PERAN LIPID DAN OKSIDASI LIPOPROTEIN PADA

PATOGENESA ATEROSKLEROSIS

DJANGGAN SARGOWO

FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS BRAWIJAYA

M A L A N G2005

1

ABSTRACT

Atherosclerosis susceptibility associated with elevation in specific, population of Low Density Lipoprotein (LDL) particles may involve increase oxidation of Lipoprotein and associated changes in their biological properties.

The oxidation of LDL is now commonly implicated as an initiator of atherosclerosis and a standard in vitro LDL "Oxidizability" test is required. This review will discuss current problems and advances that have been made in our understanding of the molecular mechanisms of radical mediated LDL oxidation. How they relate to the in vitro assessment of the "Oxidizability" of LDL and how they may be relevant to in vivo LDL oxidation.

The atherogenic consequences of increased consequences of increased lipoprotein oxidation may be further enhance by a greater relative potency or toxicity of the oxidized products of these lipoprotein sub population,

Key words: Lipoprotein, Oxidation, Molecular Mechanism, Atherosclerosis, Free Radical.

ABSTRAK

Aterosklerosis selalu dihubungkan dengan perubahan partikel LDL pada populasi khusus dan mungkin terjadi peningkatan oksidasi lipoprotein dan adanya perubahan biologik.

Oksidasi LDL sekarang diakui sebagai awal dari proses aterosklerosis dan secara in vitro dapat diketahui besar oksidasinya. Makalah ini akan mendiskusikan problem yang ada sampai perubahan lanjut yang dimengerti pada mekanisme molekul dan radikal bebas dari oksidasi LDL. Bagaimana hubungan dari pemeriksaan in vitro dan oksidasi LDL dan bagaimana relevansi secara in vivo dan LDL oksidasi.

Kejadian aterogenesis dan peningkatan oksidasi lipoprotein mungkin akan meningkatkan potensi yang lebih besar dari produksi toksik dan lipoprotein pada populasi.

Kata kunci : Oksidasi lipoprotein, mekanisme molekuler, aterosklerosis, radikal bebas.

2

I. PENDAHULUAN

Modifikasi LDL yang dihasilkan dari peroksidasi lipid telah diajukan

sebagai suatu syarat untuk pembentukan lapisan lemak (fatty streak), pada

tahun 1980 (Fogelman, 1980). Kemudian Steinberg dan teman-teman

menunjukkan bahwa LDL dapat dimodifikasi secara oksidasi oleh sel endotel

dalam kultur dengan medium tanpa serum dan mengandung cukup zat besi

atau besi tembaga (Henriksen, 1992). Satu dekade kemudian beberapa

peneliti dan beberapa hasil laboratorium (Morel, 1984; Steinbrecher 1984;

Heineke, 1984) yang memfokuskan pada modifikasi LDL oksidasi dimana

sudah tidak dikenali oleh reseptor LDL tapi dikenali oleh reseptor pemangsa

(Steinbrecher, 1987) atau oleh oksidasi LDL receptor (Sparrow, 1989) dan

bersifat sitotoksik (Hessler, 1979). Tahun 1988 telah dilaporkan adanya

produk peroksidasi lipid secara invivo pada lesi-lesi dan hubungannya

dengan Apo B (Haberland, 1988). Hal ini kemudian ditegaskan dan

dilanjutkan oleh beberapa laboratorium yang memberikan bukti bahwa

peroksidasi lipid terlibat dalam pembentukan lapisan lemak (Palinski, 1989).

Kemudian dilaporkan bahwa oksidasi ringan LDL dengan cara

memperpanjang penyimpanan atau dengan pemberian zat besi dapat

menghasilkan modifikasi bentuk LDL yang masih dapat dikenali oleh reseptor

LDL. Mildly modified LDL (MM-LDL) ini mengandung oksidasi lipid yang

menyebabkan sel-sel dinding arteri mengekspresikan gen-gen dimana

produk-produk protein itu dapat menerangkan peristiwa-peristiwa seluler

yang terlihat pada pembentukan lapisan lemak, dan perlekatan monosit

(Berliner, 1990), migrasi monosit oleh monocyte chemotactic protein/MCP-1

(Cushing 1990 dan diferensiasi monosit oleh macrophage-colony stimulating

factor IMCSF (Rayavashisth, 1990).

