Otros factores de progresión Dislipemia, Obesidad y Tabaquismo

José Luño Hospital General Universitario Gregorio Marañón Madrid

Lipid Hypothesis (Moorhead) The Lancet 2: 1309-1311, 1982

Lipids contribute to glomerular and tubulointerstitial injury in progressive chronic kidney disease

“Estudios histopatológicos de Virchow en 1860”

Hyperlipidemia Mechanisms responsible for renal

damage • Increase of capillary glomerular pressure (Kasiske 1990)• LDL cholesterol can bind to specific receptors in

mesangial cells and stimulate mesangial cell hypertrophy (Takemura 1993, O´Donnell 1993, Grone 1992)

• Stimulate cytokine formation (Oda 1999, Coritsidis 1991)• LDL can stimulate fibronectine and collagen formation

(Rovin 1993, Keane 1992)• Oxidized de LDL may reduce nitric oxide in the glomeruli

(Wheeler 1994)• LDL may activate the formation of vasoactive substances

such as endothelin, thromboxane and angiotensin II ( Oda 1999, Galle 1999)

Hypercolesterolemia is a predictor of loss of renal function in both type 1 and type 2 diabetic

nephropathy• Krolewski AS: Hypercholesterolemia--a

determinant of renal function loss and deaths in IDDM patients with nephropathy.Kidney Int Suppl. 1994 Feb;45:S125-31.

• Ravid M: Main risk factors for nephropathy in type 2 diabetes mellitus are plasma cholesterol levels, mean blood pressure, and hyperglycemia.Arch Intern Med. 1998 May 11;158(9):998-1004.

Independent predictors of progression of renal disease in the MDRD Study

• Proteinuria• Polycystic kidney disease• Lower serum transferrin • Higher mean arterial pressure• Black Race • Lower serum HDL-cholesterol

Hunsicker LG Kidney Int. 1997 Jun;51(6):1908-19

Association between cholesterol levels and increased creatinine (Cr>1.5 mg/dl) RR adjusted for age. (n= 4.483 healthy physicians, 1982 to 1996)

Schaeffner ES, J Am Soc Nephrol 14:2084-2091,2003

RR adjusted by age (95% CI)Total Cholesterol (mg/dl) <200 1.00 200-240 0.98 (0.70 a 1.36) >240 1.34 (0.95 a 1.89)HDL (mg/dl) >40 1.00 <40 1.68 (1.27 a 2.21)Non HDL Cholesterol (mg/dl) <142 1.00 142-168 0.99 (0.65 a 1.52) 168-196 1.02 (0.67 a 1.56) >196 1.59 ( 1.07 a 2.35)

Association between adjusted RR of renal dysfunction and baseline levels of lipoproteins (n= 4.483 healthy physicians, 1982 to 1996)

Schaeffner ES, J Am Soc Nephrol 14:2084-2091,2003

Effects of StatinsExperimental studies

• Statins have beneficial effects on renal hemodynamics (Fuiano 1996)

• Reduce the proliferation of mesangial and vascular smoth muscle cells induced by PDGF and Insulin Like Growth Factor (Oda 1999, Gupta 1992, y NF-kappa B (Guijarro 1996)

• Inhibit the production of cytokines such as MCP-1 and the macrophage colony stimulating factor (Guijarro 1996, Park 1998)

• Improve endothelial function (O´Driscoll 1997)• Up regulate the production of NO synthase in vitro (Laufs

1998, Hernández Perera 1998) and in vivo (O´Driscoll 1997)• Stimulate the apoptosis (Guijarro 1998) important mechanism

on modulation of inflammatory damage (Savill 1994)• Statins have antiinflammatory actions, inhibit

production of inflammatory cytokines and reduce PCR levels (Ridker 2001)

Bianchi S, Am J Kidney Dis. 2003 Mar;41(3):565-70.

A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease

A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease

Bianchi S, Am J Kidney Dis. 2003 Mar;41(3):565-70.

Effect of pravastatine on loss of renal function in people with moderate chronic renal insuffiency and cardiovascular disease (CARE Study)

Tonelli M: J Am Soc Nephrol 14: 1605–1613, 2003

Fried LF. Kidney Intern 59:260;2001

Effect of lipid reduction on the progression of renal disease

Heart Protection Study

The Lancet. 365(9473):1779-85, 2005.

Heart Protection Study

The Lancet. 365(9473):1779-85, 2005.

