patogenesi del diabete tipo 2 insulinoresistenza deficit -cellulare diabete tipo 2
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PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 2
Insulinoresistenza deficit -cellulare
DIABETE TIPO 2
INSULIN RESISTANCE: THE ORIGIN OF SEVERAL ABNORMALITIES IN TYPE 2 DIABETES
AND THE METABOLIC SYNDROME
INSULIN RESISTANCE
HyperglycemiaDyslipidemia
Hypertension ThrombophiliaHyperuricemia
INSULIN RESISTANCEINSULIN RESISTANCE
COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE
Microangiopatia- retinopatia ---> cecità- nefropatia ---> insufficienza renale
Macroangiopatia- infarto, ictus, vasculopatia arti inferiori e carotidi,
gangrena e amputazioni, etc.
Neuropatia- sensitiva (dolori e perdita di sensibilità)- motoria (paralisi, atrofia muscolare)- autonomica (alterato assorbimento nutrienti,
ipotensione ortostatica, aritmie, morte improvvisa, piede diabetico, etc.)
TERAPIA FARMACOLOGICADEL DIABETE
• Insulina*
• Ipoglicemizzanti orali– stimolanti la secrezione insulinica*– sensibilizzanti all’azione insulinica– interferenti con l’assorbimento intestinale dei
carboidrati
*: possono causare ipoglicemia
Esercizio fisico nel diabete- implicazioni -
• Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico legate al diabete, all’insulinoresistenza e alla terapia
• Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla malattia (prevenzione, terapia, complicanze)
• Rischi legati alle complicanze già presenti
Problematiche specifiche dell’anziano
Glucosio
Lattato Corpi chetonici
0 1 2 3 4
25
50
75
100Glicogeno muscolare
glicogeno
FFA ematici
captazione di glucosio + FFA
Glucosio ematico
captazione glucosio captazione FFA
Contributo percentuale dei diversi substrati come fonte energetica durante esercizio fisico
ore
NORMALE
8 12 16 20 24
180
100
ore
Gli
cem
ia (
mg
/dl)
Principali ormoni coinvoltinell’omeostasi glicemica
Insulina
Glucagone Catecolamine
Cortisolo GH
iperglicemia ipoglicemia
REGOLAZIONE INSULINICA DELL'UTILIZZO DI GLUCOSIO
- Tessuti insulinodipendenti (muscolo, grasso, fegato):tessuti di deposito, possono utilizzare glucosio solo in presenza di insulina
- Tessuti non insulinodipendenti (sistema nervoso, globuli rossi):tessuti vitali, utilizzano glucosio anche in assenza di insulina
FEGATO Glucosio
SANGUE
SNC/GR
MUSCOLO/TESS. ADIP.
Ormoni controinsulari
Insulina
_+ _+
REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA
FEGATO Glucosio
SANGUE
SNC/GR
INTESTINO
MUSCOLO/TESS. ADIP.
Ormoni controinsulari
Insulina
_+ _+
REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA
Principali risposte ormonali all’esercizio fisico
Si riduce: Insulina
Aumentano: Glucagone Catecolamine Cortisolo GH
iperglicemia
ipoglicemia
FEGATO
Ormoni controinsulari
Insulina
_+
Glucosio
SANGUE
SNC/GR
TESSUTIINSULINODIP.
_+
REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA DURANTE ESERCIZIO FISICO
MUSCOLOCHE LAVORA
FATTORI CHE AUMENTANO LA CAPTAZIONE MUSCOLARE DI
GLUCOSIO DURANTE ESERCIZIO
- Aumento del flusso sanguigno ai muscoli in attività
- Apertura dei capillari con aumento del letto vascolare
- Reclutamento di trasportatori del glucosio (GLUT-4)
• ••••
•••••• •
•••
• • • • • • •
calcium
?
contraction
MAPK/JNKp38
Chronic adaptations?
Autocrine(no adenosine?)
