NUTRIGENOMICA E CANCRONUTRIGENOMICA E CANCROdalla biologia molecolare alle applicazioni clinichedalla biologia molecolare alle applicazioni cliniche

LILTLILT Sez.Sez. di Prato , 28 Gennaio 2012di Prato , 28 Gennaio 2012

Il CURCUMINIl CURCUMINnutraceuticonutraceuticoantitumoraleantitumoralemultitargetmultitarget

LibertarioLibertario RaffaelliRaffaelliRobertoRoberto BenelliBenelli

Con il termine "NUTRACEUTICA" , neologismo coniato nel 1989 dalDr. Stephen De Felice dall'unione dei termini "Nutrizione " eFarmaceutica",si indica la disciplina che studia "i componentialimentari o i principi attivi presenti negli alimenti che hanno effettipositivi per il benessere e la salute, ivi inclusi la prevenzione ed iltrattamento delle malattie".

Rientrano nell'area di studio e di applicazione della Nutraceuticai principi attivi stessiprincipi attivi stessi, gli integratori alimentari ed erboristici, i preparatia base di piante officinali, gli alimenti funzionali, alcuni alimentinaturalmente ricchi di componenti bioattive (...) (Sirtori e Arnoldi, 2011).

Il "CurcuminCurcumin" isolatodalle radici dellaCURCUMA LONGAè a buon diritto unNutraceutico.

GENERE CURCUMAGENERE CURCUMAIl genere CURCUMA appartiene alla famiglia delleIl genere CURCUMA appartiene alla famiglia delle ZingiberaceaeZingiberaceae (Ginger) che comprendepiante provviste di rizoma. Il numero delle specie che vi fanno parte è molto elevato tanto che ilnome delle erbe botanicamente correlate o simili risulta spesso oggetto di confusione.Dalle 70 alle 110 “specie di Curcuma” sono native dei paesi asiatici tropicali ma, secondo SubhutiDharmananda “Direttore dell’Istituto di Medicina Tradizionale a Portland”(USA), le sorgenti primarie

sono rappresentate da: CurcumaCurcuma longalonga (Turmeric, curcuma domestica),CurcumaCurcuma aromaticaaromaticae CurcumaCurcuma zedoariazedoaria..

Curcuma longaCurcuma longa ““TurmericTurmeric”” Curcuma aromatica Curcuma zedoariaCurcuma aromatica Curcuma zedoaria

VogelVogel

Il Curcumin è stato isolato dalleradici della Curcuma longa"Turmeric" nel 1815 daglistudiosi Vogel e Pelletier.

Soltanto un secolo dopo, nel 1913,Lampe e Milobedeska nedeterminarono la struttura chimicarappresentata da Diferuloilmetanoferuloilmetano LampeLampe

Curcumin = C21H20O6

polifenolo caratterizzatoda due anelli fenolici (al pari delresveratrolo) ed appartenente aiFlavonoidi.

“Turmeric” conosciuto, a livello internazionale, comecurcuma longa o domestica è la famosa spezia indianache rappresenta il maggior costituente della polveredi curry a cui conferice il caratteristico colore giallo.

Turmeric è stato probabilmente importato in Cinadall’India e risulta classificato negli erbari cinesidella TCM.

Dal Turmeric vengono estratti il Curcumin edaltri curcuminoidi.Dal 1970 numerosi studi hanno dimostrato proprietàantiossidanti, antiinfiammatorie, antiproliferative deicurcuminoidi ma, in modo particolare, del Curcuminconfermando in modo inequivocabile le acquisizionidella medicina Ayurvedica.

CURCUMIN

DIMETOSSICURCUMIN

BISDIMETOSSICURCUMIN

anello aromatico beta-dichetonedoppio legame

Anche se il curcumin è il più potente, la miscela dei tre risulta lapiù attiva.

Il curcumin disponibile in commercio contiene approssimativamenteil 77% di curcumincurcumin, il 17% di dimetossicurcumindimetossicurcumin, il 3% di bisdimetossicurcuminisdimetossicurcumin.

