dislipemia en la diabetes mellitus tipo 2 y estados de

Dislipemia en la Diabetes Mellitus Tipo 2 y

estados de insulino-resistencia

Prof Dra Laura Schreier

Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis

Depto. Bioquímica Clínica

Fac de Farmacia y Bioquímica-Hospital de Clínicas,

Universidad de Buenos Aires- [email protected] I N F I B I O C - U B AI N F I B I O C - U B A

mailto:[email protected]/

Insulino-resistencia

Normoglucemia Leve/Moderada Hiperglucemia


DBT2

Periodos transicionales hacia el desarrollo de la DBT

Sobrepeso / obesidad / obesidad central

Enfermedad cardiovascular multifactorial

Alteraciones lipidico-

lipoproteicas

Tratamiento Retardar o prevenir

Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis Universidad de Buenos Aires-Argentina

Diabetes Mellitus Dislipemia

Insulina AGL

LPL

Apo AV Apo CIII GPIHBP1 ANGPLT3/4

LHS

Insulina - Glucagon + Cortisol + STH…. +

Tejido adiposo


4 factores determinantes

Intravascular

Tejido Adiposo

LHS

Acción lipogénica y antilipolítica de la insulina

insulina

Quilomicrones LPL

AGL

VLDL

+

glu

+

TG TG TG

-

AGL

LHS del tejido adiposo visceral es resistente a la acción de la insulina

glicerol


Universidad de Buenos Aires-Argentina

+ fosforilación

Glucagon Cortisol Catecolam. STH TSH

AMPc

AGL

TG

VLDL

Tej Adiposo visceral

ApoB TG TG

LHS




DNL: Lipogenesis de novo

Oxidación

Fuentes de Ácidos grasos que contribuyen al pool hepático

Lipólisis

Secrecion de VLDL

Ácidos grasos Grasa Dietaria

Glucosa e Hiperinsulinemia

Triglicéridos

Modif de Ferre P, Foutelle F 2010

SREBP-1c +



Hiperinsulinemia TG

Apo B

Ac Grasos

MTP



FFA

Esteatosis Hepatica

15-30 % Población general 70 -80 % en estados de IR

= Triglicéridos

Apo CIII

VLDL

VLDL VLDL

Salida de VLDL a

circulación

Depósito hepático

de triglicéridos

¿Características de VLDL?

VLDL

* p=0,001

*

* p=0,001

*

Número de partículas

Cuanto > flujo AGL

> nº partículas VLDL

secretadas r=0,54, p<0.01

r=0.54

p<0.01

Masa de VLDL mg/dl Apo B-VLDL mg/dl

Laboratorio de Lipidos y Lipoproteinas


0

50

100

150

200

250

300

Control Sano SM sin EH SM con EH

Masa T

ota

l d

e V

LD

L

(mg

/dl)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Control Sano SM sin EH SM con EH

ap

oB

-VL

DL

(m

g/d

l)

Lucero D, et al. Clin Chim Acta, 2011; 412: 587-92

Controles Sanos

SM sin EHGNASM con EHGNA

Triglicéridos

Proteínas

Fosfolípidos

Colesterol

COMPOSICIÓN QUÍMICA PORCENTUAL DE VLDL AISLADA

55,6±6,9%* 11,5±4,9%

16,7±4,8%

15,9±4,2%

16,7±4,2%

51,9±7,5% 11,6±6,9%

17,3±4,6%

18,8±5,7%

22,2±8,7%

49,4±9,3% 11,2±5,1%

*p<0,04 respecto a SM sin EHGNA y controles sanos.

Laboratorio de Lipidos y Lipoproteinas Universidad de Buenos Aires-Argentina Lucero D y col. Clin Chim Acta. 2011: 587-92

Proporción de VLDL grande (80-45nm)

Control Sano

SM sin EH

SM con EH VLDL grande

Perfiles de VLDL por HPLC

de exclusión molecular

*p=0,028, ajustando por edad: F=6,6; p=0,030

*

Ajustando por edad, HOMA-IR y circunferencia de cintura: F=6,6; p=0,032.

Proporción de VLDL grande (80-45nm)

En insulino resistencia, el contenido de grasa hepático determinaría una mayor

producción y secreción de VLDL1, rica en TG y de mayor tamaño.

Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis


Hiukka A, unpublished de Taskinen MR y Boren J 2015

En DBT tipo 2 los remanentes lipoproteicos (RLP) se asocian con la elevación de las partículas VLDL 1.

[r = 0.81; p < 0.0019]. [r = 0.80; p < 0.001]


Ver!!

VLDL IDL/RLP LDL

Lipoproteína lipasa

Lipasa hepática


Secreción Degradación

Concentración plasmática de LRT

2014 Mar;34(3):669-75


Lipasa Hepática

Lipoproteina Lipasa

Concentración incrementada de apo CIII en VLDL plasmática de sujetos con DBT tipo 2. Relación entre Apo CIII y niveles de triglicéridos

n = 313, r = 0.71; p < 0.001

Hiukka, A, Fruchart-Najib E et al Diabetologia 2005

VLDL muy rica en TG

VLDL típica

IDL/RLP LDL


Lipasa hepática

IDL/RLP LDL

Lipasa hepática



Captación por los macrófagos de RLP promoviendo la formación de cel. espumosas.

Pared arterial

Son aterogénicas las VLDL grandes?

PCR


Varbo et al, Circulation 2013 Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis Universidad de Buenos Aires-Argentina

n=48250, Estudio Copenhagen (General Population Study).

