinama prokoagulansa in vitro stu-dije su pokazale da bolesnici sa stabilnom cirozom jetre,

    osim u okolnostima teke trombocitopenije,13 generiraju jednake ili ak vee koliine trombina u odnosu prema zdra-vim kontrolama ako se test izvodi uz dodatak aktivatora proteina C, trombomodulina.

    Temeljem svih navedenih saznanja proizala je hipoteza o prokoagulantnoj neravnotei u cirozi koja je ponajprije uvjetovana povienim razinama faktora VIII, potentnog prokoagulansa, i snienim razinama proteina C, potentnog endogenog antikoagulansa.

    Podrujem poremeaja koagulacije i prokoagulantnom neravnoteom intenzivno se bavi grupa talijanskih autora na elu s profesorom Armandom Tripodijem koji su predlo-ili metodu njezina detektiranja i kvantifi ciranja testiranjem generacije trombina u plazmi uz prisutnost trombomoduli-na. Naime, njihove su in vitro studije pokazale da trombo-modulin, kada se doda plazmi zdravih ljudi, uinkovito in-hibira generiranje trombina, meutim, ne i kada se doda plazmi bolesnika s cirozom. Autori smatraju da je ciroza stanje rezistencije na trombomodulin pri emu stupanj rezi-stencije pozitivno korelira s teinom ciroze (Child-Pugho-vim skorom), razinom faktora FVIII, omjerom FVIII/PC, a negativno s razinom PC-a. Rezultat testiranja izraavao bi se kao omjer koncentracije trombina generiranog u plazmi bolesnika s cirozom s dodatkom trombomodulina ili bez njega pri emu vii omjer oznaava vii stupanj prokoa-gulantne neravnotee, odnosno hiperkoagulabilno stanje. Predloeno je i da se omjer FVIII/PC iskoristi kao indeks prokoagulantne neravnotee, no do sada nisu objavljene kli-nike studije koje bi vrednovale uinkovitost testa u predik-ciji (navjeivanju) razvoja tromboze.14

    Studije koje su prouavale uestalost nasljedne trombofi -lije meu bolesnicima s cirozom (faktor V leidenska mu-tacija, protrombinska G20210A mutacija, MTHFR muta-cija) govore u prilog neto uestalijoj pojavnosti u onih u kojih se razvila tromboza portalne vene. Meutim, za sada nema dovoljno dokaza temeljem kojih bi se opravdalo ru-tinsko genetiko testiranje ovih bolesnika.1518

    U klinikoj praksi jedna od bitnih laboratorijskih odred-nica kojom procjenjujemo sintetsku funkciju jetre jest razi-na fi brinogena. Uz hipofi brinogenemiju u cirozi je do u 50% sluajeva prisutan i kvalitativan poremeaj, disfi brinogene-mija. Naime, u tekoj jetrenoj bolesti sintetizirani fi brino-gen strukturno je promijenjen, to utjee na polimerizaciju fi brina i mehaniku stabilnost zgruka.

    Proces fi brinolize reguliran je aktivatorima (plazmino-gen, t-PA) i inhibitorima fi brinolize (PAI, alfa-2-antiplaz-min, TAFI). Svi se, osim t-PA i PAI-ja, sintetiziraju u jetri. Postoji niz studija o fi brinolizi u cirozi, no miljenja su au-tora podijeljena. Dok jedni smatraju da i u ovom procesu vrijedi hipoteza obnovljene ravnotee, kao u sluaju he-mostaze,19 drugi podastiru niz dokaza o hiperfi brinoliti-kom stanju u uznapredovaloj jetrenoj bolesti.20 Hiperfi bri-noliza je pripisana disbalansu t-PA i PAI-ja (relativno povi-ena razina t-PA u odnosu prema PAI-ju) uz sniene razine alfa-2-antiplazmina i TAFI-ja. Objektivizacija hiperfi brino-lize u rutinskom je radu esto nemogua jer tromboelasto-metrijska mjerenja nisu svakodnevno dostupna, a povieni d-dimeri ne moraju nuno biti njezin odraz. Sumnju postav-ljamo temeljem klinike slike odgoenog ili produljenog krvarenja na ubodnim mjestima ili spontanoga mukokuta-nog oozinga.21 Iako je hiperfi brinoliza, ija uestalost raste s teinom jetrene bolesti, uglavnom samolimitirajua, problem je tijekom transplantacijskog lijeenja, posebice u fazi reperfuzije presatka.20,22

    Studije su pokazale da uporaba antifi brinolitika tijekom operativnog postupka smanjuje gubitak krvi za vie od

    Tablica 1. Uzroci poremeaja hemostaze u ciroziTable 1. Causes of hemostatic abnormalities in liver cirrhosis

    Abnormalnost u prilog protrombotskoj tendencijiAbnormalities favoring prothrombotic state

    Abnormalost u prilog krvarenjuAbnormalities favoring anticoagulant state

    Primarna hemostaza/ Primary hemostasis

    Povien VWFSnien ADAMTS13/ Elevated VWFDecreased ADAMTS13

    TrombocitopenijaTrombocitopatija/ ThrombocytopeniaThrombocytopathy

    Sekundarna hemostazaSecondary hemostasis

    Povien FVIIISnieni PC*, PS*, ATIIIPoremeena funkcija TFPI-a/ Elevated FVIIIDecreased PC*, PS*, ATIIIImpaired TFPI function

    Snieni: FII*, FV, FVII*, FIX*, FX*, FXI, FXIIHipofi brinogenemijaDisfi brinogenemija/ Decreased FII*, FV, FVII*, FIX*, FX*, FXI, FXIIHypofi brinogenemiaDysfi brinogenemia

    Fibrinoliza/ Fibrinolysis

    Abnormalnost u prilog antifi brinolizi/ Abnormalities favoring hypofi brinolysis

    Abnormalnost u prilog profi brinolizi/ Abnormalities favoring hyperfi brinolysis

    Povien: PAISnien: plazminogen/ Elevated PAIDecreased plasminogen

    Povien: t-PA > PAISnieni: alfa-2-antiplazmin, TAFI/ Elevated t-PA>PAIDecreased alpha-2 antiplasmin, TAFI

    Hemodinamske promjene i sistemska zbivanja/ Hemodynamic changes and systemic disturbances

    Venska staza splenoportalnog sustavaPeriferni edemiInfl amatorne promjene endotela/ Stasis of portal venous systemPeripheral edemaEndothelial infl ammation

    Portalna hipertenzija (varikoziteti jednjaka i eluca)Volumno preoptereenjeDisfunkcija endotelaSepsaBubrena insufi cijencija/ Portal hypertension (esophageal and gastric varices)Volume overloadEndothelial dysfunctionSepsisRenal insuffi ciency

    Genetska predispozicija/ Genetic predisposition

    FV leidenska mutacija, MTHFR mutacija, FII mutacija/ FV Leiden mutation, MTHFR mutation, FII mutation

    *Faktori ovisni o vitaminu K/Vitamin K dependent factors

  • 275

    Lije Vjesn 2016; godite 138 M. Majerovi i sur. Hemostatski poremeaji ciroze jetre

    30%.23 Meutim, iako se antifi brinolitici smatraju uinkovi-tim i sigurnim u transplantacijskom lijeenju,20 prema rezul-tatima Cochraneove metaanalize iz 2014. godine (o uinko-vitosti traneksaminske kiseline u spreavanju krvarenja iz gornjega probavnog sustava, ukljuujui iz varikoziteta jed-njaka), nisu naeni kvalitetni dokazi temeljem kojih bi se preporuila uporaba u internistikoj praksi.24

    Laboratorijska procjena rizika od krvarenja

    Sklonost krvarenju i trombozi u cirozi nije uvjetovana samo poremeajima na razini hemostaze i fi brinolize nego i drugim patolokim stanjima koja prate bolest. Tako hemo-dinamski poremeaji i promjene endotela mogu uvjetovati protrombotsku tendenciju (venska staza splenoportalnog sustava, periferni edemi, infl amatorne promjene endotela), kao i nositi rizik od krvarenja (varikoziteti jednjaka i eluca, volumno preoptereenje, disfunkcija endotela), dok bakte-rijska infekcija (sepsa) i bubrena insufi cijencija (uremija) rebalansiraju sustav prema sklonosti krvarenju.16,25 Stoga je intuitivno jasno da procjena protrombotskog rizika i rizika od krvarenja u ovoj situaciji nije jednostavna.