Plasma membrane
paracrine• • • • • • •Glucose
?IRS-1
PI3-kinase
Rab4
GLUT4 Vesicles
Sarcoplasmatic reticulumTransverse
tubule
Insulin Exercise
Effetto dell’insulina e della contrazione sui GLUT-4
Tra
spor
to (
nmol
/g m
in)
glucosio (mmol/l)
riposo
Curve dose-risposta fra concentrazione di glucosioe trasporto del glucosio nel muscolo in vitro
citocalasina B
contrazioni (48/min)
riposo+insulina (10mU/ml)
0
100
200
300
400
0 10 20 30
(da Nesher et al, 1985)
contrazioni+insulina
EFFETTI DELLA CONTRAZIONE SUL TRASPORTO DEL GLUCOSIO NEL
MUSCOLO
Aumentato rapporto
AMP/ATP
Attivazione Kinasi AMP-dipendente
Traslocazione GLUT4
Principali risposte ormonali all’esercizio fisico
Si riduce: Insulina
Aumentano: Glucagone Catecolamine Cortisolo GH
iperglicemia
ipoglicemia
Catecolamine GH Glucagone Cortisolo
Regolazione endocrina della mobilizzazione delle riserve energetiche
T. adiposo Fegato Muscolo
Lipolisi
acidi grassi
Produzione ATP Sintesi proteica
chetoni glucosio aminoacidi
GH
Proteolisiglicogenolisineoglucogenesi
chetogenesi
Ruolo degli ormoni controinsulari nell’adattamento all’esercizio fisico
Effetti emodinamici• aumento gettata cardiaca• ridistribuzione del flusso sanguigno
Effetti metabolici• aumento glicogenolisi muscolare• aumento produzione epatica di glucosio• aumento lipolisi e chetogenesi• riduzione utilizzazione del glucosio
Effetti ventilatori• broncodilatazione• aumento frequenza respiratoria
Significato della riduzione dell’insulinemia nell’adattamento all’esercizio fisico
• favorisce l’effetto di stimolo degli ormoni controinsulari su produzione epatica di glucosio e lipolisi
• non impedisce l’aumento della captazione di glucosio nel muscolo in attività
• modula l’effetto iperglicemizzante degli ormoni controinsulari
• riduce la captazione di glucosio nei muscoli non impegnati nella contrazione
Effetti acuti dell’esercizio fisico sulla produzione e utilizzazione di glucosio
• Aumento utilizzazione muscolare di glucosio, malgrado la riduzione dei livelli di insulina (aumento sensibilità periferica all’insulina)
• Nell’esercizio protratto riduzione progressiva della glicemia
• Graduale sostituzione del glucosio con gli acidi grassi come substrato energetico muscolare
• Aumento produzione epatica di glucosio (glicogenolisi + neoglucogenesi), a bilanciare l’aumentato consumo e garantire l’apporto del substrato per muscolo e SNC
DIABETE MELLITOTipo 1 :
carenza assoluta di insulina- esordio in genere in età giovane- peso in genere normale
Tipo 2 :carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza)
- esordio in genere in età adulta/senile- spesso associato a obesità
DIABETE MELLITOTipo 1 :
carenza assoluta di insulina- esordio in genere in età giovane- peso in genere normale
Tipo 2 :carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza)
- esordio in genere in età adulta/senile- spesso associato a obesità
Il soggetto con diabete tipo 1 può fare attività fisica?
Steve Redgrave5 volte oro olimpico
(1984,1988,1992,1996,2000)
Diabete tipo 1
E’ utile che il soggetto con diabete tipo 1 faccia attività fisica?
Effetti dell’esercizio fisico su insulinemia e glicemia nel diabete tipo 1
.
.
.
riposo
0
3
6
9
12
0 40 80 120 1600
4
8
1 2
1 6
0 40 80 1 20 160minuti
esercizio glicemia (mmol/l)insulinemia (mU/l)
minuti
esercizio esercizio
insulina/colazione
(Ronnemaa e Koivisto, 1988)
insulina/colazione
Mortalità a 7 anni in pazienti diabetici di tipo 1 (n=548) suddivisi in quintili di attività fisica
0
5
10
15
20
25
1 2 3 4 5
p=0.001
Quintili di attività fisica
%
(Moy et al, 1993)
FEGATO Glucosio
SANGUE
SNC/GR
MUSCOLO/TESS. ADIP.