Prof.Prof. BharatBharat BB AggarwalAggarwalDirettore del Dipartimento diDirettore del Dipartimento di

Terapia SperimentaleTerapia Sperimentaledel Centro Oncologico M.D.del Centro Oncologico M.D. AndersonAnderson

di Houston (Universitdi Houston (Universitàà del Texas)del Texas)

Nel 1995 Aggarwal iniziò a studiare la curcuma e le sue potenzialità terapeutichein campo oncologico. Da allora migliaia di studi scientifici hanno avvaloratole intuizioni dell'Autore e hanno portato all'attenzione il valore delle spezie nellaprevenzione di patologie croniche (cardiocircolatorie, degenerative) e dellapatologia tumorale, tanto che, secondo l'Autore, le popolazioni che consumanospezie hanno un tasso più basso di incidenza di queste patologie.Secondo l'Autore il vero segreto per la prevenzione di patologie croniche eneoplastiche e il prolungamento della vita è il consumo di cibi integrali, frutta,verdura e di spezie (Curcuma in particolare).

NationalNational CancerCancerInstituteInstitute

17 maggio 201117 maggio 2011

FrontiersFrontiers inin NutritionNutrition andandCancerCancer

IsIs CurcuminCurcumin the Spicethe Spiceof Life?of Life?

A Look atA Look at CancerCancerPreventionPrevention EvidenceEvidence..

Il CancroCancro èè causato dalla disregolazionedi oltre 500500 differenti prodotti genici.

Target molecolariTarget molecolari , quando conosciuti,

diventano il bersaglio per la terapiaterapiadi numerose neoplasie.Gli stessi target sono altrettanto importanti

nella prevenzioneprevenzione.

L'inibizione di un singolo gene o di unasingola via di segnale risulta tuttaviapoco influente.

E’ necessario disporre dicomposti con attivitcomposti con attivitàà sinergichesinergicheche hanno per target geni e vieche hanno per target geni e viedi segnaledi segnale abnormiabnormi in modo damodificarne rispettivamentel'espressione e l'attività.

La conoscenza delleLa conoscenza dellenetwork di segnali chenetwork di segnali cherisultanorisultano disregolatidisregolati ededal tempo stesso rilevanti inal tempo stesso rilevanti inuna determinata neoplasiauna determinata neoplasiarappresenta un elementorappresenta un elementoessenziale nella strategiaessenziale nella strategiachemiopreventivachemiopreventiva eeterapeutica.terapeutica.

Composti con attivitComposti con attivitààtarget sono pitarget sono piùù efficaciefficaciquando impiegati comequando impiegati comeagenti preventiviagenti preventivi oppurein stadi precocistadi precoci di unadi unaneoplasianeoplasia in quantocaratterizzata da pochealterazioni geneticherispetto al cancrocancroavanzatoavanzato dominato dauna molteplicità edeterogenicità dimodificazioni.

""Le azioni molecolari delLe azioni molecolari del curcumincurcuminpossono spiegare le molteplicipossono spiegare le molteplici

attivita'attivita' antitumoraliantitumorali""

Numerose evidenze dimostranoNumerose evidenze dimostranocheche ilil curcumincurcumin ha effettiha effettiantitumorali a basse dosiantitumorali a basse dosi..Questi effetti sono mediatiQuesti effetti sono mediatiattraverso la regolazione diattraverso la regolazione dinumerose cascate biochimichenumerose cascate biochimiche,,inclusiinclusi fattori di trascrizionefattori di trascrizione,,fattori di crescitafattori di crescita,, citochinecitochineinfiammatorieinfiammatorie,, proteinprotein--chinasichinasi ededaltri enzimialtri enzimi..