    Iako ne postoji jedinstvena pretraga koja nam u rutinsko-me klinikom radu omoguuje objektivizaciju rizika od krvarenja u cirozi, strunjaci u ovom podruju jednoglasno se slau da ga ne smijemo procjenjivati samo temeljem kon-vencionalnih laboratorijskih testova, PV/INR-a i APTV-a, koji odraavaju defi cijenciju prokoagulansa, ali ne i anti-koagulansa te ne daju podatke o stabilnosti zgruka.6

    Protrombinsko vrijeme (PV) mjeri kvalitetu ekstrinzi-nog i zajednikog puta zgruavanja, odnosno vrijeme po-trebno da se formira zgruak nakon to plazmi dodamo tromboplastin. INR (International Normalized Ratio) jest test koji odraava omjer PV-a bolesnika s PV-om kontrolne plazme laboratorija (srednji PV 20 zdravih neantikoagulira-nih donora obaju spolova) potencirano na vrijednost ISI-a (International Sensitivity Index), defi niranu od proizvoaa. Postupkom se smanjuje varijabilnost rezultata meu labora-torijima koji rabe razliite tromboplastine, a dizajniran je za praenje i titriranje antikoagulantne terapije varfarinom. Meutim, INR se rabi i u MELD-skoru radi pravednijeg poretka pacijenata na transplantacijskoj listi iako nije prila-goen bolesnicima s jetrenom bolesti. Dapae, dokazano je da su interlaboratorijske varijacije vrijednosti u tom kontek-stu znaajne. Vrijednost ISI-a, koja se rabi u izraunavanju INR-a, kalibrira se s pomou 20 uzoraka plazme zdravih davatelja i 60 uzoraka plazme antikoaguliranih bolesnika, ija se patofi ziologija poremeaja razlikuje od one bolesni-ka s cirozom. Prolongacija INR-a u cirozi vjerojatno refl ek-tira nestabilnost hemostatskog aparata, meutim, nije indi-kator hipokoagulabilnosti ili hiperkoagulabilnosti. Zato je za bolesnike s cirozom predloena alternativna kalibracija, ISILIVER, za konverziju PV-a u INRLIVER, a pri kojoj bi se ra-bila plazma bolesnika s cirozom umjesto plazme bolesnika na terapiji varfarinom.2628

    Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV) mjeri kvalitetu intrinzinog i zajednikog puta zgruava-nja. Takoer, slui za praenje uinka terapije nefrakcioni-ranim heparinom iako je ova uloga u okolnostima ciroze dovedena u pitanje zbog nativno produljene vrijednosti APTV-a te lano povienih vrijednosti zbog sniene razine antitrombina.29,30

    Vrijeme krvarenja je test koji se nekad izvodio radi pro-cjene funkcije trombocita. Studije su dokazale da je vrijeme krvarenja, koje negativno korelira s brojem trombocita i

    plazmatskom razinom fi brinogena, produljeno do u 40% bolesnika s cirozom. No budui da korelacija s rizikom od krvarenja nije utvrena, ne preporuuje se u klinikoj praksi.21,31

    Tromboelastometrija (TEM) metoda je testiranja hemo-staze iz uzorka pune krvi. Za razliku od konvencionalnih testova zgruavanja, ovaj test omoguuje evaluaciju cjelo-kupne kinetike hemostaze mjerenjem promjena viskoela-stinih svojstava zgruka uvjetovanih polimerizacijom i degradacijom fi brina. Rezultat mjerenja, koji je dostupan u roku od 20 minuta, izraava se kao krivulja (TEMogram ili temogram), a grafi ki je prikaz ovisnosti vrstoe zgruka i vremena u kojem se on stvara i razgrauje. Interpretacijom oblika temograma moemo razluiti je li hipokoagulabil-nost uzrokovana niskom razinom faktora zgruavanja, trombocitopenijom, kombinacijom potonjeg ili niskom ra-zinom fi brinogena. U sluaju hiperkoagulabilnosti moemo razlikovati lei li uzrok u pojaanoj agregaciji trombocita, enzimatskoj hiperkoagulabilnosti ili u njihovoj kombinaci-ji. Takoer, omoguuje nam detekciju i razlikovanje primar-ne i sekundarne hiperfi brinolize.

    Tromboelastometrijska mjerenja, kao svaki laboratorijski test, imaju i nedostatke rezultati se ne mogu interpretirati pri preniskim razinama fi brinogena ili tekoj anemiji niti detektiraju utjecaj antiagregacijskih lijekova i varfarina na poremeaj zgruavanja.

    Unato tomu TEM se danas preporuuje kao test izbora u objektivizaciji poremeaja zgruavanja krvi u bolesnika s cirozom, posebice u transplantacijskom lijeenju. Precizni-jom detekcijom uzroka moemo ciljano voditi terapijsku intervenciju, smanjiti rizik od neeljenih ishoda te ukupan troak lijeenja.32 Naalost, TEM mjerenja u Hrvatskoj nisu zaivjela u klinikoj praksi te osim u uvjetima klinikih istraivanja nisu svakodnevno dostupna.

    Uestalost i rizini imbenici tromboembolijskih dogaaja

    Tromboza vene porte (TVP) dobro je poznata komplika-cija ciroze jetre. Procjenjuje se da je prevalencija TVP-a i do 26%, a raste s teinom bolesti.33 TVP znatno utjee na jetrenu funkciju i posttransplantacijski ishod.34 Upravo zbog toga niz se studija bavio utvrivanjem etiolokih imbeni-ka, pri emu se najvanijima smatraju venska staza, trom-bofi lija, endotoksemija, hepatocelularni karcinom i raniji terapijski zahvati na varikozitetima, kao i uinkovitost i sigurnost profi laktikih i terapijskih mjera, ponajprije pri-mjene niskomolekularnog heparina i varfarina.33 Meutim, zbog nedostatnosti podataka temeljem kojih bi se donijele jedinstvene smjernice Ameriko udruenje za bolesti jetre preporuuje individualiziran pristup pri donoenju odluke o primjeni farmakoterapije.21

    Iako se TVP tretira kao duboka venska tromboza, postoje indicije da njezina patofi ziologija nije identina klasinoj venskoj trombozi (tromboza perifernih vena, pluna embo-lija)35 iji su incidencija i rizik u bolesnika s jetrenom bole-sti ipak prouavani u manjem opsegu.

    Prema literaturi, incidencija venske tromboembolije (VTE) u bolesnika s cirozom kree se izmeu 0,33 i 6,3%,3646 pri emu je duboka venska tromboza (DVT) uestalija od plu-ne embolije (PE).38

    Meutim, ako poblie pogledamo studije koje su proua-vale uestalost i rizine imbenike razvoja VTE-a u bolesni-ka s cirozom (tablica 2.), uvidjet emo da su podaci i dizajn studija vrlo heterogeni. Sve su studije, osim Al-Dorzijeve,39 retrospektivne, stratifi kacija bolesnika ovisno o teini jetre-

  • 276

    M. Majerovi i sur. Hemostatski poremeaji ciroze jetre Lije Vjesn 2016; godite 138Ta

    blic

    a

    Tabl

    e 2.

    Inci

    denc

    ija i

    rizin

    i im

    beni

    ci v

    ensk

    e tro

    mbo

    embo

    lije

    u bo

    lesn

    ika

    s ciro

    zom

    jetre

    / Ve

    nous

    thro

    mbo

    embo

    lism

    - in

    cide

    nce

    and

    risk

    fact

    ors i

    n pa

    tient

    s with

    live

    r cir

    rhos

    is

    Diz

    ajn

    stud

    ijeSt

    udy

    desi

    gnB

    oles

    nici

    Patie

    nts

    Rez

    ulta

    tiR

    esul

    tsZa

    kljua

    kC

    oncl

    usio

    nN

    othu

    p i s

    ur./e

    t al36

    2006

    .

    Ret

    rosp

    ektiv

    na

    case

    -con

    trol s

    tudi

    ja(s

    tudi

    ja p

    arov

    a)/ R

    etro

    spec

    tive

    case

    -con

    trol s

    tudy

    21.0

    00 h

    ospi

    taliz

    irani

    h bo

    lesn

    ika

    s ciro

    zom

    / Hos

    pita

    lized

    cirr

    hotic

    pat

    ient

    s21

    000

    Inci

    denc

    ija V

    TE-a

    : 0,5

    % (D

    VT

    65,5

    %; P

    E 19

    ,5%

    ; DV

    T +

    PE 1

    5%)

    Riz

    ini

    im

    beni

    ci: h

    ipoa

    lbum

    inem

    ijaN

    ije n

    aen

    a ne

    gativ

    na k

    orel

    acija

    pro

    dulje

    nog

    INR

    -a i

    razv

    oja

    VTE

    -a/ V

    TE in

    cide

    nce:

    0.5

    % (D

    VT

    65.5

    %; P

    E 19

    .5%

    ; DV

    T+PE

    15%

    )R

    isk

    fact

    ors:

    hyp

    oalb

    umin

    emia

    Neg

    ativ

    e co

    rrel

    atio

    n be

    twee

    n hi

    gher

    INR

    and

    VTE

    was

    not

    foun

    d

    Hip

    oalb

    umin

    emija

    je in

    dika

    tor p

    ovi

    enog

    riz

    ika

    od V

    TE-a

    / Hyp

    oalb

    umin

    emia

    is a

    VTE

    risk

    fact

    or

    Gul

    ley

    i sur

    ./et a

    l3720

    08.

    Ret

    rosp

    ektiv

    na

    case

    -con

    trol s

    tudi

    ja/ R

    etro

    spec

    tive

    case

    -con

    trol s

    tudy

    963

    hosp

    italiz

    irana

    bol

    esni

    ka s

    ciro

    zom

    12.4

    05 k

    ontro

    la/ H

    ospi

    taliz

    ed c

    irrho

    tic p

    atie

    nts 9

    63C

    ontro

    ls 1

    2 40

    5

    Inci

    denc

    ija: o

    pen

    ito v

    ia

    u bo

    lesn

    ika

    s ciro

    zom

    neg

    o u

    kont

    rola

    bez

    znaa

    jnih

    ko

    mor

    bidi

    teta

    (1,8

    % p

    rem

    a 0,

    7%),

    ali n

    ia

    u us

    pore

    dbi s

    bol

    esni

    cim

    a s k

    omor

    bidi

    tetim

    a (k

    ronin

    a bu

    bre

    na b

    oles

    t 7,1

    %, k

    ronin

    o sra

    no z

    ataj

    enje

    7,8

    %,

    tum

    orsk

    a bo

    lest

    6,1

    %)

    Riz

    ini

    im

    beni

    ci: h

    ipoa

    lbum

    inem

    ija, p

    rodu

    ljen

    APT

    V/ V

    TE in

    cide

    nce:

    hig

    her i

    n ci

    rrho

    tic p

    atie

    nts a

    s opp

    osed

    to c

    ontro

    ls w

    ithou

    t si

    gnifi

    cant

    com

    orbi

    ditie

    s (1.