Ormoni controinsulari
Insulina
_+ _+
REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA
Insulina esogena
Principali fattori che influenzano la risposta glicemica all’esercizio nel diabete tipo 1
• terapia insulinica– tipo di insulina e dose– distanza di tempo dalla somministrazione– sito di iniezione (evitare arto esercitato)
• controllo metabolico del momento• alimentazione prima e durante l’esercizio• intensità e durata esercizio
• temperatura esterna
Andamento dell’insulinemia durante esercizio nel diabete insulino-trattato
soggetto non diabetico
ipoinsulinemia
iperinsulinemia
normoinsulinemia(stabile)
durata esercizio
insu
linem
ia
Inconvenienti di un deficit di insulina durante esercizio fisico
• ridotta captazione di glucosio nel muscolo che lavora, con scadimento della performance
• mancato bilanciamento effetto iperglicemiz- zante degli ormoni controinsulari, con aumento della glicemia
• eccessiva mobilizzazione di acidi grassi, con aumentata sintesi chetoacidi e rischio acidosi
Inconvenienti di un eccesso di insulina durante esercizio fisico
• aumento captazione di glucosio indotto dalla attività muscolare, con rischio di ipoglicemia (che persiste anche dopo l’esercizio)
• inibizione mobilizzazione acidi grassi, con ridotta disponibilità di substrati energetici alternativi al glucosio
Principali fattori determinanti il tipo di risposta della glicemia all’esercizio in pazienti con diabete tipo 1
• Riduzione della glicemia- iperinsulinemia relativa- esercizio protratto (>30-60 min) o intenso- distanza dal pasto > 3h/mancanza di spuntini
• Glicemia stabile- esercizio di breve durata- insulinemia e alimentazione adeguate
• Aumento della glicemia - ipoinsulinemia - esercizio estenuante - eccesso di carboidrati prima/durante esercizio
Esercizio fisico e diabete tipo 1Principi fondamentali da seguire
• Avere una buona conoscenza della malattia e degli effetti dell’esercizio• Intensificare l’autocontrollo in occasione dell’esercizio per prevenire effetti metabolici sfavorevoli e per saggiare la risposta individuale allo sforzo e ai provvedimenti adottati• Assumere supplementi di carboidrati nel corso dell’esercizio in caso di sforzo protratto o di sintomi di ipoglicemia• Sottoporsi a controlli medici regolari• Rendere nota la malattia ad un compagno/allenatore• Evitare sport particolari (roccia, immersione subacquea)
Attività fisica e diabeteAdattamento della terapia
- Sperimentare le reazioni individuali all’esercizio fisico e verificare la risposta ai vari aggiustamenti adottati
- Ridurre la dose di insulina precedente ed eventualmente successiva all’esercizio fisico, tenendo presente il valore della glicemia
- Se la riduzione non è possibile, prevedere un aumentato consumo di glucosio e compensarlo, se necessario, con aumentata introduzione di carboidrati
Attività fisica nel diabete insulino-trattato
- automonitoraggio -
• controllare le urine prima (chetonuria e glicosuria)
• controllare la glicemia prima (se possibile durante)
e dopo
Attività fisica e diabete tipo 1Norme pratiche generali
- controllare la glicemia e la chetonuria prima di iniziare l’esercizio fisico• con chetonuria: NO ESERCIZIO FISICO• con glicemia non elevata: INGERIRE CHO
- Attenzione all’ipoglicemia durante e dopo: al primo segno di malessere assumere bevande zuccherate o caramelle
Esercizio fisico programmato nel diabete insulino-trattato
1.Ridurre la dose di insulina pronta precedente
2. Iniziare l’attività fisica 1-2 ore dopo il pasto
3. Iniettare l’insulina in zone non interessate dall’attività fisica
4.Nelle ore successive assumere un supplemento di carboidrati, se necessario (misurare glicemia)
Esercizio fisico non programmato nel diabete insulino-trattato
2. Se la glicemia e sopra la norma, iniziare l’esercizio e assumere CHO dopo 20-30 minuti
3. Se l’esercizio fisico è intenso e protratto, ridurre la dose insulinica successiva e/o aumentare l’apporto di CHO
1. Se la glicemia è vicina alla norma, ingerire CHO subito e quindi ogni 20-30 minuti
DIABETE MELLITO
Tipo 1 :carenza assoluta di insulina
- esordio in genere in età giovane- peso in genere normale
Tipo 2 :carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza)
- esordio in genere in età adulta/senile- spesso associato a obesità
Esercizio fisico nel diabete tipo 2- elementi da tenere presenti -
• Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico legate al diabete e all’insulinoresistenza
• Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla malattia (prevenzione, terapia) e sui fattori di rischio CV spesso associati
• Rischi legati alle complicanze già presenti
Problematiche specifiche dell’anziano
PREVALENZA DEL DIABETE IN RAPPORTO ALL’ ETA’
Mirano Study (20-59 anni – con OGTT)
anni
%
≤ 9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 700
5
10
15
20
Brunico Study (40-80 anni – con OGTT)
Vicenza Study (tutte le età)Verona Study (tutte le età)
Effetti di una singola seduta di esercizio sulla omeostasi glucidica
• Aumento dell’utilizzazione del glucosio
• Aumentata sensibilità all’insulina per la captazione del glucosio
Gli effetti possono persistere per diverse ore dopo la cessazione dell’esercizio
Modificazioni della glicemia e dell’insulinemia durante esercizio fisico prolungato in pazienti con diabete tipo 2
5
10
15
20
25
-15 0 60 120 1803
4
5
6
7
8
-15 0 30 60 90 120 150 180
Glicemia (mmol/l)
minuti minuti
Insulinemia (mU/l)
controlli
diabetici
controlli
diabetici
(Devlin et al, 1987)
Effetti metabolici a lungo termine dell’esercizio fisico aerobico
• Aumento della sensibilità insulinicaaumento massa magra aumento capillarizzazione muscolareaumento trasportatori di glucosio nel muscoloaumento attività glicogeno-sintasi
• Modificazioni anti-aterogene del profilo lipidicoaumento colesterolo HDLriduzione trigliceridi riduzione colesterolo LDL (specie LDL piccole dense)
Peculiarità del diabete tipo 2 in relazione all’esercizio fisico
L’esercizio ha effetti benefici sui meccanismi patogenetici della malattia e sui fattori di rischio cardiovascolare associati al diabete: è uno strumento di cura.