Atorvastatin in HD Patients with Type 2 DM

C. Wanner NEJM 353:3: 238,2005

Atorvastatin in HD Patients with Type 2 DM

C. Wanner NEJM 353:3: 238,2005

Controles (n:25)

ERC (n:52) p

PCR (mg/l) 2,2±1.44 6.6±6.3 .000IL-6 (pg/ml) 3.14±2.5 8.4±12 .000IL-1β(pg/ml) 1,3±0,5 1.3±0,6 ns

TGF β1 (ng/ml) 7.7±2.2 13.3±8.7 .000TNFα (pg/ml) 5.07±2.7 8.2±3.6 .04PAI 1(UI/ml) 8.7±1.7 10.6±9.5 nst-PA (UI/ml) 0,21±0.23 0.24± 0.22 .02

Marcadores de inflamación en pacientes con ERC N= 52; Estadios 2,3 y 4 (CCr: 42± 17 ml/min). Edad 69±12 años

Marian Goicoechea. Nefrologia 2005

MERENA: Prevalencia de enfermedad vascular en pacientes con ERC (Estadios

3 y 4) según quintiles de PCR mg/ L

15,511

1926

4337,5

18 19

54

68

0

20

40

60

80

EIC ACV VP IC ECVglobal

PCR quintiles: .≤0.8; .0,8 a ≤2;.2 a ≤5; .5 a ≤10; .>10

Prevalencia Total EIC: 21,4 %ACV: 11,8 %VP: 18,6 %IC: 37,7 %ECV global: 50,6 %

* p=0.000

p=0.000

p=0.000

p=0.000 NS

C-reactive protein as predictor of all-cause and cardiovascular mortality in CKD patients (MDRD)

Menon V. Kydney Int. 2005 Aug;68(2):766-72.

Basal 6 meses pColesterol 231,8±26,

8180,8±30,5 0,000

LDL-colesterol

151,5±225,9

102,9±25,1 0,000

PCR 3,7 (4,8) 2,7(3,0) 0,039IL-1 β 1,88±0,7 1,33±0,72 0,001TNFα 6,01±2,7 4,95±2,4 0,05IL-6 5,30±-3,0 5,04±2,5 nsTGF β 1 31,7±-5,7 30,2±6,0 ns

Efecto de 20 mg de atorvastatina sobre colesterol Y parámetros de inflamación en pacientes con ERC n=47; estadios 2,3 y 4 . Edad 66±13 años

Marian Goicoechea. En prensa

Cadaver kidney Transplants1 year serum cholesterol (mg/dl)

70

80

90

100

0 1 year 2 year 3 year 4 year

% F

unct

iona

l gra

fts

surv

ivin

g

Chol >300 (865)Chol 251-300 (2421)Chol 200-250 (5641)Chol <200 (5179)

G. Opeltz. Collaborative Transplant Study. May 2003

  The Lancet: 361, Iss. 9374;  pg. 2024, 2003 ,

Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients a multicentre, randomised, placebo-controlled trial

Evidencias• La dislipemia: elevación de LDL o reducción de niveles de

HDL es un factor de riesgo vascular y de daño renal• El tratamiento hipolipemiante, sobre todo con estatinas,

previene el desarrollo y progresión de la enfermedad cardiovascular y parece prevenir el desarrollo y progresión de la enfermedad renal.

• Sin embargo, todavía no tenemos suficientes datos que confirmen con un alto grado de evidencia este beneficio del tratamiento hipolipemiante sobre la progresión de la enfermedad renal crónica.

• A este respecto no hemos progresado mucho desde la hipótesis de Moorhead y para resolver este tema con claras evidencias necesitamos todavia esperar a nuevos estudios controlados actualmente en marcha: SHARP (2009) para confirmar dicha hipótesis y asegurar el beneficio nefroprotector a la vez que cardioprotector en los enfermos renales.

Epidemiología de la Obesidad en España

La prevalencia de la obesidad es del 20%, siendo 18% en varones y 23% en mujeres.La prevalencia aumenta con la edad y con menor nivel socioeconómico y cultural.

Medrano MJ. Med Clin ;124(16):606-12, 2005.