Ajaikumar B. et al. Cancer Letters 2008Curcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis ofdifferent cancers through interaction with multiple cell signaling proteins.

cox2,

Tra i vari target molecolariTra i vari target molecolaririsulta rilevante l'interazionerisulta rilevante l'interazionedeldel curcumincurcumin con targetcon targetinfiammatori.infiammatori.Sebbene numerose e differentiSebbene numerose e differentivie di segnale siano attivatevie di segnale siano attivatedurante la risposta infiammatoriadurante la risposta infiammatoria,, il fattore di trascrizioneil fattore di trascrizione NFNF--kBkBèè sicuramente il pisicuramente il piùù importanteimportantenella infiammazione correlatanella infiammazione correlataal cancroal cancro..AttivazioneAttivazione persistentepersistente didiNFNF--kBkB èè stata infatti osservata instata infatti osservata innumerosi tumorinumerosi tumori (mammella,(mammella,ovaio, pancreas, prostata,ovaio, pancreas, prostata,vescica,vescica, mielomamieloma multiplo,multiplo,leucosileucosi, ecc.), ecc.)

NuclearNuclear FactorFactor -- kappakappa BB,,scoperto da Baltimore nel1986, è un fattore di trascrizionecoinvolto nella rispostainfiammatoria e nella immunitàinnata.Ha un ruolo nello sviluppodi cellule emopoietiche,cheratinociti, strutturelinfonodali.E’ anche implicato nellainfiammazione cronica chesappiamo incrementarecon l’età.E’ stato considerato per moltotempo solo un fattore utile perl’organismo.

NFNF--kBkB ee tumorigenesitumorigenesiDa alcuni anni risulta come NF-kBe le vie di segnale coinvolte nellasua attivazione sono importantinella tumorigenesi.NF-kB diviene, di conseguenza, ilmediatore chiave di una varietà dirisposte cellulari :-infiammatorie-immunitarie-proliferazione cellulare-sopravvivenza e protezionedall’apoptosi (morte cellulareprogrammata)che entrano in giuocoin tutti gli stadi della tumorigenesi.

IL CURCUMIN esercitaIL CURCUMIN esercitaattivitattivitàà antinfiammatoriaantinfiammatoriainterrompendo il segnaleinterrompendo il segnaleNFNF--kBkB a pia piùù livelli.livelli.

IL CURCUMIN esercita attivitIL CURCUMIN esercita attivitàà antinfiammatoriaantinfiammatoriainterrompendo il segnaleinterrompendo il segnale NFNF--kBkB a pia piùù livellilivelli((dada LinLin CC--L eL e LinLin JJ--K, 2008K, 2008))

Basnet & Basnet. Molecules 2011;16:4567-4598.

CURCUMIN INIBISCE CICLOSSIGENASI E LIPOSSIGENASICURCUMIN INIBISCE CICLOSSIGENASI E LIPOSSIGENASI

Lo stato infiammatorio persistente è implicato nei vari stadi dellacancerogenesi così che il Curcumin può contribuire ad attivitàchemiopreventive e terapeutiche.

DIFFERENTI STADI DELLA CANCEROGENESIDIFFERENTI STADI DELLA CANCEROGENESIAZIONI INIBITRICI DEL CURCUMINAZIONI INIBITRICI DEL CURCUMIN

Bharat B.Aggarwal

IRS

CA.CA.

NUTRIZIONE E CANCRONUTRIZIONE E CANCRO –– MECCANISMI MOLECOLARIMECCANISMI MOLECOLARI

IGFIGF--II –– IGFIGF--IRIR

PI3K/PI3K/AktAkt//mTORmTOR

MDM2MDM2

MAPKMAPK

TLRTLR--44

NFNF--kBkB

RadicaliRadicaliliberiliberi

∆-5-desaturasi

COX-2PGE2LOXIL-6TNF-α

grassi saturi

INSULINA

zuccheri adalto I.G.

grassi omega-6dietaipercalorica

oncoproteina

via di segnale

fattore di trascrizione

recettoretransmembrana

dietaiperproteica

glucosioINSULINA

macrofagi TNF-αobesità

addominale

PDGF

IRS

IRS

IRS

CUR.CUR.