•
Non vi è ipoinsulinemia assoluta: difficilmente l’esercizio può precipitare uno scompenso metabolico.
•
• L’eventuale iperinsulinemia è in genere conseguenza dell’insulinoresistenza e si riduce con il miglioramento della sensibilità insulinica (non è così se farmaco-indotta)
Concentrazione di glucosio nel plasma venoso (mg/dl)
Diabete mellito Digiuno ≥126Digiuno <126 ma 2-h OGTT ≥200
Ridotta tolleranza glucidica Digiuno<126 e 2-h OGTT 140-199
Alterata glicemia a digiuno Digiuno 110-125(prescinde da OGTT)
Normalità Digiuno <110 e 2-h OGTT<140
CRITERI DIAGNOSTICI DEL DIABETE MELLITO E DELLE ALTRE CATEGORIE DI ALTERATA REGOLAZIONE GLICEMICA
Cambiamenti nel peso e nell’attività fisica in 3234 soggetti con IGT assegnati a un programma intensivo di modifica dello stile di vita*,
metformina o placebo
Diabetes Prevention Program, NEJM 2002
peso (kg)
anni
-8
-6
-4
-2
0
2
4
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0anni
Placebo
Metformina
0
2
4
6
8
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Placebo
Metformina
Stile di vita
Stile di vita
Attività fisica (MET h / settimana)
* dieta ipocalorica ipolipidica (obiettivo: calo ponderale≥7%) + attività fisica moderata ≥150 min/settimana
.
Effetto della modifica dello stile di vita o della terapia con metformina sulla comparsa di diabete tipo 2
in 3234 soggetti con IGT
anni
(%)
Placebo
0
10
20
30
40
0.50 3.5 4.01.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Stile di vita
Diabetes Prevention Program, NEJM 2002
Metformina
p<0.001
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
4
8
12
16
20
24 Media HbA1c = 11% 10%9%
8%
7%
Correlazione tra controllo glicemico, durata del diabete e retinopatia diabetica (Adattata da : The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 44:968, 1995)
Tas
so d
i pro
gres
sion
e de
lla r
etin
opat
ia
Durata del follow-up (anni)
RR CI
UKPDS - GLUCOSE CONTROL STUDYAGGREGATE CLINICAL ENDPOINTS
0.3 1 1.8
Any diabetes-related endpoint 0.88 0.029
Diabetes-related deaths 0.90 0.34
All-cause mortality 0.94 0.44
Myocardial infarction 0.84 0.052
Stroke 1.11 0.52
Microvascular 0.75 0.0099
•••
••
•
pRelative risk & 95%CI
Favoursintensive
Favoursconventional
PREVALENZA DI DISORDINI METABOLICINEL DIABETE TIPO 2
(Verona NIDDM Complications Study, n=1780)
Sovrappeso e obesità
Adiposità centrale
Ipertensionearteriosa
Dislipidemia0
20
40
60
80
%
SINDROME METABOLICA E ATEROSCLEROSI
obesitàcentrale
iperglicemia dislipidemia
disfunzione endoteliale
stressossidativo
ATEROSCLEROSI
ipertensione
flogosi cronica trombofilia
RISCHIO E FATTORI DI RISCHIO PER MALATTIE CARDIOVASCOLARI IN MASCHI DIABETICI DI ETA’ >40 anni
(Framingham Study, 1979)
-
Pro
bab
ilità
di C
HD
in 8
ann
i (%
)
0
10
20
30
40
50
60
Fumo
P.A. sistolica
Colesterolo
135
185
2% nei non-diabeticisenza fattori di rischio
3%
-
195
185
8 %
-195
336
33 %
+195
336
46 %
32 %non
diabetici
Perché consigliare l’attività fisica al soggetto diabetico?