Laporan berikutnya tentang induksi MCP=1 dan M-CSF oleh MM-LDL

pada sel-sel endotel, (Yla-Hertuala, 1991; Nelken, 1991) telah memperkuat

teori tentang pentingnya MCP=1 yang dibuktikan adanya mRNA pada lesi-

lesi baik pada hewan maupun manusia, dan ditunjukkan adanya gambaran

yang jelas terlihat pada daerah dengan kepadatan sel monosit-makrofag

yang tinggi.

3

II. MODIFIKASI LDL SEBAGAI KONSEP BIOLOGI MOLEKULER TERJADINY A A TEROSKLEROSIS.

Modifikasi LDL yang diperiksa secara invitro pada laboratorium adalah

aktif invivo secara biologis (Liao, 1991). Adanya kegagalan modifikasi LDL

secara oksidasi, meskipun hanya terjadi pada sejumlah kecil serum tetap

menjadi masalah. Pada wawancara ilmu pengetahuan (Marx, 1987) dan

Steinberg mendiskusikan hipotesa LDL oksidasi dan dikutip "Serum darah

melindungi terhadap kerusakan" ..." Ini adalah kelemahan dalam hipotesa

tersebut" . la melanjutkan dengan menunjukkan bahwa hipotesa ini mungkin

masih benar, bagaimanapun juga batas arteri yang intak dapat mencegah

penetrasi dari komponen serum pelindung (Marx, 1987). Tahun 1991

dilaporkan bahwa lingkungan mikro dapat dibuat oleh sel dinding arteri dalam

multilayer coculture yang dapat meniadakan antioksidan cair dan

memungkinkan pembentukan MM-LDL pada serum. Selain itu, terbukti

bahwa HDL, secara spesifik HDL2 mencegah pembentukan MM-LDL dari

LDL murni (Navab,1991).

Pada suatu penelitian, inkubasi LDL murni dengan serum yang

terkandung dalam coculture sel-sel dinding aorta manusia selama 24-48 jam

menghasilkan induksi ikatan monosit pada sel endotel target dan

pemindahan serta penempatan berikutnya pada ruang subendotel dari

coculture. Peningkatan migrasi monosit sebagian besar karena peningkatan

level MCP-1 sesudah dihambat secara lengkap oleh antibodi MCP-1.

Masuknya HDL bersamaan dengan LDL menghambat transmigrasi monosit

bila dilakukan pretreatment coculture dengan antioksidan. HDL dan

antioksidan tampaknya berefek pada proses awal interaksi LDL dengan sel-

sel dinding arteri, karena HDL atau antioksidan tidak mencegah transmigrasi

monosit yang ditimbulkan LDL dimana sebelumnya telah diinkubasi dan

dimodifikasi oleh coculture, dan inkubasi berikutnya dengan coculture yang

murni (tanpa perlakuan apa-apa). Inkubasi sel LDL atau sel-sel otot polos

saja tidak menghasilkan peningkatan transmigrasi monosit. Oleh krena itu

LDL dimodifikasi dalam lingkungan mikro yang dibentuk oleh komponen

matriks ekstraseluler yang dihasilkan dari interaksi sel endotel dan sel-sel

4

otot polos (Navab, 1988; Navab, 1991; Merriless & Scott, 1981). Komponen

serum yang menekan cell-dependent modification of LDL (Cathcart et al,

1985) ditiadakan dari ruang ini. Coculture-modified LDL selanjutnya

menyebabkan produksi MCP-1 oleh sel endotel dan sel-sel otot polos yang

dianggap dapat menghasilkan pembentukan gradient chemotactic melewati

lapisan tunggal endotel pada coculture. Hal ini secara skematis diperlihatkan

pada gambar 1.

Gambar 1. Interaksi dari beberapa komponen pada modifikasi LDL subdendotel.

Studi sebelumnya tentang modifikasi LDL oleh sel-sel endotel (Morel,

1984; Steinbrecher, 1984), oleh sel-sel otot polos (Morel, 1984; Steinbrecher

1984; Heineke, 1984) dan oleh makrofag (Cathcart, 1985) pada kulture yang

semuanya menggunakan medium tanpa serum dan

menghasilkan modifikasi yang tinggi (Steinberg, 1989). Medium kultur yang

digunakan pada studi ini (Ham's F10) mengandung kadar besi 8 x lebih tinggi

(dibandingkan medium 199 yang digunakan pada studi terdahulu) yang

diketahui mengkatalisa oksidasi dari LDL (Steinbrecher, 1984; Heineke,

1984). Modifikasi ringan yang dihasilkan pada sistem coculture dianggap

sebagai hasil dari aksi prooksidan dalam lingkungan mikro yang sebagian

besar dipisahkan dari efek antioksidan pada serum coculture. Kami

5

mengamati bahwa LDL dan sel-sel dinding arteri harus dalam kontak dekat

untuk meodifiksi LDL sehingga akan merangsang transmigrasi monosit.

