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NDICE DEL CAPTULO

Introduccin 204Nutrigentica 204Nutrigenmica 205

Conceptos sobre genmica nutricional 206Cmo puede influir la dieta en la expresin gnica 207

Nutrigentica/nutrigenmica y mayor predisposicin a la enfermedad cardiovascular 208

Apolipoprotena E 208Apolipoprotena A1 209Vitamina B9: cido flico y anlogos. Polimorfismo de un solo nucletido de la enzima metiltetrahidrofolato-reductasa 209

Nutrigenmica y cncer 211Factores dietticos que pueden contribuir a la prevencin del cncer 212Induccin del dao al ADN y cncer a travs de la dieta 219Cncer de mama 222

Metabolismo de los estrgenos 223Hormonas y nutrientes que interaccionan en el metabolismo estrognico 226

Cncer de prstata e ingesta de vitamina D: complejidad del problema 228Cncer de colon y receptor de la vitamina D 229

Estrs oxidativo y su relacin con las enzimas antioxidantes en las enfermedades relacionadas con el envejecimiento 230Papel de los nutrientes y micronutrientes 231

Micronutrientes asociados a un mayor dao del ADN 232Micronutrientes asociados a un menor dao del ADN 232

Nutrigentica: ejemplos prcticos 234Nutrigentica y control del peso 235

Obesidad y su relacin con los trastornos de comportamiento 238Genes relacionados con el ndice de masa corporal 239Obesidad monognica, sindrmica y polignica 239Genes destacados en los estudios de obesidad polignica multifactorial 240

Conclusiones 242Bibliografa 243

Nutrigentica y nutrigenmicaGloria Sabater Sales y Juan Sabater Tobella

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2010. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos

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a8 INTRODUCCIN

Si Hipcrates deca que los alimentos sean tu medicina, no iba desencaminado, el mayor reto de una larga vida saludable es la habilidad de remplazar en el cuerpo clulas senescentes por clulas nuevas con genotipos normales y pa-trones de expresin gentica apropiadas a los diversos tejidos.

El riesgo a desarrollar una enfermedad degenerativa se incrementa ms con el dao del ADN el cual, a su vez, depende del estado nutricional. Por otro lado, la ptima concentracin de micronutrientes para la prevencin del dao del genoma tambin depende de los polimorfismos genticos que alteran la funcin de los genes involucrados, directa o indirectamente, en la absorcin y el metabolismo de los micronutrientes necesarios para la reparacin del ADN y su replicacin1,2.

Aproximadamente, hay 1000 genes identificados que causan enfermedades, de los que el 97% est asociado a enfermedades monognicas. Sin embargo, la mayora de los casos de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cncer y otras enferme-dades crnicas son el resultado de complejas interacciones entre varios genes y varios factores ambientales. Si la poblacin humana tuviera genomas idnticos y vivieran en un medioambiente constante, nuestra respuesta a la dieta podra ser equivalente, pero existe una variacin gentica individual que condiciona la variabilidad real y est condicionada por la conjuncin de algunos polimorfismos de un solo nucletido (SNP, single nucleotide polymorphism) y el entorno3.

NUTRIgENTICA

Investiga cmo afecta la variabilidad gentica a la respuesta del organismo a los componentes de la alimentacin o dietticos o, lo que es lo mismo, cul ser la respuesta fenotpica a los componentes alimentarios en funcin del genotipo de cada persona.

Los nutrientes pueden influir en la expresin del genoma; sin embargo, existen diversos genes candidatos potenciales o con susceptibilidad que tendrn mayor sensibilidad a determinados componentes de la dieta. Los genes candidatos para su estudio deberan ser los que se activan por determinadas enfermedades y que se haya visto que son sensibles a una intervencin diettica, tambin aquellos a los que se asigna importantes variaciones funcionales o desencadenantes de cascadas biolgicas, que tengan una alta prevalencia en la poblacin o que tengan relacin con determinados biomarcadores derivados de estudios clnicos3.

Se trata de una ciencia aplicada que estudia cmo el perfil gentico de una persona puede afectar a su respuesta a la dieta y su predisposicin a enfermedades relacionadas con ella. Esto significa que hay que identificar determinadas variaciones de genes asociadas a diferentes respuestas a los nutrientes y con mayor predisposicin a enfermedades relacionadas con la dieta. El objetivo final es proporcionar recomendaciones personalizadas sobre las pautas nutricionales. As, por ejemplo, si una persona tuviera un SNP que le confiriera mayor actividad a un gen implicado en la absorcin intestinal de esteroles procedentes de la dieta, la recomendacin sera que redujera a mnimos los alimentos animales ricos en esteroles.

El desarrollo de patrones dietticos, alimentos funcionales y suplementos di-seados para mejorar el mantenimiento de la salud del genoma en los individuos en relacin con su perfil gentico, puede contribuir a una estrategia basada en

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el estudio de la variabilidad gentica individual y una nutricin personalizada preventiva del dao del genoma. As con esta base y en un concepto futurista, podemos encontrar que podran aparecer clnicas de salud del genoma.