• Migliora il controllo glicemico
• Migliora il profilo cardiovascolare
• Riduce l’incidenza delle complicanze croniche
• Migliora l’aspettativa di vita
• Migliora il senso di benessere psico-fisico
Effetti favorevoli dell’esercizio fisico sui fattori di rischio cardiovascolare nel diabete tipo 2
• Riduzione glicemia• Aumento sensibilità insulinica• Riduzione colesterolo LDL e trigliceridi• Aumento colesterolo HDL• Riduzione tessuto adiposo, specie viscerale• Riduzione fattori pro-coagulanti• Controllo dell’ipertensione (lieve)
Riduzione mortalità cardiovascolare
OBIETTIVI TERAPEUTICIper la riduzione del rischio cardiovascolare nel diabete
mellito di tipo 2
• Riduzione di peso corporeo e obesità viscerale• HbA1c < 7.0 %• Colesterolemia LDL < 100 mg/dl• Colesterolemia HDL > 40 mg/dl• Trigliceridemia < 150 mg/dl• Pressione arteriosa < 135/85 mmHg• Sospensione del fumo• Attività fisica ( > 10 MET)
Effetti del training sul metabolismo energetico
• Aumento dell’ossidazione dei lipidi
• Diminuzione relativa dell’utilizzazione del glucosio
• Minore produzione di acido lattico
Durata
Frequenza Almeno 3-4 volte alla settimana (preferibilmente tutti i giorni)
30 – 60 minuti/seduta
40-60% VO2maxIntensità
Attività fisica raccomandatanel diabete tipo 2
AerobicaTipologia
CONTRIBUTO DEL GLUCOSIO E DEGLI FFA COME FONTE ENERGETICA IN RAPPORTO ALLA
INTENSITA’ DELL’ ESERCIZIO
% VO2 max 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Ra
Glu
cosi
o e
FF
A(µ
mol
·kg-1
·min
-1)
GLUCOSE FFA
da Brooks e Trimmer, J Appl Physiol 80: 1073, 1996
0
10
20
30
40
50
60glucosio acidi grassi
Rischi connessi con l’esercizio fisico nel diabete tipo 2
Aggravamento complicanze croniche severe (retinopatia, piede diabetico)
Evento cardiovascolare acuto• cardiopatia ischemica (silente!)• neuropatia autonomica
PERCENTUALE DI SOGGETTI DIABETICI CHE HANNO RAGGIUNTO IL LIVELLO RACCOMANDATO DI ATTIVITA’ FISICA E STIME DI ATTIVITA’ MEDIA
DOPO 2 ANNI DI ATTIVITA’ EDUCATIVA INTENSIVA
Intervento Controllo p<0.01
020406080
% >10 MET-h/week0
10
20
30
MET-h/week
Di Loreto et al, 2003
0 1-10 11-20 21-30 31-40 > 40
Peso Kg
HbA1c %
PA max mmHg
PA min mmHg
Col. tot mg/dl
Col. LDL mg/dl
Col. HDL mg/dl
TG mg/dl
CHD %
Circonf. vita cm
+ 0.8
+ 1.0
+ 0.03
- 1.8
- 4.6
- 3.8
- 4.5
+ 0.1
+ 3.4
+ 0.1
p<0.05
+ 0.6
+ 1.0
- 0.06
- 1.5
- 2.4
- 5.6
- 7.1
+ 1.1
+ 2.1
- 0.3
+ 0.1
- 0.9
- 0.44
- 6.4
- 2.9
- 10.2
- 3.4
+ 2.9
- 48.2
- 2.6
- 2.2
- 3.8
- 0.88
- 5.5
- 4.8
- 10.7
- 5.3
+ 5.6
- 55.2
- 3.7
- 3.0
- 5.5
- 1.11
- 6.6
- 5.3
- 7.4
- 6.3
+ 10.4
- 57.4
- 4.8
- 3.2
- 7.1
- 1.19
- 9.2
- 7.1
- 10.9
- 7.7
+ 6.3
- 68.4
- 4.3
Di Loreto et al, Diabetes Care 2005
Modificazioni osservate in base al livello di attività fisica raggiunto (MET)
Massimo carico di lavoro permesso nei diabetici
• Fino alla stanchezzaSenza complicanze
• I parametri cardiovascolari e metabolici devono restare negli intervalli di normalità
Con complicanze (clinicamente significative)
Position Statement 2004American Diabetes AssociationExercise and Diabetes
• A graded exercise test may be helpful if a patient…..is at high risk for underlying cardiovascular disease, based on one of the following criteria:
- age > 35 years
- etc…..
• In patients planning to partecipate in low-intensity forms of physical activity (<60% of max heart rate), such as walking, the physician should use clinical judgment id deciding whether to recommend an exercise stress test.