Selain itu, efek proteksi dari HDL dapat dihilangkan jika HDL dipisahkan dari

sel-sel dan LDL dengan filter yang impermeable terhadap HDL. Isolasi ulang

cell-modified LDL yang dihasilkan pada serum yang terkandung dalam

coculture telah diuji untuk melihat perubahan yang berkaitan dengan LDL

oksidasi tinggi (Cathcard, 1985). LDL yang diisolasi dari coculture

mempunyai berat jenis ringan sama dengan LDL murni (d=1 ,019-1, 060),

dan tidak toksik terhadap sel endotel aorta manusia atau sel otot polos, atau

monosit manusia dan tidak bersifat chemotactic bagi monosit itu sendiri. Lagi

pula, LDL yang diisolasi ulang dari coculture mempunyai mobilitas

elektroforesis yang sama pada jelly agar, kandungan conjugated dyenes

yang sama, dan emisi fluoresense yang sama pada 430nM saat dibangkitkan

pada 360 nN, serta kecepatan pengambilan dan degraasi yang sama oleh

monosit/makrofag seperti pada LDL murni.

Mekanisme modifikasi LDL pada dinding arteri tidak diketahui.

Modifikasi ini mungkin dihasilkan dari pelepasan anion superoksidasi dari sel

dinding arteri, aksi dari membran pengikat enzim pada LDL dan/atau

transfer sel lemak peroksidasi menjadi LDL (Steinberg, 1984; Wiztum &

Steinberg, 1989). Lepasnya antioksidan seperti alpha tocopherol dan

peroksidasi poly unsaturated fatty acids pada lemak LDL tampaknya menjadi

langkah awal dalam modifikasi LDL (Esterbauer, 1987). Morel dkk. (Morel,

1984) dan Steinbrecher dkk. (Steinbrecher, 1984) telah menunjukkan bahwa

modifikasi LDL tanpa serum, dihambat secara lengkap oleh alpha tocopherol

atau butylated hydroxytoluene. Tembaga atau besi pada konsentrasi yang

cukup tinggi (3-5uM) tanpa serum dapat menghasilkan modifikasi LDL

secara oksidasi (Steinbrecher, 1984). Hal ini telah memperjelas dugaan

bahwa sumbangan terbesar dalam meningkatkan modifikasi LDL adalah

dengan meningkatkan lingkungan oksidasi (Steinbrecher, 1989). Karena

pada studi sebelumnya penambahan serum menghambat modifikasi LDL,

diperkirakan secara invivo, proses itu harus terjadi ekstravaskuler dalam

lingkungan mikro yang dilindungi terhadap antioksidan yang terbentuk secara

6

natural (Steinbrecher, 1989). sistem coculture yang digunakan dalam studi ini

nampaknya mendorong terbentuknya lingkungan mikro seperti ini.

Pengamatan terhadap HDL pada kadar serendah 50 ug/ml hampir secara

lengkap mencegah LDL-induces effect, hal ini menunjukkan kapasitas

proteksi tinggi dari HDL pada interaksi LDL sel ini. Hessler dkk. (Hessler,

1979) semula mendemonstrasikan bahwa HDL melindungi sel endotel pada

kultur terhadap efek sitotoksik dari LDL yang teroksidasi. Juga

menghubungkan efek HDL terhadap komponen protein phospholipid (Hesler,

1979).

Van Hinsbergh dkk. (Van Hinsberg, 1986) selanjutnya menunjukkan

bahwa HDL mencegah produksi LDL modifikasi tinggi oleh sel endotel.

Parthasarathy dkk. (Parthasarathy, 1990) melaporkan bahwa pemasukan

HDL pada kultur tanpa serum dari sel endotel yang mengandung LDL

mempunyai efek menghambat yang sangat besar pada degradasi berikutnya

dari inkubasi dan modifikasi LDL oleh makrofag (Parthasarathy, 1990).