    8% v

    s 0.7

    %) b

    ut lo

    wer

    whe

    n co

    mpa

    red

    to p

    atie

    nts

    with

    com

    orbi

    ditie

    s (ch

    roni

    c re

    nal d

    isea

    se 7

    .1%

    , chr

    onic

    hea

    rt fa

    ilure

    7.8

    %,

    mal

    igna

    nt d

    isea

    se 6

    .1%

    )R

    isk

    fact

    ors:

    hyp

    oalb

    umin

    emia

    , pro

    long

    ed A

    PTT

    Bol

    esni

    ci s

    ciro

    zom

    nem

    aju

    nii

    rizi

    k od

    razv

    oja

    DV

    T-a

    od d

    rugi

    h bo

    lesn

    ika

    bez

    zna

    ajni

    h ko

    mor

    bidi

    teta

    / DV

    T ris

    k is

    not

    low

    er in

    cirr

    hotic

    pa

    tient

    s whe

    n co

    mpr

    ed to

    non

    -cirr

    hotic

    pa

    tient

    s with

    out c

    omor

    bidi

    ties

    Soga

    ard

    i sur

    ./et a

    l3820

    09.

    Popu

    laci

    jska

    ca

    se-c

    ontro

    l stu

    dija

    / Pop

    ulat

    ion-

    base

    d ca

    se-c

    ontro

    l stu

    dy

    99.4

    44 b

    oles

    nika

    s V

    TE-o

    m49

    6.87

    2 ko

    ntro

    le/ P

    atie

    nts w

    ith V

    TE 9

    9 44

    4C

    ontro

    ls 4

    96 8

    72

    Riz

    ik o

    d ra

    zvoj

    a V

    TE-a

    : nec

    iroti

    na b

    oles

    t jet

    re 1

    ,87;

    ciro

    za je

    tre 1

    ,74

    Riz

    ik o

    d ra

    zvoj

    a ne

    prov

    ocira

    nog

    VTE

    -a (i

    skljue

    ne m

    alig

    na b

    oles

    t, fr

    aktu

    ra,

    traum

    a, o

    pera

    cija

    , tru

    dno

    a): n

    eciro

    tina

    bol

    est j

    etre

    2,1

    0; c

    iroza

    jetre

    2,0

    6/ V

    TE ri

    sk: n

    on-c

    irrho

    tic li

    ver d

    isea

    se 1

    .87;

    live

    r cirr

    hosi

    s 1.7

    4U

    npro

    voke

    d V

    TE ri

    sk: n

    on-c

    irrho

    tic li

    ver d

    isea

    se 2

    .10;

    live

    r cirr

    hosi

    s 2.0

    6

    Bol

    esni

    ci s

    jetre

    nom

    bol

    esti

    imaj

    u po

    vie

    n riz

    ik o

    d ra

    zvoj

    a V

    TE-a

    / VTE

    risk

    is in

    crea

    sed

    in p

    atie

    nts

    with

    live

    r dis

    ease

    Al-D

    orzi

    i s

    ur./e

    t al39

    2009

    .

    Pros

    pekt

    ivna

    ca

    se-c

    ontro

    l stu

    dija

    / Pro

    spec

    tive

    case

    -con

    trol s

    tudy

    75 k

    riti

    no b

    oles

    nih

    s ciro

    zom

    u JI

    L-u

    723

    kritin

    o bo

    lesn

    a be

    z ci

    roze

    u JI

    L-u

    / Crit

    ical

    ly il

    l cirr

    hotic

    pat

    ient

    s in

    ICU

    75

    Crit

    ical

    ly il

    l non

    -cirr

    hotic

    pat

    ient

    s in

    ICU

    723

    Inci

    denc

    ija: V

    TE u

    2,7

    % b

    oles

    nika

    s ci

    rozo

    m p

    rem

    a 7,

    6% b

    oles

    nika

    bez

    ciro

    ze/ V

    TE in

    cide

    nce:

    pat

    ient

    s with

    live

    r cirr

    hosi

    s 2.7

    %; p

    atie

    nts

    with

    out l

    iver

    cirr

    hosi

    s 7.6

    %

    U k

    riti

    no b

    oles

    nih

    inci

    denc

    ija V

    TE-a

    ni

    je se

    stat

    isti

    ki ra

    zlik

    oval

    a od

    inci

    denc

    ije

    VTE

    -a u

    dru

    gih

    bole

    snik

    a/ T

    here

    was

    no

    stat

    istic

    ally

    sign

    ifi ca

    nt

    diffe

    renc

    e in

    VTE

    risk

    am

    ong

    criti

    cally

    -ill

    cirr

    hotic

    and

    non

    -cirr

    hotic

    pat

    ient

    sW

    u i s

    ur./e

    t al40

    2010

    .

    Pres

    jen

    a st

    udija

    / Cro

    ss-s

    ectio

    nal

    stud

    y

    Hos

    pita

    lizira

    ni b

    oles

    nici

    :K

    ompe

    nzira

    na c

    iroza

    408

    .253

    Dek

    ompe

    nzira

    na c

    iroza

    241

    .262

    Kon

    trole

    575

    .075

    / Hos

    pita

    lized

    pat

    ient

    s:C

    ompe

    nsat

    ed c

    irrho

    sis 4

    08 2

    53D

    ecom

    pens

    ated

    cirr

    hosi

    s 241

    262

    Con

    trols

    575

    075

    Prev

    alen

    cija

    VTE

    -a: k

    ompe

    nzira

    na c

    iroza

    0,8

    1%, d

    ekom

    penz

    irana

    ciro

    za 0

    ,82%

    Riz

    ik o

    d ra

    zvoj

    a V

    TE-a

    do

    45. g

    odin

    e: p

    ovi

    en z

    a bo

    lesn

    ike

    s kom

    penz

    irano

    m

    (OR

    1,2

    3) i

    deko

    mpe

    nzira

    nom

    ciro

    zom

    (OR

    1,3

    9)R

    izik

    od

    razv

    oja

    VTE

    -a n

    akon

    45.

    god

    ine:

    bla

    go sn

    ien

    rizi

    k u

    kom

    penz

    irano

    j ciro

    zi

    (OR

    0,9

    ), de

    kom

    penz

    irana

    ciro

    za n

    ije p

    ovez

    ana

    s pov

    ien

    im ri

    ziko

    m (O

    R 0

    ,97)

    / VTE

    pre

    vale

    nce:

    com

    pens

    ated

    cirr

    hosi

    s 0.8

    1%, d

    ecom

    pens

    ated

    cirr

    hosi

    s 0.8

    2%V

    TE ri

    sk in

    pat

    ient

    s

    45 y

    ears

    : slig

    htly

    low

    er in

    com

    pens

    ated

    cirr

    hosi

    s (O

    R 0

    .9) w

    hen

    com

    pare

    d to

    con

    trols

    ; VTE

    risk

    in d

    ecom

    pens

    ated

    cirr

    hosi

    s is n

    ot in

    crea

    sed

    (OR

    0.9

    7)

    Riz

    ik o

    d ra

    zvoj

    a V

    TE-a

    u h

    ospi

    taliz

    irani

    h bo

    lesn

    ika

    s ciro

    zom

    ,u

    kom

    para

    ciji

    s bol

    esni

    cim

    a be

    z je

    trene

    bo

    lest

    i, po

    vie

    n je

    u d

    obno

    j sku

    pini

    do

    45.

    god

    ine

    / VTE

    risk

    is in

    crea

    sed

    in h

    ospi

    taliz

    ed

    cirr

    hotic

    pat

    ient

    s you

    nger

    than

    45

    year

    s

    Liza

    rrag

    a i s

    ur./e

    t al41

    2010

    .

    Ret

    rosp

    ektiv

    na

    case

    -con

    trol s

    tudi

    ja/ R

    etro

    spec

    tive

    case

    -con

    trol s

    tudy

    Hos

    pita

    lizira

    ni b

    oles

    nici

    s k

    ronin

    om je

    treno

    m b

    oles

    ti 14

    .790

    / Hos

    pita

    lized

    pat

    ient

    s w

    ith c

    hron

    ic li

    ver d

    isea

    se 1

    4 97

    0

    Inci

    denc

    ija V

    TE-a

    : 0,7

    3% (1

    08 b

    oles

    nika

    hos

    pita

    lizira

    no z

    bog

    prve

    epi

    zode

    VTE

    -a)

    Riz

    ini

    im

    beni

    ci: h

    ipoa

    lbum

    inem

    ija, p

    rodu

    ljen

    APT

    V/ V

    TE in

    cide

    nce:

    0.7

    3% (1

    08 p

    atie

    nts h

    ospi

    taliz

    ed d

    ue to

    fi rs

    t VTE

    eve

    nt)

    Ris

    k fa

    ctor

    s: h

    ypoa

    lbum

    inem

    ia, p

    rolo

    nged

    APT

    T

    Prod

    ulje

    n A

    PTV

    nije

    za

    titni

    im

    beni

    k ra

    zvoj

    a V

    TE-a

    / Pro

    long

    ed A

    PTT

    is n

    ot p

    rote

    ctiv

    eag

    ains

    t VTE

    Dab

    bagh

    i s

    ur./e

    t al42

    2010

    .