IL CURCUMIN CONTRASTA LE ABNORMI ATTIVITA' MOLECOLARIIL CURCUMIN CONTRASTA LE ABNORMI ATTIVITA' MOLECOLARI

IGFIGF--II –– IGFIGF--IRIR

PI3K/PI3K/AktAkt//mTORmTOR

MDM2MDM2

MAPKMAPK

TLRTLR--44

NFNF--kBkB

RadicaliRadicaliliberiliberi

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COX-2PGE2LOXIL-6TNF-α

grassi saturi

INSULINA

zuccheri adalto I.G.

grassi omega-6dietaipercalorica

oncoproteina

via di segnale

fattore di trascrizione

recettoretransmembrana

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glucosioINSULINA

macrofagi TNF-αobesità

addominale

PDGF

IRS

IRS

500 milioni di Indiani consumano500 milioni di Indiani consumanoogni giorno 2ogni giorno 2--3 gr di3 gr di CurcumaCurcuma..

da Bharat B. Aggarwal, 2007.

CurcuminCurcumin inibisce la proliferazione, invasione,inibisce la proliferazione, invasione, angiogenesiangiogenesiee metastatizzazionemetastatizzazione di numerose neoplasie attraversodi numerose neoplasie attraverso

l'interazione con il segnale cellulare di numerose proteine.l'interazione con il segnale cellulare di numerose proteine.

CaPCaP: tassi di incidenza e mortalit: tassi di incidenza e mortalitàà standardizzati x 100.000.standardizzati x 100.000.Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. Cancer J Clin 2005;55:74–108..

USAUSA

INDIAINDIACINACINA

In campoIn campo urologicourologico"la"labassa incidenza dibassa incidenza di CaPCaP

in India può esserein India può essereattribuita al consumoattribuita al consumo

quotidiano diquotidiano diTurmericTurmeric..””

PROF. BB AGGARWAL - HOUSTON

ModulationModulation of multipleof multiple molecularmolecular targetstargets byby curcumincurcuminrelevantrelevant toto prostateprostate cancercancer ((AggarwalAggarwal BB, 2008)BB, 2008)

Recentemente è stato osservato che il segnale costitutivo STAT3il segnale costitutivo STAT3(SSignal TTransducer and AActivator of TTranscription 33) è crucialeper la sopravvivenza, crescita ed invasività di cellule di ca. umani (mielomamultiplo, epatocarcinoma,ca. colon-retto, glioblastoma). In alcuni contestila via di segnale può essere attivata dal segnale IGF.

Ne consegue che bloccando il segnale STAT3 si può inibire la crescita,l'invasione, la metastatizzazione e indurre apoptosi.

E' stato dimostrato cheE' stato dimostrato che CurcuminCurcumin inibisce STAT3.inibisce STAT3.Un analogo delUn analogo del CurcuminCurcumin, noto come FLLL32, risulta, noto come FLLL32, risultaancora piancora piùù potente e selettivo nel ridurre l'espressionepotente e selettivo nel ridurre l'espressionecostitutiva di tale segnale in numerose neoplasie.costitutiva di tale segnale in numerose neoplasie.

Bharti et al., J Immunol 2003; 171:3863-3871.Chakravarti et al., Int J Cancer 2006;119:1268-1275.Lin et al. Molecular Cancer 2010; 9:217.

AncheAnche nelnel CaPCaP l'espressione del fattore di trascrizione STAT3l'espressione del fattore di trascrizione STAT3 èècorrelata al potenziale maligno ecorrelata al potenziale maligno e metastaticometastatico della neoplasia eddella neoplasia ed èècoinvolta nella resistenza aicoinvolta nella resistenza ai chemioterapicichemioterapici..

L'analisi dell'espressione genetica delleL'analisi dell'espressione genetica delle stemstem cellscells didi CaPCaP hahadimostrato un fenotipo prodimostrato un fenotipo pro--infiammatorio e che la via di segnaleinfiammatorio e che la via di segnaleJAK/STAT3 risulta attiva in questa popolazione cellulareJAK/STAT3 risulta attiva in questa popolazione cellulare (Birnie et al.Genome Biol 2008; 9:R83).