Esercizio fisico e diabete tipo 2Precauzioni generali da adottare
• Preferire attività aerobiche, regolari e non superiori al 50-60% della VO2 max
• Sottoporsi a visita medica preliminare
• Effettuare autocontrollo glicemico in caso di terapia farmacologica con insulina o sulfoniluree
-60 0 70 130 1900
6
7
9
10
11
8
esercizio
Glibenclamide
*
SE
0-60 0 70 130 190
30
40
60
70
80
20
50
esercizio*
Glibenclamide
E+S
E+S
E
S
Glicemia (mmol/l) Insulina (pmol/l)
minuti minuti(Larsen et al, Diabetes Care 1999)
Interazione fra sulfoniluree ed esercizio sull’omeostasi glucidica nel diabete
Dopo assunzione di sulfonilurea (S)Dopo 60’ di esercizio al cicloergometro (E)Esercizio + sulfonilurea (E+S)
-60 0 70 130 190
0.2
0.3
0.5
0.6
0.7
0.1
0.4
0.0
*Glibenclamide
minuti
esercizio
**
**
**
*
*
FF
A (
mm
ol/l)
E+S
E
S
(Larsen et al, Diabetes Care 1999)
Concentrazioni plasmatiche di FFA in 8 pazienti studiati in 3 occasioni: dopo sulfonilurea (S), dopo esercizio fisico (E) e dopo esercizio fisico combinato con sulfonilurea (E+S)
Attività fisica nella cura del diabete tipo 2Indagini preliminari
1.Retinopatia
2.Nefropatia
3.Coronaropatia (forme silenti!) e macroangiopatia
4.Neuropatia somatica
5.Neuropatia autonomica
Valutare la presenza e la gravità di:
Position Statement - American Diabetes Association, 2004
Esercizio fisico e diabeteRaccomandazioni in presenza di retinopatia
• evitare attività che possono incrementare marcatamente
la pressione arteriosa
Retinopatia non proliferante moderata-severa:
Retinopatia proliferante: • evitare qualsiasi attività strenua o che comporti una
manovra di Valsalva, colpi o scuotimenti bruschi
Position Statement - American Diabetes Association, 2004
Esercizio fisico e diabeteRaccomandazioni in presenza di neuropatia periferica
• evitare attività che possono facilitare lesioni al piede
(jogging, step, cammino prolungato, etc)
• favorire nuoto, bicicletta, esercizi agli arti superiori, etc
In caso di perdita della sensibilità al monofilamento:
Il problema della neuropatia autonomica
• Altera il compenso emodinamico allo sforzo• Espone il paziente ad un elevato rischio
cardiovascolare e di lesioni al piede• Non consente di utilizzare la frequenza cardiaca
come indice di intensità dello sforzo• Comporta una ridotta capacità di contrastare e
percepire l’ipoglicemia • Può provocare problemi digestivi con
incoordinazione temporale fra effetto dei farmaci e assorbimento dei nutrienti
Opportuno non far superare livelli di attività fisica percepiti come sforzo moderato
Position Statement of the American Diabetes Association, 2004
Esercizio fisico e diabeteRaccomandazioni in presenza di neuropatia
autonomica
• evitare attività strenue o in ambienti caldi o freddi,
porre attenzione all’idratazione
• Considerare scintigrafia con tallio per valutare la
perfusione miocardica
• Monitorare attentamente la risposta pressoria allo
sforzo
Position Statement of the American Diabetes Association, 2004
Esercizio fisico e diabeteRaccomandazioni in presenza di nefropatia
• porre attenzione al controllo pressorio
Captazione di ossigeno durante esercizio al cicloergometro nel diabete tipo 2 non complicato
Regensteiner et al, 1998
0
5
10
15
20
25
30
35
controlli magri sedentari
0
3
6
9
12
controlli obesi sedentaridiabetici tipo 2 obesi sedentari
VO2 max VO2/ lavoro
ml
x kg
x m
in
ml
x kg
x m
in
*
*
Risposte all’esercizio submassimale nel diabete tipo 2 non complicato
Regensteiner et al, 1998
Lattacidemia VO2/ VO2 max
mm
ol/
l
0
1
2
3
4
5
20 w 30 w 80 w 20 w 30 w 80 w0
30
60
90
%
controlli magri
controlli obesicontrolli magri
controlli obesi
diabetici tipo 2
* *
diabetici tipo 2
0
10
20
30
40
50
60
70
Resting Handgrip
Frazione di eiezione del ventricolo sinistro in diabetici tipo 2 a riposo e durante handgrip
*
* p<0.01 vs controlli
Controlli
T2DM
Scognamiglio et al, 2004
Adiposità e VO2 max in soggetti magri normoglicemici con familiarità di 1° grado per diabete tipo 2
Nyholm et al, 2004controllifamiliari di diabetici
0
3
6
9
12
0
10
20
30
0
20
40
60
80
Sensibilità insulinica
BMI Adiposità viscerale
IMG
U (
mg/
kg F
FM
x m
in)
Kg/
m2
cm2
*
0
10
20
30
40
50
60
70
VO2 max