    Ret

    rosp

    ektiv

    na

    koho

    rtna

    stud

    ija/ R

    etro

    spec

    tive

    coho

    rt st

    udy

    190

    hosp

    italiz

    irani

    h bo

    lesn

    ika

    s kro

    nin

    om je

    treno

    m b

    oles

    ti/ H

    ospi

    taliz

    ed p

    atie

    nts

    with

    chr

    onic

    live

    r dis

    ease

    190

    Inci

    denc

    ija V

    TE-a

    : 6,3

    %N

    ije n

    aen

    a ne

    gativ

    na k

    orel

    acija

    pro

    dulje

    nog

    INR

    -a i

    razv

    oja

    VTE

    -a/ V

    TE in

    cide

    nce:

    6.3

    %N

    egat

    ive

    corr

    elat

    ion

    betw

    een

    high

    er IN

    R a

    nd V

    TE w

    as n

    ot fo

    und

    Povi

    en

    INR

    nije

    za

    titni

    im

    beni

    k ra

    zvoj

    a V

    TE-a

    / Hig

    h IN

    R is

    not

    pro

    tect

    ive

    fact

    or

    agai

    nst V

    TEA

    ldaw

    ood

    i sur

    ./et a

    l4320

    11.

    Ret

    rosp

    ektiv

    na

    koho

    rtna

    stud

    ija/ R

    etro

    spec

    tive

    coho

    rt st

    udy

    226

    hosp

    italiz

    irani

    h bo

    lesn

    ika

    s ciro

    zom

    / Hos

    pita

    lized

    pat

    ient

    s w

    ith li

    ver c

    irrho

    sis 2

    26

    Inci

    denc

    ija V

    TE-a

    : 2,7

    %M

    edija

    n IN

    R-a

    : bol

    esni

    ci s

    VTE

    -om

    1,5

    5, b

    oles

    nici

    bez

    VTE

    -a 1

    ,3N

    ije n

    aen

    a ne

    gativ

    na k

    orel

    acija

    pro

    dulje

    nog

    INR

    -a i

    razv

    oja

    VTE

    -a/ V

    TE in

    cide

    nce:

    2.7

    %M

    edia

    n IN

    R: V

    TE p

    atie

    nts 1

    .55,

    non

    -VTE

    pat

    ient

    s 1.3

    Neg

    ativ

    e co

    rrel

    atio

    n be

    twee

    n hi

    gher

    INR

    and

    VTE

    was

    not

    foun

    d

    Bol

    esni

    ci s

    ciro

    zom

    jetre

    pod

    rizi

    kom

    su

    od

    razv

    oja

    VTE

    -a/ P

    atie

    nts w

    ith li

    ver c

    irrho

    sis c

    arry

    a

    risk

    of d

    evel

    opin

    g V

    TE

  • 277

    Lije Vjesn 2016; godite 138 M. Majerovi i sur. Hemostatski poremeaji ciroze jetre

    ne bolesti nekonzistentna je, a specifi nosti podleee etio-logije nisu precizno adresirane.

    Openito, rezultati studija govore u prilog povienom ri-ziku od razvoja VTE-a u hospitaliziranih bolesnika s ciro-zom, kompenziranom i dekompenziranom. Zanimljiv je re-zultat Wuove studije koji je objavio povien rizik od razvoja VTE-a u dobnoj skupini do 45. godine nakon ega se rizik izjednaava s kontrolama. Autor objanjenje nalazi u nisko-me bazinom riziku od VTE-a u mlaih bolesnika, gdje je ciroza nezavisni rizini imbenik, a istodobno smatra da u starijoj dobnoj skupini prevladavaju dobnospecifi ni rizici, primjerice kardiovaskularne bolesti.40 Gulley je zakljuio da je incidencija VTE-a u bolesnika s cirozom vea nego u bolesnika bez znaajnih komorbiditeta, no manja nego u onih s bubrenom i kardiovaskularnom bolesti ili solidnim tumorom.37

    Kada su u pitanju laboratorijski parametri, koji bi mogli posluiti kao prediktori (navjeivai) razvoja VTE-a u ci-rozi, identifi cirana je niska razina albumina,36,37,41 dok istra-ivanja nisu dokazala negativnu korelaciju produljenog INR-a i razvoja VTE-a jer se i u bolesnika sa znatno produ-ljenim INR-om > 2,2 razvio VTE.36,42,43 Meutim, moramo naglasiti da dvije studije koje su u tom kontekstu esto refe-rirane, donose zakljuke na temelju vrlo malog broja bole-snika (Dabbagh 12 bolesnika s VTE-om;42 Aldawood 6 bo-lesnika s VTE-om).43

    Dodue, nijedna studija ne spominje utjecaj perifernih edema na razvoj VTE-a, a ni pitanje osjetljivosti dijagno-stikih metoda, ponajprije obojenog doplera, u tim okolno-stima.47 Na kraju, valja naglasiti da utjecaj aplikacije profi -lakse VTE-a nije specifi no adresiran na interpretaciju re-zultata ni u ukljuenih bolesnika s cirozom, a ni u kontrola.

    S obzirom na sve navedeno, moemo zakljuiti da bole-snici s jetrenom bolesti nisu zatieni od razvoja VTE-a, no potrebne su dodatne studije kako bi se identifi cirali rizini imbenici, odnosno imbenici specifi ni za bolest koji pre-disponiraju razvoju VTE-a u jetrenoj bolesti.

    Profi laksa tromboembolijskih dogaajaU svakodnevnome klinikom radu hospitaliziranim bole-

    snicima s rizinim imbenicima za razvoj VTE-a propisu-jemo farmakoprofi laksu niskomolekularnim heparinom ili mehaniku kompresiju.

    Meutim, budui da su bolesnici s tekom jetrenom bole-sti uglavnom iskljueni iz velikih studija sigurnosti i uin-kovitosti antitrombotskih lijekova, aktualne ih smjernice specifi no ne adresiraju.4850

    Autori koji se bave ovom tematikom smatraju da ciroza, ako postoje drugi standardni rizini imbenici za razvoj VTE-a, nije kontraindikacija za medikamentnu trombopro-fi laksu osim u sluaju teke trombocitopenije (< 50.000/L) i prisutnosti varikoziteta rizinih za krvarenje.51

    Ipak, postoje naznake da kliniari tomu nisu skloni. U Lauovoj retrospektivnoj studiji profi laksa LMWH znatno je rjee propisivana hospitaliziranim bolesnicima s jetrenom bolesti nego kontrolama (29% prema 55%), i to ponajprije bolesnicima koji su hospitalizirani zbog razloga nevezanih za jetrenu bolest.52 U Aldawoodovoj studiji na 226 bolesni-ka s cirozom jetre 76% nije primilo ni farmakoloku ni me-haniku profi laksu,43 a slian rezultat objavio je i Dabbagh u ijoj kohorti od 190 bolesnika 75% nije primalo profi lak-su.42 Al-Dorzi je, u istoj ustanovi kao Aldawood, na kohorti od 75 kritino bolesnih pacijenata s cirozom jetre pokazao da je praksa u Jedinici intenzivnog lijeenja malo drugaija. 73% bolesnika primilo je barem jedan oblik profi lakse od Al

    i i s

    ur./e

    t al44

    2011

    .

    Pres

    jen

    a st

    udija

    / Cro

    ss-s

    ectio

    nal

    stud

    y

    8231

    hos

    pita

    lizira

    ni b

    oles

    nik

    s ciro

    zom

    i V

    TE-o

    m44

    1.56

    7 ho

    spita

    lizira

    nih

    bole

    snik

    a s c

    irozo

    m b

    ez V

    TE-a

    / Hos

    pita

    lized

    pat

    ient

    s with

    live

    r ci

    rrho

    sis a

    nd V

    TE 8

    231

    Hos

    pita

    lized

    pat

    ient

    s with

    live

    r ci

    rrho

    sis,

    with

    out V

    TE 4

    41 5

    67

    Prev

    alen

    cija

    VTE

    -a: 1

    ,8%

    Riz

    ini

    im

    beni

    ci: k

    omor

    bidi

    teti

    (CI >

    1),

    crna

    rasa

    , cen

    traln

    i ven

    ski k

    atet

    er,

    mal

    nutri

    cija

    VTE

    pre

    vale

    nce:

    1.8

    %R

    isk

    fact

    ors:

    com

    orbi

    ditie

    s (C

    CI>

    1), A

    fric

    an A

    mer

    ican

    s, ce

    ntra

    l ven

    ous

    cath

    eter

    , mal

    nutri

    tion

    Bol

    esni

    ci s

    ciro

    zom

    nis

    u za

    ti

    eni

    od V

    TE-a

    / Pat

    ient

    s with

    live

    r cirr

    hosi

    s are

    no

    t pro

    tect

    ed fr

    om d

    evel

    opin

    g V

    TE

    Yang

    i s

    ur./e

    t al45

    2015

    .

    Ret

    rosp

    ektiv

    na

    stud

    ija/ R

    etro

    spec

    tive

    stud

    y

    Hos

    pita

    lizira

    ni b

    oles

    nici

    :19

    9.90

    4/ H

    ospi

    taliz

    ed p

    atie

    nts 1

    99 9

    04

    Inci

    denc

    ija V

    TE-a

    : bol

    esni

    ci s

    jetre

    nom

    bol

    esti

    bez

    ciro

    ze 1

    ,5%

    ; bol

    esni

    ci

    s ciro

    zom

    2,0

    %; b

    oles

    nici

    bez

    jetre

    ne b

    oles

    ti 0,

    8%/ V

    TE in

    cide

    nce:

    pat

    ient

    s with

    non

    -cirr

    hotic

    live

    r dis

    ease

    1.5

    %, p

    atie

    nts

    with

    cirr

    hosi

    s 2.0

    %, p

    atie

    nts w

    ithou

    t liv

    er d

    isea

    se 0

    .8%

    Jetre

    na b

    oles

    t riz

    ini

    je

    imbe

    nik

    razv

    oja

    VTE

    -a ti

    jeko

    mho

    spita

    lizac

    ije/ L

    iver

    dis

    ease

    is a

    VTE

    risk

    fact

    or

    in h

    ospi

    taliz

    ed p

    atie

    nts

    Qi

    i sur

    ./et a

    l4620

    15.