Functional and structural changes in the kidney in the early stages of obesity.Henegar JR et al. JASN 2001; 12: 1211

Perros sobrealimentados para inducir obesidad:

Incremento de: PRA, TGF- ß, Insulina PA, GFR (38±6%), RPF (61±7%) Glomerulomegalia, incremento matriz mesangial. Glomeruloesclerosis

Hormonas, citoquinas y factores de crecimiento producidos por los

adipocitos Angiotensinogeno Renina TNF-alfa Interleukina-6 Leptina :Regula el apetito y gasto energético Inhibidor del activador del Plasminogeno (PAI-1) TGF-ßeta: Profibrótico Resistina Adiponectina: Efecto antiateroesclerótico directo y sensibilizante a insulina

Patogenia de la lesión renal asociada a Obesidad

Aumento de la Reabsorción tubular de Sodio

Aumento de la actividad Activación del sistema Simpática a nivel renal Renina-Angiotensina

AngiotensinógenoARPHiperleptinemia Citoquinas proinflamatoriasTGF-Beta

Obesidad e hiperfiltración

• Vasodilatación preglomerular• Aumento del Filtrado glomerular• Aumento de la Fracción de Filtración

Glomeruloesclerosis por Obesidad

vs Glomeruloesclerosis Idiopática

Glomeruloesclerosis por obesidad

– Desarrollo lento proteinuria– Proteinuria menor (*)– Evolución lenta a la I.R.C.– Glomerulomegalia– Fusión pedicelar irregular– Respuesta terapeutica a: – Dieta, IECA o ARA,

hipolipemiantes

Glomeruloesclerosis primaria

– Aparición rápida– Proteinuria mayor– Evolución rápida– Volumen glomerular normal– Fusión pedicelar difusa– Respuesta terapéutica a:

Inmunosupresores, IECA/ARA

Praga M et al. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1790-1798

The effects of Weight Loss on renal function in patients with severe obesity

Chagnac A et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14:1480-86

Componentes del Síndrome Metabólico (ATP III) :

1.- Obesidad abdominal: Perímetro de cintura : Hombres >102 cm Mujeres > 88 cm2.- Hipertrigliceridemia >150 mg/dl

3.- Colesterol HDL bajo: Hombres <40 mg/dl Mujeres <50 mg/dl4.- Hipertensión arterial >130/85 mmHg

5.- Hiperglucemia: Glucemia en ayunas ≥110 mg/dl

I

Síndrome Metabólico y Enfermedad Renal Crónica Prevalencia de ERC o microalbuminuria (NHANES III)

J Chen. Annals of Internal Medicine 140: 3, 2004

ERC

Microalbuminuria

Estadio 1

Estadio 2

Estadio 3

Estadio 4

Hipertensión 48 51 76 75Diabetes 7 7 9 25Obesidad 62 45 26 13Hipercolesterolemia

31 33 47 31

Colesterol HDL 65 43 45 62Fumadores 35 19 9

Prevalencia de factores de riesgo clásicos en la población general según estadios de ERC

A Otero. Nefrología 25:3: 276,2005

Obesidad abdominal e IMC en ERC

Mujeres

>88 cm <88 cm

Hombres

>102 cm <102 cm

IMC (kg/ m2)

<25 25-30 30-40 >40

Niveles de Insulina en pacientes con ERC

*Se excluyeron pacientes con Diabetes Mellitus

Insulina (µUI/ml)

Media 24.59 ± 11.3n: 100

% de Pacientes Insulina: 71% HOMA : 78%

Effects of Smoking on Renal hemodynamics Healty volunteers

Seven patients with IgA nephropathy

E Ritz . JASN 9. 1798, 1998

Renal impairment in chronic cigarette smokers

G Gambaro JASN. 9:4. 562, 1998

The effects on mortality of smoking more than 25 pack-years at the time oftransplantation compared to smoking 25 pack-years or less and never smoked

B. Kasiske. J Am Soc Nephrol. 2000 Apr;11(4):753-9

The effects on graft survival of smoking more than 25 pack-years at the time oftransplantation compared to smoking 25 pack-years or less and never smoked

B. Kasiske. J Am Soc Nephrol. 2000 Apr;11(4):753-9

ESRD incidence (USRDS) and estimated prevalence of Risk Factors (NHANES)

The sequential occurrence of the continuous clinical manifestations of cardiovascular, cerebral and renal

disease that are commonly seen in high risk patients.

Cardio-Cerebrovascular

death

End-stageheart disease/

brain damage and dementia

End-stage renal disease

Risk Factors hypertensión , dislipidemia,

metabolic syndromediabetes, obesity, smoking

Endotelial dysfunction

Micro-albuminuria

Congestive heart failure/

secondary stroke

Nephrotic proteinuria

Macro-proteinuria

Adaptado de V Dzau. J Hypertens 23 (suppl 1): s9-s16,2005

Myocardial infarction and stroke

Atherosclerosis and LVH

Ventricular dilatation/ cognitive dysfunction

Remodelling