ml/k
g F
FM
x m
in
**
insulinoresistenza riduzione attività fisica
diabete tipo 2
Modificazioni della VO2 max dopo 3 mesi di training nel diabete tipo 2 (3 h/w 70-85% max)
0
5
10
15
20
25
30
35
controlli magri controlli obesi diabetici
Brandemburg et al, 1999
BaseDopo training
ml
x kg
x m
in
*
* p<0.05 vs altri gruppi
Type 2 diabetes
• "It is recommended that resistance training at least 2 days per week should be included as part of a well-rounded exercise program for persons with type 2 diabetes whenever possible. A minimum of 8–10 exercises involving the major muscle groups should be performed with a minimum of one set of 10–15 repetitions to near fatigue. Increased intensity of exercise, additional sets, or combinations of volume and intensity may produce greater benefits and may be appropriate for certain individuals.“ American College of Sport Medicine
• "Moderate weight training programs that utilize light weights and high repetitions can be used for maintaining or enhancing upper-body strength in nearly all patients with diabetes.“ American Diabetes association
Elderly
• "Because sarcopenia and muscle weakness may be an almost universal characteristic of advancing age, strategies for preserving or increasing muscle mass in the older adult should be implemented.... Strength training, in addition to its positive effects on insulin action, bone density, energy metabolism, and functional status, is also an important way to increase levels of physical activity in the elderly." American College of Sport Medicine
• "High-resistance exercise using weights may be acceptable for young individuals with diabetes, but not for older individuals or those with long-standing diabetes." American Diabetes association
Attività fisica nella cura del diabete tipo 2 Norme generali
L’attività fisica intensa non è necessaria; anche le passeggiate, effettuate con regolarità, comportano vantaggi metabolici
L’attività fisica va comunque consigliata e quantificata singolarmente
L’attività fisica è uno strumento di cura e va fortemente incentivata
Principali effetti degli ormoni tiroidei sul metabolismo intermedio
Pentosi Glucosio Glicogeno
Lattato/Piruvato
+
++
+ +
+
+
+
+
+
Trigliceridi FFA Acetil CoA Aminoacidi Proteine
CO2 + H2O
Azioni metaboliche generali degli ormoni tiroidei
-aumento consumo di O2 e substrati-aumento produzione e utilizzo ATP-aumento produzione calore
aumento fabbisogno energeticoaumento dispersione di caloreaumento lavoro cardiaco a riposo
Ormoni tiroidei ed esercizio fisico
Gli ormoni tiroidei controllano la produzione di energia e numerosi aspetti della fisiologia dell’unità neuromuscolare (modulazione sintesi proteine contrattili, regolazione flussi ionici transmembrana).
L’esercizio fisico sembra esercitare modeste influenze sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.
Azioni degli ormoni tiroidei a livello muscolare
• regolazione sintesi catene pesanti miosina aumento isoenzima alfa e riduzione isoenzima beta (prevalenza fibre tipo II, ad elevata attività ATP-asica ed efficienza contrattile)
• aumento Ca-ATPasi (potenziamento uptake del calcio nel reticolo sarco-plasmatico con aumento contrattilità)
• aumento Na/K-ATPasi (aumento efflusso cellulare di sodio con potenziamento contrazione e aumento consumo O2 e termogenesi)
AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI SUL CUORE
• Dirette– regolazione geni specifici– regolazione canali del calcio
• Indirette– sensibilizzazione alle catecolamine
– vasodilatazione periferica
– aumento volemia
Principali geni modulati direttamente dagli ormoni tiroidei nei cardiomiociti
• Ca2+ATPasi del reticolo sarcoplasmatico
• Isoforma alfa della catena pesante della miosina
• Adrenorecettore 1
Effetti emodinamici degli ormoni tiroidei
T3
contrattilitàmiocardica
az. cronotropa
volemia e massa eritrocitaria
sintesi Ca2+ ATPasi reticolo sarcoplasmatico
pressionediastolica
pressionesistolica
espressioneadrenorecettori 1
sensibilità allecatecolamine
rilassamentodiastolico
gettata cardiaca
rilassamentomuscolatura liscia
vasale
termogenesi
resistenze vascolari
50
80
110
140
Hyperthyroid Subclin.Hyperthyroid