    Met

    aana

    liza

    / Met

    a-an

    alys

    isU

    kljue

    no 2

    0 st

    udija

    / 20

    stud

    ies

    Inci

    denc

    ija V

    TE-a

    : 0,3

    3

    6,23

    % u

    14

    stud

    ijaPr

    eval

    enci

    ja V

    TE-a

    : 0,6

    4

    ,69%

    u 6

    stud

    ija/ V

    TE in

    cide

    nce:

    0.3

    3

    6.23

    % in

    14

    stud

    ies

    VTE

    pre

    vale

    nce:

    0.6

    4

    .69%

    in 6

    stud

    ies

    U 1

    % b

    oles

    nika

    s je

    treno

    m b

    oles

    ti ra

    zvit e

    se V

    TE il

    i je

    on d

    ijagn

    ostic

    iran

    tijek

    om h

    ospi

    taliz

    acije

    , me

    utim

    , ep

    idem

    iolo

    ki s

    u po

    daci

    me

    u st

    udija

    ma

    hete

    roge

    ni/ 1

    % o

    f pat

    ient

    s with

    live

    r dis

    ease

    w

    ill d

    evel

    op o

    r are

    dia

    gnos

    ed

    with

    VTE

    dur

    ing

    hosp

    italiz

    atio

    n,

    how

    ever

    ther

    e is

    a m

    arke

    d he

    tero

    gene

    ity

    amon

    g ep

    idem

    iolo

    gic

    data

    in d

    iffer

    ent

    stud

    ies

    APT

    V /

    APT

    T

    aktiv

    irano

    par

    cija

    lno

    trom

    bopl

    astin

    sko

    vrije

    me

    / act

    ivat

    ed p

    artia

    l thr

    ombo

    plas

    tin ti

    me;

    CC

    I C

    harls

    on c

    omor

    bidi

    ty in

    dex

    / Cha

    rlson

    com

    orbi

    dity

    inde

    x; D

    VT

    du

    boka

    ven

    ska

    trom

    boza

    / de

    ep v

    ein

    thro

    m-

    bosi

    s; IN

    R In

    tern

    atio

    nal n

    orm

    aliz

    ed ra

    tio /

    Inte

    rnat

    iona

    l nor

    mal

    ized

    ratio

    ; JIL

    / IC

    U

    Jedi

    nica

    inte

    nziv

    nog

    lije

    enja

    / in

    tens

    ive

    care

    uni

    t; O

    R -

    odds

    ratio

    ; VTE

    v

    ensk

    a tro

    mbo

    embo

    lija

    / ven

    ous t

    hrom

    boem

    bolis

    m

  • 278

    M. Majerovi i sur. Hemostatski poremeaji ciroze jetre Lije Vjesn 2016; godite 138

    ega mehaniku 57,3%, farmakoprofi laksu 32% i kombi-niranu 12%. Autor naglaava da je ipak, u usporedbi s bole-snicima bez jetrene bolesti, onima s cirozom farmakoprofi -laksa propisivana znatno rjee.39

    Omjer koristi i rizika od tromboprofi lakse poseban je iza-zov kod bolesnika s cirozom.

    Nema mnogo studija koje su prouavale rizik od krvare-nja uz profi laktike doze heparina u cirozi, a one koje su provedene predoile su konfl iktne podatke. Tako je Reichert u studiji objavljenoj 2011. godine zakljuio da je rizik od krvarenja uz LMWH kod bolesnika s kroninom jetrenom bolesti i baseline INR-om > 1,5, 3,5 puta vei. Studija je kao nezavisne rizine imbenike krvarenja identifi cirala produljen INR, primjenu kemoprofi lakse i trombocitope-niju.53

    S druge strane, u Villinoj studiji, meu izvanbolnikim bolesnicima s cirozom jetre Child-Pughova stadija B i C koji su primali enoksaparin 0,4 mL supkutano tijekom 48 tjedana, nije zabiljeen nijedan sluaj krvarenja.54 U Shatze-lovoj kohorti bolesnika s cirozom incidencija krvarenja bila je podjednaka izmeu bolesnika koji su primali profi laksu i onih koji nisu, meutim, incidencija je bila neto via kod onih koji su primali UFH za razliku od LMWH.55 Gomez u svoj metaanalizi nije naao povien rizik od krvarenja uz farmakoprofi laksu.56 Intagliata je u studiju ukljuio 235 bo-lesnika (355 hospitalizacija) s jetrenom bolesti (medijan MELD-a 16,2), pri emu su svi primali farmakoprofi laksu (3/4 UFH, 1/4 LMWH) i zabiljeio gastrointestinalno krva-renje u 2,5% hospitalizacija, veinom blago, s padom he-moglobina manjim od 10 g/L.57

    Kada je u pitanju uinkovitost profi lakse, podaci temelje-ni na malom broju retrospektivnih kohortnih studija hetero-genog dizajna govore u prilog smanjenom riziku od razvoja TVP-a,54 no ne i od razvoja DVT-a i PE-a.37,55,56,58 Za takve su tvrdnje potrebne prospektivne studije na veem broju bo-lesnika. Takoer, potrebno je utvrditi razlike koje proizlaze iz primjene kombinacije farmakoprofi lakse i mehanike kompresije, jer se smatra da sama mehanika kompresija nije uinkovita zatita,59 a posebice je upitan njezin uinak u prisutnosti perifernih edema.

    Postavlja se i pitanje redukcije kardiovaskularnog rizika kod bolesnika s cirozom. Naime, bolesnici s cirozom, iako to nije u aritu ovog teksta, nisu zatieni ni od razvoja arterijske tromboze, posebice kada je incidencija jetrene bo-lesti na podlozi metabolikog sindroma u porastu, a ivotni vijek bolesnika s cirozom, zahvaljujui modernoj medicini, produljen. Iako nitko ne moe osporiti njihov rizik od ga-strointestinalnog krvarenja, neki autori zagovaraju propisi-vanje acetilsalicilne kiseline uz gastroprotekciju inhibito-rima protonske pumpe kao primarnu i sekundarnu preven-ciju te P2Y12-inhibitorima kao sekundarnu prevenciju kar-diovaskularnog incidenta u bolesnika bez varikoziteta i ascitesa.35

    Terapijska primjena antitrombotskih lijekova

    Uvoenje antitrombotskih lijekova u terapiju bolesnika s cirozom jetre i dokazanom tromboembolijom problem je u rutinskom radu. Prema miljenju strunjaka, terapija je sva-kako opravdana, meutim, njezin je izbor potrebno indivi-dualno prilagoditi svakom bolesniku uz timski nadzor he-matologa i hepatologa. Prije uvoenja terapije potrebno je evaluirati status varikoziteta ako endoskopski verifi cira-mo varikozitete s povienim rizikom od krvarenja (F2/F3 ili s crvenim znakovima), u bolesnika je prije uvoenja tera-

    pije indicirana elektivna ligacija, dok se mali varikoziteti ne smatraju kontraindikacijom za antikoagulaciju. U oba slu-aja potrebno je zapoeti kemoprofi laksu varicealnog krva-renja beta-blokatorom. Nadalje, pri infektivnom zbivanju, koje je rizini imbenik krvarenja u cirozi, nuno je provesti antibiotsku terapiju te uvijek evaluirati bubrenu funkciju, jer ona utjee na izbor i dozu antikoagulansa.35

    Varfarin inhibira sintezu koagulacijskih faktora ovisnih o vitaminu K i prvi je izbor u lijeenju tromboembolije u opoj populaciji.48 Meutim, primjena u bolesnika s ciro-zom predmet je rasprave zbog pretpostavljenoga povienog rizika od krvarenja. Nadalje, monitoriranje terapijskog uinka varfarina u cirozi je nepouzdano. Naime, bolesnici s uznapredovalom cirozom ve imaju bazino produljen INR, stoga je preporuka da se varfarin uvodi samo kod bolesnika s urednim INR-om, a u sluaju bazino povienog INR-a potrebno je razmotriti primjenu drugih antikoagulansa.35,60,61

    Kao antikoagulans izbora u bolesnika s cirozom predlo-eni su direktni inhibitori trombina (dabigatran) ili direktni inhibitori FXa (rivaroksaban, apiksaban) (engl. direct oral anticoagulants DOACS) koji se primjenjuju peroralno, ne utjeu na razinu PC-a i nisu ovisni o AT-u. Do sada je pro-vedena jedna studija o sigurnosnom profi lu primjene DOACS-a u cirozi u usporedbi s primjenom tradicionalnih antikoagulansa, na ukupno 39 bolesnika. Iako je rizik od krvarenja bio podjednak u obje skupine bolesnika, potrebne su dodatne studije kako bi se ovi lijekovi preporuili u sva-kodnevnom radu.62

    Nefrakcionirani heparin (NFH), stvarajui kompleks s AT-om i trombinom, inhibira koagulacijsku kaskadu (FXa, FIXa, FXIa, FXIIa), formiranje fi brina i aktivaciju trombo-cita induciranu trombinom, FV, FVIII i FXI. Razina anti-trombina negativno korelira s teinom jetrene bolesti te se postavlja pitanje jesu li kod bolesnika s cirozom potrebne vie doze NFH za postizanje terapijskog uinka. Dodatni ograniavajui imbenici uporabe NFH jesu trombocitope-nija inducirana heparinom (TIH) te rizik od krvarenja neo-visan o njegovu antikoagulantnom uinku, a posredovan direktnom interakcijom s trombocitima i endotelnim stani-cama.35