Preinkubasi sel dengan antioksidan sebelum diinkubasi dengan LDL, secara

nyata menghambat modifikasi LDL. Hal ini memberi kesan bahwa sel dinding

arteri pada kultur mampu menyimpan antioksidan dalam jumlah cukup untuk

mencegah pelepasan oksigen aktif atau untuk menghambat produksi

oksidasi lemak seluler yang berperan penting dalam permulaan oksidasi

lemak pada LDL (Steinber, 1989). Terdapat variasi efek dari sediaan LDL

yang berasal dari berbagai donor dalam percobaan ini. Mungkin variasi

dalam kandungan antioksidan pada sediaan LDL yang berbeda atau variasi

kualitatif dan kuantitatif komposisi lemak setidaknya bertanggung jawab

dalam perbedaan hasil pengamatan sebagaimana diperkirakan oleh peneliti

lain (Parthasarathy, 1990; Lenz, 1990).

III. KOMPONEN YANG TERLIBAT DALAM PROSES OKSIDASI LDL

Komponen yang tepat dari lingkungan mikro yang memungkinkan

terjadinya LDL dioksidasi dalam serum yang terkandung dalam coculture

termasuk matriks, membran sel, dan lipoprotein. Matriks penentu dan yang

penting termasuk kolagen, elastin, fibronektin, laminin, glikosaminoglikan dan

7

proteoglikan. Pengujian terhadap otopsi spesimen dan hasil percobaan

aterosklerosis di laboratorium hewan menunjukkan perubahan kualitas dan

kuantitas komponen matriks termasuk kolagen dan fibronektin. Interaksi sel-

sel mungkin penting bagi pembentukan lingkungan mikro tanpa antioksidan

cair. Telah dilaporkan bahwa dalam sistem coculture (Navab, 1991)

pergeseran terdekat dari sel-sel otot polos ke sub endotel menghasilkan

peningkatan level dari fibronektin dan kolagen.

Komponen dari lingkungan mikro adalah LDL itu sendiri.

Sebagaimana dilaporkan sebelumnya LDL terikat dalam ruang subendotel

dalam tiga dimensi dalam waktu 2 jam setelah injeksi pada kelinci. Disini

lemak dalam LDL bergabung menjadi vesikel lemak besar (Nievelstein,

1991). Vesikel-vesikel ini tampak pada kelinci percobaan yang diberi makan

kolesterol pada kelinci WHHL (126) dan vesikel lemak serupa juga

dilaporkan terdapat pada lesi manusia (Frank, 1989; Guyton, 1988; Guyton,

1989). Bentukan vesikel lemak besar seperti itu jika dekat dengan membran

sel dapat membuat lingkungan mikro yang sangat hidrofobik hingga

membantu pengeluaran antioksidan cair, yang memperbesar kemungkinan

modifikasi LDL. Kemampuan sel-sel coculture untuk menghasilkan MM-LDL

dari LDL murni secara nyata dihambat oleh karena pemberian antioksidan

seperti probucol, alpha tocopherol atau beta caroten pada coculture (Navab,

1991). Penemuan ini konsisten dengan hipotesa kelompok La Jolla bahwa

transfer membran seluler peroksida lemak menjadi LDL adalah langkah awal

dalam memulai oksidasi lemak (Wiztum, 1991).

Semuanya mencatat variasi dari LDL yang berasal dari berbagai

donor yang akan mengalami modifikasi menjadi MM-LDL. Variasi ini mungkin

karena perbedaan kandungan antioksidan dari sediaan LDL ini. Hal ini telah

ditunjukkan bahwa perubahan antioksidan (Stein, 1991; Sattler, 1991;

Dieber-Rotheneder, 1991; Esterbauer, 1991) dan kandungan

monounsaturated fatty acids (Lenz, 1990) mempengaruhi kemampuan LDL

untuk dioksidasi oleh ion-ion atau sel-sel logam pada medium tanpa serum.

Bagaimanapun studi ini secara sederhana menentukan TBARS atau

kandungan konjugated diene dan perubahan menjadi LDL oksidasi tinggi

8

yang dikenali reseptor pemangsa (Scavenger receptor). Telah ditemukan

bahwa seseorang tak dapat meramalkan karakteristik aktifitas biologis MM-

LDL pada sediaan LDL berdasarkan kandungan TBARS dan konjugated

diene. Semua sediaan MM-LDL yang aktif secara biologis meningkatkan

TBARS dan conjugated diene tidak dapat memprediksi aktifitas biologis

(Liao, 1991). Hal ini berarti terdapat oksidasi lemak spesifik yang

mempengaruhi aktifitas biologis dari MM-LDL.