Control Subclin. Hypothryroid
Hypothyroid
Pre
eje
ctio
n p
erio
d (m
s)Effects of thyroid hormones on cardiac contractility
(evaluated by the preejection period)
Kahaly and Dillmann, Endocr Rev 2005
P<0.0001
Prevalenza alterazioni funzione tiroidea
Ipertiroidismo
Ipotiroidismo
2
6
0.2
0.8
Femmine Maschi
Effetti avversi delle disfunzioni tiroidee sull’apparato osteo-muscolare
Ridotta tolleranza allo sforzo
Osteoporosi (ipertiroidismo)
Miopatia (ipotiroidismo)
Manifestazioni cliniche dell’ipotiroidismo correlate all’attività fisica
Debolezza, astenia
Dispnea da sforzo
Intolleranza all’esercizio fisico
Pseudoipertrofia muscolare
Cause di ridotta efficienza muscolare nell’ipotiroidismo
• ridotta riserva cardio-vascolareriduzione VO2 maxriduzione gittata cardiacaaumento lattato
• alterazioni metabolicheriduzione capacità di ossidazione substrati
• ridotta riserva polmonare• alterata distribuzione flusso sanguigno• miopatia
Meccanismi di ridotta efficienza muscolare nell’ipotiroidismo
aumento fibre lente (tipo I)
alterata funzione ossidativa mitocondriale
riduzione ATP
riduzione fosfocreatina
diminuzione pH intracellulare
precoce esaurimento glicogeno
- tachicardia sinusale
Manifestazioni cliniche cardiovascolari dell’ipertiroidismo
- ipertensione sistolica
- aritmie sopraventricolari
- dispnea da sforzo
SEGNI E SINTOMI DA ECCESSO DI CATECOLAMINE E DI ORMONI TIROIDEI
Frequenza cardiaca
Gettata cardiaca
Pressione arteriosa
Resistenze vascolari
Contrattilità cardiaca
Metabolismo basale
Retrazione papebrale
Labilità emotiva, ansietà
Forza muscolare
Stato iperadrenergico
Ipertiroidismo Reversibilità con -blocco
variabile
variabile
SI
differenziale
SI
SI
SI
SI
SI
SI
NO
NO
SI
SI
SI
SI
CONSEGUENZE FUNZIONALI DELL'IPERTIROIDISMO
Aumento di: - velocità flusso sanguigno - output cardiaco a riposo Diminuzione di: - efficienza utilizzo O2 - soglia anaerobica - riserva contrattile - capacità di lavoro
Manifestazioni cliniche dell’ipertiroidismo correlate all’attività fisica
- tachicardia a riposo
- ridotta tolleranza allo sforzo
- debolezza muscolare (specie muscoli
prossimali ed estensori)
- riduzione masse muscolari
Meccanismi di ridotta efficienza muscolare nell’ipertiroidismo
- aumento frequenza cardiaca a riposo- aumento gettata cardiaca a riposo- aumento frequenza respiratoria e ventilazione- aumento contrattilità del muscolo - aumento consumo ossigeno (non coordinato con
contraz.)
- ridotta efficienza estrazione e consumo ossigeno- aumento tendenza all’ipoglicemia nell’esercizio
protratto
riposop<0.05
riposon.s.
riposon.s.
60
80
100
120
140b/
min
2
3
4
5
6
7
8
l/min
x m
2
35
40
45
50
55
ml/
m2
35
40
45
50
55
%
Machill e Scholz, 1994
Parametri emodinamici nell’ipertiroidismo prima e dopo terapia
prima
Frequenza Indice cardiaco
Indice di gettata sistolica Frazione di eiezione
p<0.005
p<0.005
p<0.05
n.s.
riposop<0.05
eserciziop<0.05
eserciziop<0.05
esercizion.s.
p<0.005
p<0.05
n.s.
n.s.
eserciziop<0.05
dopo terapia
2000
2400
2800
3200
180
140
100Hyperthyroid
Wor
k lo
ad (
wat
t)
Rat
e P
ress
ure
Pro
duct
(bpm
x m
mH
g)
n.s.
Control
p=0.0001
Rate-pressure product (top), as a parameter of cardiac work, and work load at maximal exercise (bottom) in hyperthyroidism
Modified from Kahaly et al, Chest 1996
Quadro biochimico caratterizzato da livelli soppressi di TSH con ormoni tiroidei all’interno dell’intervallo di riferimento
Ipertiroidismo “subclinico”
LEFT VENTRICULAR EJECTION FRACTION AT REST AND DURING EXERCISE
IN PATIENTS RECEIVING TSH-SUPPRESSIVE THERAPY
Biondi et al, JCEM 1996**p<0.01
0
10
20
30
40
50
60
70
80
CONTROLS L-T4
rest
**
**
exercise
%
EXERCISE CAPACITY IN SUBJECTS GIVEN TSH-SUPPRESSIVE L-T4 THERAPY
Controls L-T4
Biondi et al, JCEM 1996
****
**p<0.01
0
30
60
90
120
150Max workload
(watts)
0
3
6
9
12Maximal exercise
duration (min)
ALTERAZIONI NELLA CAPACITA’ DI ESERCIZIO DURANTE TERAPIA TSH-SOPPRESSIVA
46 + 8 *56 + 7Soglia anaerobica (% VO2 max)
8.2 + 2.6 *10.4 + 2.3VO2 / Watt
17 + 3 **22 + 3VO2 max (m/kg min)
4.2 + 1.23.9 + 0.5VO2 basale (ml/kg min)
102 + 14 *117 + 12Carico dI lavoro max (watt)
L-T4 (n=9)Controlli (n=9)
Mercuro et al, JCEM 2000* p<0.05; ** p<0.01