    Niskomolekularni heparini (LMWH) dobivaju se kemij-skom ili enzimatskom depolimerizacijom NFH. Ne veu se za plazmatske proteine osim za antitrombin, to ini nji-hov uinak prediktabilnijim, te nose manji rizik od razvoja TIH-a, jedne od teih nehemoragijskih komplikacija pri-mjene heparina openito. Doziranje LMWH odreuje se ovisno o tjelesnoj teini bolesnika, pri emu je potreban oprez kod bolesnika s obilnim ascitesom. Monitoriranje te-rapijskog uinka nije potrebno iako je mogue mjerenjem aktivnosti anti-Xa.63 Meutim, studije spominju neadekvat-nost mjerenja te aktivnosti u bolesnika s cirozom zbog lano niskih vrijednosti i posljedino potencijalno opasne eskala-cije doze.35,64 Nadalje, kod bolesnika s cirozom esto se jav-lja oteenje bubrene funkcije te se smatra da e se do u 39% bolesnika s cirozom i ascitesom razviti hepatorenalni sindrom. Budui da se LMWH izluuju bubrezima, studije farmakokinetike pokazale su da aktivnost anti-Xa negativ-no korelira s klirensom kreatinina te se primjena LMWH ne preporuuje kod bolesnika s klirensom manjim od 30 mL/min.63 Povezanost rizika od krvarenja i poviene aktivnosti anti-Xa nije nedvojbeno dokazana, a ni studije u populaciji bolesnika s cirozom nisu dostupne.

    Fondaparinuks je sintetski pentasaharid koji kao i hepari-ni ostvaruje svoj antikoagulantni uinak vezanjem za anti-trombin, no za njega specifi ni antidot ne postoji.63 Iako

  • 279

    Lije Vjesn 2016; godite 138 M. Majerovi i sur. Hemostatski poremeaji ciroze jetre

    jedna in vitro studija govori u prilog snienom antikoagu-lantnom potencijalu u bolesnika s cirozom,66 a posljedino moda defi cijenciji AT-a, uinkovitost i sigurnost primjene nisu evaluirane klinikim studijama. Teoretska prednost pred primjenom LMWH jest minimalan rizik od razvoja trombocitopenije inducirane heparinom.

    Pri predoziranju varfarinom i heparinom na raspolaganju nam stoje svjee smrznuta plazma, protrombinski kom-pleks, vitamin K i protamin.63 Iako je u okolnostima uzna-predovale jetrene bolesti uinak svjee smrznute plazme nepredvidljiv,32,67 metabolizam vitamina K je poremeen te su potrebne vie doze protrombinskog kompleksa nego u bolesnika bez jetrenog oteenja za isti terapijski uinak.68 Specifi ne preporuke postupanja u ovim okolnostima, osim monitoriranja uinka temeljem laboratorijskih parametara i individualne prilagodbe doze lijeka, nisu poznate.

    Korekcija koagulacijskih parametara i zbrinjavanje aktivnog krvarenja

    Koagulacijski sustav bolesnika s cirozom rebalansiran je te je pri kompenziranoj bolesti, unato poremeenim labo-ratorijskim parametrima koagulacije, rizik od spontanog krvarenja neuvjetovanog hemodinamskim abnormalnosti-ma, nizak.69 Stoga bi lijeenje koagulopatije u bolesnika s cirozom trebalo biti usmjereno na zaustavljanje krvarenja, a ne na korekciju laboratorijskih pokazatelja. injenica je da se bolesnici s jetrenom bolesti esto podvrgavaju invaziv-nim postupcima uz preproceduralnu korekciju koagulogra-ma radi INR-a nieg od 1,5 i broja trombocita iznad 50.000 60.000/L, ponajprije nadoknadom svjee smrznute plaz-me (SSP) i koncentratima trombocita.5

    Meutim, istraivanja propituju utemeljenost navedene prakse, dapae, preporuka je Amerikog drutva za bolesti jetre individualizirana priprema bolesnika prije biopsije jetre, temeljena na iskustvu i lokalnoj praksi, jer nisu pozna-te stroge cut-off vrijednosti PV-a/INR-a i broja trombocita ispod kojih bi se komplikacije krvarenja mogle sa sigur-nou predvidjeti.21 Sve je vie studija koje prijavljuju sigurnu transplantaciju jetre uz koliinski manju periopera-tivnu nadoknadu koncentrata trombocita, eritrocita i SSP-a, to se moe pripisati poboljanju kirurke tehnike i aneste-zioloke skrbi, ali i pristupu evaluaciji hemostatske abnor-malnosti ponajprije TEM mjerenjima. Nadalje, studije tako-er upozoravaju i na rizike u praksi esto izvoenih inter-vencija radi korekcije koagulograma ukljuujui volumno preoptereenje, akutne hemolitike i nehemolitike reakci-je, alergije i febrilitet, infekcije prenesene transfuzijom te ozljedu plua povezanu s transfuzijom.2

    Svjee smrznuta plazma (SSP) sadrava sve prokoagu-lanse i antikoagulanse ukljuujui ADMATS13 i fi brinogen. Procjenjuje se da 10 20mL/kg SSP-a die razinu faktora zgruavanja 20 30%. Meutim, kod bolesnika s cirozom uinak SSP-a je nepredvidljiv, a potpuna korekcija labora-torijskih parametara, unato velikom infundiranom volu-menu, esto se ne postie.67 To se moe pripisati nebalansi-ranom defi citu faktora i ekstravaskularnoj distribuciji.

    Najtee komplikacije transfuzije SSP-a ukljuuju ozljedu plua povezanu s transfuzijom iji rizik raste proporcional-no apliciranom volumenu (posebice nakon ukupno etiri doze) i volumnom optereenju. Naime, kod bolesnika s ci-rozom i bazinim volumnim optereenjem veliki volumen SSP-a vodi u splenoportalnu volumnu ekspanziju, to je rizini imbenik krvarenja tijekom transplantacije, krvare-nja i novih krvarenja iz varikoziteta jednjaka te openito pogorava jetrenu dekompenzaciju.70,71

    Naalost, velike randomizirane studije o uinkovitosti i rizicima primjene SSP-a u bolesnika s cirozom nisu prove-dene. Studija SHIP (Study of Hemostasis in Invasive Proce-dures, 2005.), iji je cilj bio usporediti incidenciju neelje-nih dogaaja prilikom invazivnih postupaka u bolesnika s produljenim INR-om (1,3 1,9), randomiziranih u skupinu s preproceduralnom korekcijom koagulograma SSP-om i bez nje, prekinuta je zbog nedostatno ukljuenih bolesni-ka.21,72 U tijeku je studija POCKET (Point-of-care Versus Standard Coagulation Tests Versus Restrictive Strategy to Guide Transfusion in Chronic Liver Failure Patients Requ-iring Central Venous Line: Prospective Randomized Trial, No: NCT02311985) iji je primarni cilj evaluirati propor-ciju pacijenata kod kojih se koagulogram preproceduralno korigira SSP-om, krioprecipitatom ili koncentratom trom-bocita, a sekundarni evaluirati incidenciju neeljenih doga-aja pri njihovoj primjeni i usporediti rizik od krvarenja iz-meu bolesnika s nekorigiranim i korigiranim koagulogra-mom.

    Primjena krioprecipitata preporuuje se kada su razine fi brinogena u plazmi nie od 1 g/L. Iako su hipofi brinogene-mija i disfi brinogenemija este u cirozi, a in vitro studije su dokazale da vrstoa zgruka ne korelira samo s brojem trombocita nego neovisno i s razinom fi brinogena, autori ipak dovode u pitanje indikaciju za terapiju krioprecipita-tom. Naime, uz fi brinogen potrebno je nadoknaditi i druge faktore, a jedna doza krioprecipitata, iako u manjem volu-menu, u odnosu prema jednoj dozi SSP-a sadrava znaajno manje koliine fi brinogena (250 mg prema 400 mg). Stoga postoji preporuka da se krioprecipitat rabi u sluaju volum-nog optereenja u stanju dokazane hipofi brinogenemije i fi brinolize.5 Dodatno, krioprecipitat, kao i SSP, sadrava FVIII i VWF. S obzirom na to da znamo kako upravo rela-tivni viak faktora VIII pridonosi protrombotskoj tenden-ciji, postoji teorijski rizik od razvoja tromboze, meutim, istraivanja o toj temi nisu poznata.