Beberapa studi menunjukkan bahwa perbedaan subklas dari isolasi

LDL dengan ultra sentrifuse memperlihatkan perbedaan metabolik dan bio

kimia. La Belle dan Krauss (1990) telah menunjukkan bahwa penurunan

kadar karbohidrat dalam subklas LDL dihubungkan dengan peningkatan

resiko miokard infark. Studi yang lain menunjukkan bahwa kepadatan

subklas LDL lebih rentan terhadap oksidasi tembaga (de Graaf, 1991).

Bagaimanapun seperti yang tertulis diatas, kerentanan terhadap

pembentukan conjugated diene bukan merupakan gambaran kemampuan

LDL murni untuk dirubah menjadi MM-LDL oleh sel-sel dinding arteri.

Telah dilaporkan bahwa HDL2 mencegah perubahan LDL murni

menjadi MM-LDL dalam sistem coculture. Podet (1991) melaporkan bahwa

apoE yang terkandung dalam HDL2 dapat menghambat ikatan LDL terhadap

elastin, sedangkan HDL3 yang tidak mengandung apoE secara relatif tidak

efektif. Satu kemungkinan untuk menerangkan penemuan ini adalah bahwa

kandungan apoE pada HDL2 mampu mengikat komponen matriks pada

coculture. Jadi, HDL2 mampu masuk dan menetap dalam waktu yang cukup

pada lingkungan mikro dimana LDL dirubah menjadi MM-LDL. Akibatnya

HDL3 yang kekurangan apo E tidak dapat masuk atau menetap dalam

lingkungan mikro.

Telah dibuat hipotesa bahwa terdapat mekanisme alami untuk

mengatur reaksi inflamasi yang disebabkan MM-LDL dan mekanisme untuk

mencegah pembentukan MM-LDL. Dalam studi yang telah dilakukan dengan

Desferoxamine Mn a superoksida dismutase ditunjukkan bahwa inkubasi sel

endotel aorta kelinci dengan komponen ini menghasilkan penurunan yang

nyata dalam induksi M-CSF dan MM-LDL. Hasil ini mengesankan bahwa

9

oksigen radikal bebas atau produknya mungkin bertanggung jawab dalam

induksi sel dinding arteri dari gen tertentu yang terlibat pada tahap awal dari

aterogenesis.

IV. SENYAWA PENGHAMBAT MODIFIKASI LDL

Baru-baru ini diamati bahwa modifikasi LDL dan hasil migrasi monosit

dalam coculture sel dinding aorta manusia dihambat oleh senyawa

antiinflamasi yang baru yaitu Leucine derivative yang disebut leumedin

(Burch, 1991). Pada studi ini, inkubasi multilayer coculture dari sel endotel

aorta dan sel otot polos manusia dengan LDL, dengan menggunakan serum

manusia menghasilkan peningkatan yang nyata terhadap migrasi monosit,

penambahan zat antiinflamasi baru seperti n, fluorenyl-methoxy-carbonyl-

leucine, Leumedin pada LDL menghambat migrasi monosit. Pemberian

Leumedin pada LDL menghambat transmigrasi monosit berikutnya.

Penambahan Leumedin 24 jam setelah penambahan LDL tidak mencegah

modifikasi LDL dan hasil dari migrasi monosit. LDL yang preinkubasinya

dengan Leumedin dan diapungkan dengan ultrasentrifuse tidak

menyebabkan migrasi monosit pada coculture, sedangkan LDL yang

diinkubasi dengan aspirin dan kemudian terapung menyebabkan migrasi

monosit dengan kadar yang sama terhadap kontrol LDL. Inkubasi serum

manusia dengan Leumedin yang diberi label radioaktif dan isolasi lipoprotein

selanjutnya menunjukkan bahwa Leumedin dihubungkan dengan lipoprotein

adalah 35 kali lebih banyak daripada jika dihubungkan dengan frasi

d>1.21g/ml. Telah disimpulkan bahwa:

1. Tidak seperti aspirin, Leumedin dengan cepat dihubungkan dengan

LDL dan menghambat modifikasi LDL pada coculture sel aorta

manusia.