Asociación entre RLP-C y LDL-C con PCRhs

LIPASA HEPATICA LDL PEQUEÑA Y DENSA

INSULINO-RESISTENCIA

LAB. LIPIDOS Y LIPOPROTEINAS, UBA


Diabeticos tipo 2 Controles

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

*

PROPORCION DE LDL PEQUEÑA Y DENSA EN DIABETICOS TIPO 2 (Ultracentrifugación)

* p<0.05

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 5 10 15 20 25

LIPASA HEPATICA ( µmol/ml) %

LD

L d

en

sa

r=0.48, p<0.02

Berg G, Muzzio ML, Wikinski R, Schreier L. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2004


LDL GRANDES

Y LIVIANAS

LDL PEQUEÑAS

Y DENSAS LDL TIPICAS

IDL

Lipasa

Hepática

Lipasa

Hepática

_

estrogenos

+ insulina

androgenos

progesterona

triiodotironina

Lipasa

Hepática

FORMACION DE LDL PEQUEÑA Y DENSA

Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis


r=0,44

p<0,04

0

15

30

45

60

0 200 400 600

Actividad de CETP (% ml.h)

col-

LD

Lsd

(m

g/d

l)Ajustado por edad, HOMA-IR, IMC y cintura

=4,35; p=0,05 –

Lucero D, et al. Clin Chim Acta, 2011; 412: 587-92

CETP

VLDL

col TG

Correlación entre LDL pequeña y densa e

indicadores de insulino-resistencia:

r p

BMI 0.381 0.01

Cintura 0.350 0.01

Insulina 0.389 0.01

Glucosa 0.363 0.01

HOMA 0.448 0.001

TG 0.434 0.001

TG/ C-HDL 0.449 0.001


Berg G, Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2004

TG/HDL-C

Triglyceride

HOMA

Total C/HDL-C

BMI

HDL-C

Glucose

Total cholesterol

1 Insulino-Resistencia

McLaughlin T, Am J Cardiol 2005 McLaughlin T, Ann Int Med 2003

Valor de corte: 3.0 Valor de corte: 3.5 LR: 2.0 (1.51-2.66) LR: 8.1 (4.3-9.8) TG/C-HDL

LDL pequeña y densa

Utilidad de TG/c-HDL como indicador

Lipoproteínas modificadas en Diabetes Mellitus T2

LDL peq y densa LDL glicada

LDL oxidada

Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis Universidad de Buenos Aires-Argentina

Aterogénesis

DISLIPEMIA ATEROGENICA

LDL pequeña

y densa

HDL

disminuída


TG

aumentados

1º paso de tratamiento reducir c-LDL

Riesgo Residual CVD

VLDL alteradas/

RLP

Prof Dra Laura Schreier


Depto. Bioquímica Clínica

Fac de Farmacia y Bioquímica-Hospital de Clínicas,

Universidad de Buenos Aires- [email protected]/

N

Muchas gracias I N F I B I O C - U B AI N F I B I O C - U B A

mailto:[email protected]/

Sindrome Metabólico: Riesgo relativo de futuros eventos CV según el nivel de PCR-hs

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

SM con EHGNA SM sin EHGNA Controles Sanos

PC

R-u

s (

mg

/l)

PCR-hs

*p<0,0001. Ajustado por edad, circunferencia de cintura y

HOMA-IR: ** F=11,10; p=0,001 versus SM sin EHGNA y C

sanos (ANCOVA).

** *

*

(0,3-9,8)

(0,9-3,7)

(0,1-2,7)

PRC-hs ≤ 1 mg/L

PCR-hs 1-3 mg/L

PCR-hs ≥ 3 mg/L

SM con EHGNA 5% 45% 50%

SM sin EHGNA 32% 56% 12%

Controles Sanos 68% 32% 0%

Riesgo relativo (RR)=7,0 [IC 2,0-24,5]

Test Chi2* p=0,0013 vs grupo con SM con EHGNA y

PCR-hs < 3 mg/L.



412 (2011) 143-147

Ganancia de Peso

Hipertrofia

Ácidos grasos libres

MCP-1

TNF-α

Adiponectina IL-6

Tejido Adiposo

Adipocito Macrófago Preadipocito Preadipocito activado



Tejido Adiposo Visceral Cuadro inflamatorio Esteatosis Hepática

Leptina,

Resistina

Adiponectina

Noradrenalina

Angiotensina II

Citoquinas inmunomodulatorias

TNF

IL-6

JNK Fosforil.serina

IRS-1

Insulino-Resistencia Esteatosis

hepática

Proinflamatorio

Esteato-

hepatitis

Protector

AGL



LPL

TG Tejido Adiposo

Visceral Hipertrófico

e Inflamado

Insulino-Resistencia Insulino-Resistencia AGL

Adiponectina

PCR

Secreción

VLDL PCR

TNF-α

Depósito de TG

Hepático

EC TG

Otras

Lipoproteínas

(HDL)

LDL pequeña y densa

TG

EC

Moléculas de Adhesión

(ICAM-1 y VCAM-1) VLDL grandes

ricas en TG

CETP LH

apo B

AG

Disfunción Endotelial

Pared arterial Laboratorio de Lipidos y Lipoproteinas Universidad de Buenos Aires-Argentina



FA Dieta F

FA

Glucosa Dieta +

Glicerol

Lipogénesis

de novo

TG VLDL

Almacenamiento

Secreción

Quilomicrón Remanente

MTP

Lipolisis-

circulación

SREBP-1c

+

SREBP-1c

- -

+

+

+ +

+ Activado por insulina

SREBP-1: Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 C

MTP: Proteína de Transferencia Microsomal

Esterificacion

Apo B Oxidacion

ATP

Laboratorio de Lipidos y Lipoproteinas


http://www.botanica.cnba.uba.ar/Pakete/3er/LaCelula/ComplejosMembranosos_archivos/image016.jpg

dislipemia en la diabetes mellitus tipo 2 y estados de

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