    Uinkovitost postizanja hemostaze i prevencije krvarenja primjenom rekombinantnog aktiviranog faktora VII, una-to inicijalno obeavajuim rezultatima, kao i primjenom protrombinskog kompleksa (PK) nije nedvojbeno dokaza-na.5,73,74 U tijeku je studija PROTON iji je primarni cilj evaluirati hemostatski uinak PK u bolesnika koji se podvr-gavaju transplantaciji jetre, to je defi nirano kao potreba za primjenom koncentrata eritrocita preoperativno i u prva 24 sata postoperativno, dok je kao sekundarni cilj postavljena procjena perioperativne trombogenosti.75

    Primjena vitamina K, u jednokratnoj dozi od 10 mg, pre-poruuje se ako postoji opravdana klinika sumnja na defi -cijenciju vitamina K (malnutricija, proljevi, antibiotska te-rapija, kolestaza). Osim u tim okolnostima malo je dokaza o uinkovitosti ove terapijske intervencije.4

    Korekcija razine trombocita posebno je izazovan pothvat u okolnostima ciroze. U klinikoj praksi najee poseemo za nadoknadom koncentrata trombocita, meutim, uzrok je trombocitopenije multifaktorski, od poremeaja na razini produkcije do sekvestracije i razaranja u poveanoj slezeni, zbog ega esto ne postiemo eljene rezultate.8 Takoer, nakon ponovljenih transfuzija mogu je i razvoj refraktor-nosti uvjetovan aloimunizacijom, a nije zanemariv ni rizik od komplikacija same transfuzije ukljuujui bakterijsku kontaminaciju, koja je ea nego pri transfuziji drugih krv-nih komponenata.72,76

    Rjee poseemo za splenektomijom i, jo rjee, primje-nom trombopoetina. Iako obje intervencije dovode do znat-nog porasta broja cirkulirajuih trombocita, nose rizik od

  • 280

    M. Majerovi i sur. Hemostatski poremeaji ciroze jetre Lije Vjesn 2016; godite 138

    razvoja tromboze. Naime, nakon splenektomije, u uvjetima venske staze, raste rizik od tromboze vene porte, koji je dodatno potenciran profi laksom varicealnog krvarenja beta-blokatorima.77 to se tie primjene trombopoetina (eltrombopag), najvie je prouavana u bolesnika s cirozom zbog hepatitisa C koji su se podvrgavali terapiji interfero-nom. Zbog uestalih trombotskih komplikacija od njegove se rutinske primjene odustalo.77,78 U tijeku su klinika ispi-tivanja uinkovitosti i sigurnosti drugih agonista trombo-poetinskih receptora, avatromopaka i romiplostima, u bole-snika s cirozom jetre.76 No Ikura u recentno objavljenom radu naglaava da samo preciznim defi niranjem vodeeg uzroka trombocitopenije uz evaluaciju protrombotskog rizi-ka moemo adekvatno izabrati terapijski pristup te izbjei neeljene posljedice. Prema njegovoj teoriji idealne terapi-je, kljunu ulogu imaju antitrombotski lijekovi. Naime, ako nema protrombotske tendencije, lijek izbora za bolesni-ke sa suprimiranom kotanom sri jest trombopoetin, odno-sno za bolesnike s hipersplenizmom splenektomija. Meu-tim, ako postoji rizik od tromboze, uz trombopoetin u tera-piju je potrebno ukljuiti i antitrombotski lijek.

    ZakljuakProblematika poremeaja zgruavanja u uznapredovaloj

    jetrenoj bolesti zahtijeva timski rad hepatologa i hematolo-ga, a u fazi transplantacijskog lijeenja i ekspertizu aneste-ziologa. Iako sada znamo da bolesnici s cirozom jetre nisu autoantikoagulirani i zatieni od razvoja tromboembolij-skih komplikacija, zbog fragiliteta hemostatskog aparata i niza imbenika koji na njega utjeu potreban je individuali-zirani pristup svakomu pojedinom bolesniku.

    L I T E R A T U R A 1. Buresi M, Hull R, Coffi n CS. Venous thromboembolism in cirrhosis: a

    review of the literature. Can J Gastroenterol 2012;26:9058. 2. Lisman T, Porte RJ. Rebalanced hemostasis in patients with liver dis-

    ease: evidence and clinical consequences. Blood 2010;116:87885. 3. Yang ZJ, Costa KA, Novelli EM, Smith RE. Venous thromboembolism

    in cirrhosis. Clin Appl Thromb Hemost 2014;20:16978. 4. Kujovich JL. Coagulopathy in liver disease: a balancing act. Hemato-

    logy Am Soc Hematol Educ Progr 2015;2015:2439. 5. Mannucci PM, Tripodi A. Liver disease, coagulopathies and transfu-

    sion therapy. Blood Transf 2013;11:326. 6. Tripodi A, Anstess QM, Sogaard KK, Primignani M, Valla DC. Hyper-

    coagulability in cirrhosis: causes and consequences. J Thromb Hae-most 2011;9:171323.

    7. Potze W, Arshad F, Adelmeijer J i sur. Decreased tissue factor pathway inhibitor (TFPI)-dependent anticoagulant capacity in patients with cirrhosis who have decreased protein S but normal TFPI plasma levels. Br J Haematol 2013;16:81926.

    8. Maan R, de Knegt RJ, Veldt BJ. Management of Thrombocytopenia in Chronic Liver Disease: Focus on Pharmacotherapeutic Strategies. Drugs 2015 Oct. (Epub ahead of print).

    9. Lisman T, Bongers TN, Adelmeijer J i sur. Elevated levels of von Wille-brand Factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity. Hepatology 2006;44:53.

    10. Hollestelle MJ, Geertzen HG i sur. Factor VIII expression in liver dis-ease. Thromb Haemost 2004;9:26775.

    11. Mannucci PM, Canciani MT, Forza I i sur. Changes in health and dis-ease of the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor. Blood 2001;98:27305.

    12. Wilson MD, Davis JE. Antithrombotic reversal agents. Emerg Med Clin North Am 2014;32:71525.

    13. Tripodi A, Primignani M, Chantarangkul V i sur. Thrombin generation in patients with cirrhosis: the role of platelets. Hepatology 2006;44(2):4405.

    14. Tripodi A, Primignani M, Lemma L i sur. Detection of the imbalance of procoagulant versus anticoagulant factors in cirrhosis by a simple labo-ratory method. Hepatology 2010;52:24955.

    15. Qi X, Li H, Liu X i sur. Novel insights into the development of portal vein thrombosis in cirrhosis patients. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015;9(11):142132.

    16. Qi X, Ren W, De Stefano V, Fan D. Associations of coagulation factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations with Budd-Chiari syn-drome and portal vein thrombosis: a systematic review and meta-anal-ysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:180112.

    17. Qi X, Yang Z, De Stefano V, Fan D. Methylenetetrahydrofolate reduc-tase C677T gene mutation and hyperhomocysteinemia in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Hepatol Res 2014;44:48098.

    18. Gabr MA, Bessa SS, El-Zamarani EA. Portal vein thrombosis in Egyp-tian patients with liver cirrhosis: Role of methylenetetrahydrofolatere-ductase C677T gene mutation. Hepatol Res 2010;40:48693.

    19. Lisman T, Leebeek FW, Mosnier LO i sur. Thrombin-activatable fi bri-nolysis inhibitor defi ciency in cirrhosis is not associated with increased plasma fi brinolysis. Gastroenterology 2001;12:1319.

    20. Rijken DC, Kock EL, Guimares AH i sur. Evidence for an enhanced fi brinolytic capacity in cirrhosis as measured with two different global fi brinolysis tests. J Thromb Haemost 2012;10:211622.

    21. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD; Ameri-can Association for the Study of Liver Diseases. Liver biopsy. Hepato-logy 2009;49:101744.

    22. Leebeek FW, Rijken DC. The Fibrinolytic Status in Liver Diseases. Se-min Thromb Hemost 2015;4:47480.

    23. Ng W, Jerath A, Wsowicz M. Tranexamic acid: a clinical review. An-aesthesiol Intensive Ther 2015;47:33950.

    24. Bennett C, Klingenberg SL, Langholz E, Gluud LL. Tranexamic acid for upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2014;11:CD006640.

    25. Thalheimer U, Triantos CK, Samonakis DN, Patch D, Burroughs AK. Infection, coagulation, and variceal bleeding in cirrhosis. Gut 2005;54:55663.

    26. Tripodi A, Baglin T, Robert A, Kitchen S, Lisman T, Trotter JF; Sub-committee on Control of Anticoagulation of the Scientifi c and Stan-dardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Reporting prothrombin time results as international nor-malized ratios for patients with chronic liver disease. J Thromb Hae-most 2010;8:14102.

    27. Tripodi A, Caldwell SH, Hoffman M, Trotter JF, Sanyal AJ. Review article: the prothrombin time test as a measure of bleeding risk and prognosis in liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:1418.

    28. Trotter JF, Olson J, Lefkowitz J, Smith AD, Arjal R, Kenison J. Changes in international normalized ratio (INR) and model for endstage liver disease (MELD) based on selection of clinical laboratory. Am J Trans-plant 2007;7:16248.

    29. Fuentes A, Gordon-Burroughs S, Hall JB, Putney DR, Monsour HP Jr. Comparison of anti-Xa and activated partial thromboplastin time mon-itoring for heparin dosing in patients with cirrhosis. Ther Drug Monit 2015;37:404.

    30. Potze W, Lisman T. Issues with monitoring of unfractionated heparin in cirrhosis. Ther Drug Monit 2015;37:27980.

    31. Violi F, Leo R, Vezza E, Basili S, Cordova C, Balsano F. Bleeding time in patients with cirrhosis: relation with degree of liver failure and clot-ting abnormalities. C.A.L.C. Group. Coagulation Abnormalities in Cir-rhosis Study Group. J Hepatol 1994;20:5316.

    32. Clevenger B, Mallett SV. Transfusion and coagulation management in liver transplantation. World J Gastroenterol 2014;20:614658.

    33. Harding DJ, Perera MT, Chen F, Olliff S, Tripathi D. Portal vein throm-bosis in cirrhosis: Controversies and latest developments. World J Gas-troenterol 2015;21:676984.

    34. Englesbe MJ, Schaubel DE, Cai S, Guidinger MK, Merion RM. Portal vein thrombosis and liver transplant survival benefi t. Liver Transpl 2010;16:9991005.