Sono state identificateSono state identificate stemstem cellscells tumorali in colture di celluletumorali in colture di celluledidi CaPCaP che presentano incremento di attivitche presentano incremento di attivitàà di JAK/STAT3 edi JAK/STAT3 e NFNF--kBkBe rispondono al trattamento con inibitori STAT3.e rispondono al trattamento con inibitori STAT3.

CurcuminCurcumin,, PartenolidePartenolide, il fungo, il fungo GaliellaGaliella RufaRufa risultanorisultano citotossicicitotossici

perper stemstem cellscells tumorali ed hanno come target tali celluletumorali ed hanno come target tali celluleinibendo l'attivitinibendo l'attivitàà didi NFNF--kBkB e STAT3.e STAT3.Ne consegue che i segnali STAT3 eNe consegue che i segnali STAT3 e NFNF--kBkB sono target di rilievo per losono target di rilievo per losviluppo di farmaci e di composti derivati da prodotti naturalisviluppo di farmaci e di composti derivati da prodotti naturalisia per ilsia per il CaPCaP che per altri tumoriche per altri tumori (Hellsten et al., PloSone 2011)

CURCUMINCURCUMINAGENTE TERAPEUTICO ?AGENTE TERAPEUTICO ?

CaPCaP differenziatodifferenziato

CaP indifferenziato

Dopo esposizioneDopo esposizionealal CurcuminCurcumin

Dopo esposizioneDopo esposizionealal CurcuminCurcumin

““CURCUMIN E CARCINOMA PROSTATICOCURCUMIN E CARCINOMA PROSTATICO””

PzPz. 67. 67 a.a. con Ca. Prostatico metastaticocon Ca. Prostatico metastatico ormonorefrattarioormonorefrattario

PSA: determinazioni in un mese di terapia conPSA: determinazioni in un mese di terapia conCurcuminCurcumin 10 gr/10 gr/diedie

ng/ml

Nutr Cancer. 2010; vol. 62(2) pp. 148-53Possible benefits of curcumin regimen in combination withtaxane chemotherapy for hormone-refractory prostate cancertreatment.Cabrespine-Faugeras A, Bayet-Robert M, Bay JO, Chollet P,Barthomeuf C

Complementary and alternative therapies for neoplastic diseases treatment andprevention receive increasing attention from the medical community. Prostatecancer (PC) is the most frequently diagnosed malignancy and the second major causeof male death in industrialized countries.The chemopreventive properties and clinical safety of curcumin, a polyphenolicderivative, have already been established.However, curcumin regimen value in addition to conventional hormone refractory (HR)PC treatment remains largely unknown. This review article summarizesmechanisms by which curcumin may decrease HRPC aggressive proliferationand potentiate activity of taxane therapy. Our analysis suggests that curcuminalone has a therapeutic value in HRPC. In combination with a taxane agent, thiscompound may enhance cytotoxicity and retard PC cell resistance to taxane. Asa consequence, a rationale is provided for considering the possible benefits ofcurcumin regimen in combination with taxane therapy in HRPC patients.

Cancer Biol. Ther. 2010 Jan; vol. 9(1)pp. 8-14Phase I dose escalation trial ofdocetaxel plus curcumin in patientswith advanced and metastatic breastcancer.Bayet-Robert M, et al.

The recommended dose of curcumin is 6,000mg/d for seven consecutive d every 3 w incombination with a standard dose of docetaxel.From the encouraging efficacy results, acomparative phase II trial of this regimen plusdocetaxel versus docetaxel alone is ongoing inadvanced and metastatic breast cancerpatients.

Affiliation: Centre Jean Perrin, Division deRecherche Clinique, Université d'Auvergne,Centre d'Investigation Clinique, Clermont-Ferrand, France. Mathilde.Bayet-Robert@u-clermont1.fr

IL VERO PROBLEMAIL VERO PROBLEMAlala biodisponibilitbiodisponibilitàà deldel CurcuminCurcuminProblemi di farmacocinetica delCurcumin:

-instabilità molecolare-scarsa solubilità in acqua in condizioninormali (Il curcumin tuttavia diviene solubiledopo bollitura in acqua per 10 minuti).