2. Komplek LDL-Leumedin lebih stabil.

Bagian lain dari penelitian kami berfokus pada HDL yang diperoleh dari

serum individu selama fase akut. Serum amyloid A (SAA) adalah sejenis

protein yang terdapat dalam plasma sebagai reaktan fuse akut dan timbul

setelah berbagai macam rangsang seperti pembedahan, miokard infark,

10

infeksi, dan penyakit kronis seperti arthritis (whitehead, 1992; Strachan,

1989).

Protein-protein ini adalah bahan calon bagi amyloid protein A yang

berganti kemudian sebagai prekursor amyloid fibrils pada amyloidosis

sekunder (Herbert & Gervais, 1990). SAA dihubungkan dengan lipoprotein

dan ditemukan terutama pada HDL dan VLDL klas-klas padat. Pada croton

oil rabbit model of inflamation lebih dari 80% protein pada HDL diganti oleh

SAA 72 jam setelah pemberian rangsangan. SAA yang diperkaya oleh

partikel-partikel menjadi lebih padat, lebih besar, mempunyai mobilitas

elektroforesis lebih lambat dan tidak mengandung apo A1, kolesterol,

trigliserida dan fosfolipid. SAA juga meningkat pada VLDL saat apo E

menurun (Cabana, 1989). Setelah miokard infark sebanyak 38% dari total

apoprotein pada VLDL dan LDL ditemukan menjadi SAA (Feusner, 1991).

Para peneliti mengamati bahwa tidak seperti HDL normal, HDL fase

akut tidak menghambat bahkan memperkuat modifikasi LDL dan migrasi

monosit pada coculture sel dinding aorta manusia. Pada studi ini inkubasi

LDL dengan multilayer coculture dari sel endotel aorta dan sel otot polos

manusia dengan menggunakan serum manusia menghasilkan modifikasi

LDL oksidasi ringan. Penambahan monosit manusia ke bagian endotel dari

coculture, setelah modifikasi LDL, menghasilkan peningkatan yang nyata

dalam migrasi monosit ke subendotel coculture. Pemasukan HDL bersamaan

dengan LDL ke dalam coculture, mencegah modifikasi LDL dan migrasi

monosit. HDL normal atau HDL yang mengandung reaktan fuse akut yang

utama, seperti serum Amyloid A (SAA HDL) yang diisolasi dari serum pasien

dalam kondisi inflamasi termasuk arthritis atau dari individu yang mengalami

oeprasi jantung, saat diinkubasi dengan coculture, tanpa penambahan LDL,

tidak menyebabkan peningkatan migrasi monosit. Pemasukan SAA HDL

bersama LDL, menghasilkan peningkatan yang nyata dalam transmigrasi

monosit. Dari studi ini disimpulkan bahwa:

1. Substitusi SAA untuk apolipoprotein A pada HDL selama reaksi fuse

akut, menyebabkan HDL tidak mampu mencegah modifikasi LDL.

11

2. SAA-HDL menggunakan efek sinergis pada modifikasi LDL dengan

memperkuat hasil transmigrasi monosit dalam coculture.

Pada pembuatan hipotesa tentang mekanisme yang terlibat dalam interaksi

SAA-HDL atau sel-sel, SAA-HDL dapat merubah lingkungan makro dari

dinding arteri dengan merangsang kolagen. Brinckerhoff (1989)

menunjukkan bahwa SAA menyebabkan sintesa kolagen.

Kemungkinan lain bahwa SAA-HDL membawa peroksida lipid yang

secara terpisah tidak mampu untuk menghasilkan respon inflamasi, tapi bila

di transfer ke LDL dapat mempermudah pembentukan MM-LDL. Dengan

cara serupa lemak pada SAA HDL memudahkan transfer dan retensi

peroksida lemak seluler bagi LDL. Kemungkinan lain adalah bahwa SAA-

HDL mengandung enzim yang memudahkan perubahan LDL menjadi MM-

LDL, atau sebaliknya kekurangan enzim yang dibutuhkan untuk menghambat

perubahan ini.

Berdasarkan hasil kerja ini, Prescott dkk., PAF acetylhidrolase

mungkin berperan dalam hal ini. Telah diperlihatkan bahwa apo SAA secara

khusus terikat dengan membran netrofil dan HDL dapat mengaktifkan protein

kinase C dalam sel endotel. Net (1988) menunjukkan bahwa apoprotein

dalam HDL yang diphosphorilasi oleh protein kinase C hanya apo SAA.

Mungkin SAA HDL mengaktifkan protein kinase C sehingga merangsang

peroksidasi lipid yang meningkatkan penempatan LDL.