    35. Lisman T, Kamphuisen PW, Northup PG, Porte RJ. Established and new-generation antithrombotic drugs in patients with cirrhosis pos-sibilities and caveats. J Hepatol 2013;59:35866.

    36. Northup PG, McMahon MM, Ruhl AP i sur. Coagulopathy does not fully protect hospitalized cirrhosis patients from peripheral venous thromboembolism. Am J Gastroenterol 2006;101:15248.

    37. Gulley D, Teal E, Suvannasankha A, Chalasani N, Liangpunsakul S. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in cirrhosis patients. Dig Dis Sci 2008;53:30127.

    38. Sgaard KK, Horvth-Puh E, Grnbaek H, Jepsen P, Vilstrup H, S-rensen HT. Risk of venous thromboembolism in patients with liver dis-ease: a nationwide population-based case-control study. Am J Gastro-enterol 2009;104:96101.

    39. Al-Dorzi HM, Tamim HM, Aldawood AS, Arabi YM. Venous thrombo-embolism in critically ill cirrhotic patients: practices of prophylaxis and incidence. Thrombosis 2013;2013:807526.

    40. Wu H, Nguyen GC. Liver cirrhosis is associated with venous thrombo-embolism among hospitalized patients in a nationwide US study. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:8005.

    41. Anthony Lizarraga W, Dalia S, Reinert SE, Schiffman FJ. Venous thrombosis in patients with chronic liver disease. Blood Coagul Fibri-nolysis 2010 Jul;21(5):4315.

  • 281

    Lije Vjesn 2016; godite 138 M. Majerovi i sur. Hemostatski poremeaji ciroze jetre

    42. Dabbagh O, Oza A, Prakash S, Sunna R, Saettele TM. Coagulopathy does not protect against venous thromboembolism in hospitalized pa-tients with chronic liver disease. Chest 2010;137:11459.

    43. Aldawood A, Arabi Y, Aljumah A i sur. The incidence of venous throm-boembolism and practice of deep venous thrombosis prophylaxis in hospitalized cirrhotic patients. Thromb J 2011;9:1.

    44. Ali M, Ananthakrishnan AN, McGinley EL, Saeian K. Deep vein throm-bosis and pulmonary embolism in hospitalized patients with cirrhosis: a nationwide analysis. Dig Dis Sci 2011;56:21529.

    45. Yang Y, Zhang XZ, Ng HS, Fong JC, Lee LH. The effect of chronic liver disease on venous thromboembolism among medically managed pa-tients in Singapore General Hospital. Thromb Res 2015;136:54851.

    46. Qi X, Ren W, Guo X, Fan D. Epidemiology of venous thromboembo-lism in patients with liver diseases: a systematic review and meta-anal-ysis. Intern Emerg Med 2015;10:20517.

    47. Zierler BK. Ultrasonography and diagnosis of venous thromboembo-lism. Circulation 2004;109(12 Suppl 1):I9I14.

    48. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schunemann HJ; American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9. izd.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;14 2 Suppl:7S47S.

    49. Tufano A, Guida A, Di Minno MN, Prisco D, Cerbone AM, Di Minno G. Prevention of venous thromboembolism in medical patients with thrombocytopenia or with platelet dysfunction: a review of the litera-ture. Semin Thromb Hemost 2011;37:26774.

    50. Al-Dorzi HM, Tamim HM, Aldawood AS, Arabi YM. Venous thrombo-embolism in critically ill cirrhotic patients: practices of prophylaxis and incidence. Thrombosis 2013;2013:807526.

    51. Koliscak L, Maynor L. Pharmacologic prophylaxis against venous thromboembolism in hospitalized patients with cirrhosis and associated coagulopathies. Am J Health Syst Pharm 2012;69:65863.

    52. Lau C, Burd C, Abeles D, Sherman D. Decision making in venous thromboembolism prophylaxis: Is LWMH being inappropriately with-held from patients admitted with chronic liver disease? Clin Med (Lond) 2015;15:314.

    53. Reichert JA, Hlavinka PF, Stolzfus JC. Risk of hemorrhage in patients with chronic liver disease and coagulopathy receiving pharmacolo-gic venous thromboembolism prophylaxis. Pharmacotherapy 2014;34:10439.

    54. Villa E, Camm C, Marietta M i sur. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrho-sis. Gastroenterology 2012;143:125360.

    55. Shatzel J, Dulai PS, Harbin D i sur. Safety and effi cacy of pharmaco-logical thromboprophylaxis for hospitalized patients with cirrhosis: a single-center retrospective cohort study. J Thromb Haemost 2015;13:124553.

    56. Gmez Cuervo C, Bisbal Pardo O, Prez-Jacoiste Asn MA. Effi cacy and safety of the use of heparin as thromboprophylaxis in patients with liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2013;13:4149.

    57. Intagliata NM, Henry ZH, Shah N, Lisman T, Caldwell SH, Northup PG. Prophylactic anticoagulation for venous thromboembolism in hos-pitalized cirrhosis patients is not associated with high rates of gastroin-testinal bleeding. Liver Int 2014;34:2632.

    58. Aggarwal A, Puri K, Liangpunsakul S. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in cirrhotic patients: systematic review. World J Gastroenterol 2014 21;20:573745.

    59. Kearon C, ODonnell M. Graduated compression stockings to prevent venous thromboembolism in hospital: evidence from patients with acute stroke. Pol Arch Med Wewn 2011;121(12):403.

    60. Chen WC, Chen YH, Hsu PI, Tsay FW, Chan HH, Cheng JS, Lai KH. Gastrointestinal hemorrhage in warfarin anticoagulated patients: inci-

    dence, risk factor, management, and outcome. Biomed Res Int 2014;2014:463767.

    61. Lee SJ, Uhm JS, Kim JY, Pak HN, Lee MH, Joung B. The safety and effi cacy of vitamin K antagonist in patients with atrial fi brillation and liver cirrhosis. Int J Cardiol 2015;180:18591.

    62. Intagliata NM, Henry ZH, Maitland H, Shah NL, Argo CK, Northup PG, Caldwell SH. Direct Oral Anticoagulants in Cirrhosis Patients Pose Similar Risks of Bleeding When Compared to Traditional Anticoagula-tion. Dig Dis Sci 2016 Jan 2. [Epub ahead of print].

    63. Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM; American College of Chest Physicians. Parenteral anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9. izd. American College of Chest Phy-sicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141 Suppl:e24S43S.

    64. Bechmann LP, Sichau M, Wichert M, Gerken G, Krger K, Hilgard P. Low-molecular-weight heparin in patients with advanced cirrhosis. Liver Int 2011;31:7582.

    65. Fukazawa K, Lee HT. Updates on Hepato-Renal Syndrome. J Anesth Clin Res 2013;4:352.

    66. Potze W, Arshad F, Adelmeijer J i sur. Differential in vitro inhibition of thrombin generation by anticoagulant drugs in plasma from patients with cirrhosis. PLoS One 2014 Feb 4;9:e88390.

    67. Youssef WI, Salazar F, Dasarathy S, Beddow T, Mullen KD. Role of fresh frozen plasma infusion in correction of coagulopathy of chronic liver disease: a dual phase study. Am J Gastroenterol 2003;98:13914.

    68. Scherer R, Gille A, Erhard J, Paar D, Kox WJ. [The effect of substitu-tion with AT III- and PPSB-concentrates in patients with terminal liver insuffi ciency]. [Article in German]. Anaesthesist 1994;43:17882.

    69. Rodrguez-Castro KI, Antonello A, Ferrarese A. Spontaneous bleeding or thrombosis in cirrhosis: What should be feared the most? World J Hepatol 2015;7:181827.

    70. Hshieh TT, Kaung A, Hussain S, Curry MP, Sundaram V. The interna-tional normalized ratio does not refl ect bleeding risk in esophageal variceal hemorrhage. Saudi J Gastroenterol 2015;21:2548.

    71. Massicotte L, Lenis S, Thibeault L, Sassine MP, Seal RF, Roy A. Effect of low central venous pressure and phlebotomy on blood product transfusion requirements during liver transplantations. Liver Transpl 2006;12:11723.

    72. Saner FH, Gieseler RK, Akz H, Canbay A, Grlinger K. Delicate bal-ance of bleeding and thrombosis in end-stage liver disease and liver transplantation. Digestion 2013;88:13544.

    73. Planinsic RM, van der Meer J, Testa G i sur. Safety and effi cacy of a single bolus administration of recombinant factor VIIa in liver trans-plantation due to chronic liver disease. Liver Transpl 2005;11:895900.

    74. Lodge JP, Jonas S, Jones RM i sur.; rFVIIa OLT Study Group. Effi cacy and safety of repeated perioperative doses of recombinant factor VIIa in liver transplantation. Liver Transpl 200511:9739.

    75. Arshad F, Ickx B, van Beem RT i sur. Prothrombin complex concentrate in the reduction of blood loss during orthotopic liver transplantation: PROTON-trial. BMC Surg 2013;13:22.

    76. Maan R, de Knegt RJ, Veldt BJ. Management of Thrombocytopenia in Chronic Liver Disease: Focus on Pharmacotherapeutic Strategies. Drugs 2015 Oct 26. [Epub ahead of print].

    77. Chawla YK, Bodh V. Portal vein thrombosis. J Clin Exp Hepatol 2015;5:2240.

    78. Violi F, Pignatelli P. Eltrombopag before procedures in patients with cirrhosis and thrombocytopenia. N Engl J Med 2012;367:2056.

    79. McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML i sur; TPL102357 Study Group. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med 2007;357:222736.

    80. Ikura Y, Osuga T. Changing common sense: Anti-platelet/coagulation therapy against cirrhosis. World J Hepatol 2015;7:17304.