-rapida coniugazione a livello epatico conescrezione biliare sotto forma di coniugati

-scarso assorbimento enterico

IL VERO PROBLEMAIL VERO PROBLEMAlala biodisponibilitbiodisponibilitàà deldel CurcuminCurcuminPer incrementare la biodisponibilità sonostati sperimentati numerosi approcci:-Associazione con piperina che interferiscecon la glucuronidazione

-Complessi con fosfolipidi (Fitosomi)Il curcumin complessato con fosfatidilcolinapresenta livelli sistemici nettamente superiorial curcumin non complessato (aumento dibiodisponibilità di 45-50 volte).

-associazione con ciclodestrina-BCM-95 estratto di turmeric standardizzatoin curcuminoidi in cui sono utilizzate moltecomponenti delle radici di curcuma normalmente

rimosse durante il processo di estrazione. Ilmixing di curcumin con olio essenzialestandardizzato ottenuto dalla curcuma neincrementa l'assorbimento e la biodisponibilità.

-Nanocurcumin

CurcuminCurcumin ++ PiperPiper nigrumnigrum(Bioperine®)

(Benelli & Gavazzi, 2007)

ConcentrazioniConcentrazioni plasmaticheplasmatiche didi FitosomaFitosoma CurcumaCurcuma

L’attuale ricerca è rivolta alla sintesi di analoghidel Curcumin che coniughino potenza di azione,biodisponibilità e tollerabilità.

La struttura molecolare del curcumin può esseremodificata per ottenere analoghi sintetici.

Turmeric “rizoma” Turmeric “polvere”

“Curcumin”Curcuminoidi

analoghi naturaliAnaloghi sintetici

DALL’AYURVEDA

ALLA MEDICINAALLOPATICA

CurcuminCurcumin e analoghi sinteticie analoghi sintetici

Lin et al.Molecular Cancer 2010; 9:217.

A novel small moleculeinhibits STAT3 phosphorylationand DNA binding activity andexhibits potent growth suppressiveactivity in human cancer cells.

Int. J. Cancer 2010; 126:1771-1775.

-la dose di curcumin, da considerare sicura, nelle popolazioni che consumanoalte dosi di turmeric nella dieta e' di 150 mg al giorno che corrispondonoa 2-3 gr di turmeric

-per ottenere il massimo effetto terapeutico sono stati utilizzati , neinumerosi trials clinici, dai 4 agli 8 gr /die di curcumin

-Studi nell'uomo hanno dimostrato che il Curcumin non determina tossicitàalla dose di 8 gr/die per brevi periodi di tempo.Non esistono tuttavia, al momento, studi tossicologici a lungo termine.

CONCLUSIONICONCLUSIONI

-IL CANCRO E' DOVUTO ALLA DISREGOLAZIONE DI UNAMOLTEPLICITA' DI GENI

-E' DI CONSEGUENZA NECESSARIO INTERVENIRE CON AGENTIMULTITARGET SIA NELLA CHEMIOPREVENZIONE CHE NELLATERAPIA

-L'INFIAMMAZIONE CRONICA E' COINVOLTA NELLA PATOGENESIE NELLA PROGRESSIONE DI NUMEROSE NEOPLASIEPERTANTO RAPPRESENTA UN TARGET IDEALE PER LAPREVENZIONE E LA TERAPIA DEL CANCRO

-MOLTI PRODOTTI NATURALI HANNO ATTIVITA' MULTITARGETED ANTINFIAMMATORIA. IL CURCUMIN E' UN ESEMPIO.IL CURCUMIN E' UN ESEMPIO.

-SARANNO DI CONSEGUENZA NECESSARIE ULTERIORIRICERCHE IN QUESTO SETTORE DELLA MEDICINA

NUTRIGENOMICA E CANCRONUTRIGENOMICA E CANCROdalla biologia molecolare alle applicazioni clinichedalla biologia molecolare alle applicazioni cliniche

LILTLILT Sez.Sez. di Prato , 28 Gennaio 2012di Prato , 28 Gennaio 2012