Berdasarkan penemuan dari kelompok ini dan dari penemuan lain

telah diajukan skema pada Gambar 2 sebagai rangkaian kejadian dalam

pembentukan foam cell pada dinding arteri.

LDL menjadi terikat dalam lingkungan mikro dalam matriks ekstra

seluler ruang subendotel yang terpisah dari plasma antioksidan. Oksigen

reaktif dan/atau lipid oksidasi seluler dapat ditransfer ke LDL dan mengawali

peroksidasi lipid LDL.

12

Gambar 2. Proses terbentuknya sel busa (foam cell) pada dinding arteri.

V. PENUTUP

Sejak tahap awal dari aterogenesis, ruang subendotel sebagian besar

adalah seluler dan tidak mengandung monosit-makrofag yang melepaskan

prooksidan kadar tinggi, sehingga hasilnya hanya sedikit LDL yang

dioksidasi. MM-LDL ini dapat merangsang lapisan endotel untuk

menghasilkan molekul adhesi untuk monosit, mensekresikan MCP-1 dan M-

CSF. Peristiwa molekuler ini pada gilirannya dapat menyebabkan ikatan

monosit, migrasi monosit ke ruang subendotel dan diferesiasi monosit

menjadi makrofag. Selanjutnya makrofag dapat melepaskan oksigen reaktif

dan aldehide yang kemudian mengubah MM-LDL menjadi bentuk modifikasi

tinggi yang dikenali dan ditangkap oleh makrofag dan/atau reseptor LDL

oksidasi, menghasilkan pembentukan foam cell. Jika HDL (dianggap HDL2)

ada dalam konsentrasi yang cukup, pembentukan MM-LDL dapat dihambat

dan reaksi inflamasi dapat dicegah.

13

DAFTAR PUSTAKA

Berliner, J.A, Territo, M.C, Sevanian, A. Ramin, S, Kim, J.A. Bamshad, B, Esterson,M. and Fogelman,A.M.(1990) J.Clin.Invest. 82 (1260-1266).

Brinckerhoff, C.E., Mitchell, T .1., Karmilowicz, M.J., Kluve Beckerman, B., and Benson, M.D. (1989) Science 243, 655-657.

Cabana, V.G., Siegel, J.N., and Sabesin, S.M. (1989) J. Lipid Res 30; 39- 49.

de Graaf, J., Hak Lemmers, H.L., Hectors, M.P., Demacker, P.N., Hendriks J.C., Stalenhoef, A.F. (1991) Arterioscler. Thromb 11; 298-306.

de Graaf J. Hendricks JC, Demacker PN, and Stolenhocf AF (1991) Circulation 84; 484-489.

Dieber Rotbeneder M Publ. H Waeg G, Stiegl G, and Esterbour H (1991) J. Lipid Res 32; 1325 1332.

Esterbauer, H., Jurgens, G., Quehenberger, O., and Koller, E. (1987) J. Lipid Res. 28, 495-509.

Frank, J.S., and Fogelman, A. M. (1989) J. Lipid Res. 30, 967-978.

Haberland, M.E., Fong, d., and Cheng, H. (1988). Science 241, 215-218.

Heinecke, J.W., Rosen, H., and Chait, A. (1984) J. Clin. Invest.74,1890-1894.

Hessler, J.R., Robertson, Jr. A.L., and Chisolm, G.M. (1979) Arteriosclerosis 32, 213-229.

Marx, J., (1987) Science 235, 529-531.

Merrilees, M.J., and Scott, L. (1981) Atherosclerosis 39, 147-161.

Morel,D.W, DiCorleto, P.E, and Chisolm,G.M. (1984) Arteriosclerosis 4,357-364.

Navab, M., Hough, G.P., Stevenson, L.W., Drinkwater, D.C., Laks, H., and Fogelman, A.M. (1988) J. Clin, Invest. 82,1853-1863.

Parthasarathy, S., Khoo, J.C., Miller, E., Barnett, J., Wtiztum, J.L., Rajavashisth, T.B., Andalibi, A., Territo, M.C., Berliner, J.A., Navab, M., Fogelman, A.M., and Lusis, A.J. (1990) Nature 344, 254-257.

Steinberg, D., Parthasarathy, S., Carew, T.E., Khoo, J.C., and Witztum, J.L., (1989) N. Engl. J. Med. 320, 915-924.

14