NUTRIgENmICA

Se refiere al estudio del impacto de nutrientes especficos, componentes diet-ticos o dietas concretas en la expresin de los genes y cmo se interrelacionan estos cambios con la transcriptmica, la protemica y la metabolmica. Muchos principios activos de los alimentos, en personas portadoras de determinados SNP en sus genes, pueden no metabolizarse con iguales rapidez o eficacia, ya que muchos de ellos, al igual que los medicamentos, se metabolizan a travs de las fases I y II de la desintoxicacin heptica, y ya se ha visto que estas enzimas presentan muchos polimorfismos que pueden alterar su funcin. Conocer estos procesos es el objetivo de la nutrigentica/nutrigenmica. Se intuye ya que el tema es mucho ms complejo que el de la farmacogentica/farmacogenmica, pues en este ltimo caso nos referimos a un principio activo concreto y nico, de frmula qumica conocida y que en una dosis reglada se introduce en los hbitos del paciente. Por el contrario, los alimentos tienen muchos componentes que individualmente pueden considerarse principios activos equivalentes a varios medicamentos, que pueden producir reacciones adversas y/o diversas en caso de SNP modificados, pero no hay un frmaco-un principio activo como en el medicamento, sino que tenemos un alimento-varios posibles prin-cipios activos y, adems, de muchos de ellos se sabe poco, ya sea porque son qumicamente poco conocidos, porque son varios componentes de estructura similar pero no idntica o se desconoce exactamente cmo actan.

Tratar con un enfoque prctico la nutrigentica/nutrigenmica es difcil y est en sus primeros pasos, pero creemos que vale la pena acometer el tema para suscitar el inters de los nutricionistas, pues en la era posgenmica ya no se podr hacer una nutricin cientfica sin tener en cuenta y aplicar los conocimientos de esta nueva rama de la gentica.

Estamos acostumbrados a que los mdicos o nutricionistas recomienden una y otra vez que hemos de comer 5 piezas de fruta al da, que hemos de comer alimentos de todos los colores, que un poquito de vino es saludable, que mejor comer poca carne roja, todo esto est basado en estudios poblacionales sobre el efecto que tienen los alimentos en la salud. La nutrigentica deber aportar un paso ms, al aadir a estos estudios el conocimiento de los genes de cada persona y as poder concluir, segn el resultado del perfil gentico, cules son los alimentos o nutrientes ms beneficiosos para la salud de cada persona. As, podremos concluir que una dieta supuestamente saludable pueda no ser igual de saludable para todos.

Tras un estudio nutrigentico, se podran dar recomendaciones dietticas cuya evolucin podra estudiarse con la nutrigenmica. Es decir, primero estudiaremos los SNP de determinados genes de una persona y, segn los resultados (fijos que no cambian), podramos darle unas recomendaciones de cambio del estilo de vida/dieta y valorar este cambio en la expresin de los genes con estudios del ARNm. La recomendacin, por lo tanto, podra llegar a ser consumir un determinado alimento nutrigenmico, es decir, un alimento desarrollado con nutrientes bioactivos capaces de estimular o silenciar la ex-presin de determinados genes.

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a8 El inters sobre la nutricin y la gentica empiezan a llegar al ciudadano, y podemos citar como ejemplo que en La Vanguardia de Barcelona, del 27 de

diciembre de 2008, haba dos pginas enteras dedicadas a Alimentos a la medida y Gentica para saber qu comer. Por otro lado, hay ya artculos en revistas cientficas profesionales que resaltan el inters que los nutricionistas han de prestar a estos avances de la gentica4 y la necesidad de que los mdicos y dietistas hagan un esfuerzo para incorporar a su capacidad asistencial los conocimientos de estas ramas de la ciencia y para asistir a cursos privados o realizar masters de especializacin5.

Recientemente, se han publicado los resultados de una encuesta realizada en Inglaterra6, remitida a 600 dietistas a quienes se preguntaba sobre sus conoci-mientos de nutrigentica/nutrigenmica; contestaron la encuesta 390 (65%) y la mayora reconoca no tener conocimientos importantes sobre el tema, mximo alguna idea de lo que se trataba, que sus conocimientos de gentica eran muy limitados y casi nulos los de genes-dieta y que, por lo tanto, no tenan ninguna preparacin para incorporarlos a su trabajo profesional. Las conclusiones fueron que haba que promocionar la formacin de los dietistas en el tema gentica-dieta, lo que sin duda sera muy beneficioso para los pacientes y, sobre todo, cuando se trata de dietas relacionadas con enfermedades y no solamente con el mantenimiento de un peso adecuado.

Tambin hay un artculo en que se resalta el inters que tiene para la salud pblica aplicar los conocimientos de nutrigenmica, sobre todo por el beneficio que pueda tener en el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2, que afecta a un elevado porcentaje de la poblacin en nuestro pas. Artculo escrito por el Servicio de Endocrinologa y Nutricin del Hospital de La Princesa de Ma-drid7, que introduce tambin el inters por los conocimientos de la epigentica, que son cambios que puede experimentar la secuencia del ADN a travs de modificaciones no genticas sino por reacciones a lo largo de la vida, como es su metilacin y que se tratarn con detalle en el captulo 12 de este libro.

CONCEPTOS SOBRE gENmICA NUTRICIONAL

Seguidamente se resumen los conceptos ms importantes en que se basa la genmica nutricional8:

1. Hay acciones de los componentes de la dieta sobre el genoma humano que, directa o indirectamente, pueden alterar la expresin o estructura de los genes.

2. En algunas personas y bajo ciertas circunstancias, la dieta puede ser un factor de riesgo o proteccin de una enfermedad.

3. Algunos genes regulados por la dieta pueden tener un papel en el inicio, la incidencia, la progresin y/o la severidad de las enfermedades crnicas.

4. El grado en el cual la dieta influye en el binomio salud-enfermedad puede depender de la constitucin gentica individual.

5. Cualquier intervencin diettica basada en el conocimiento de las necesidades nutricionales, el estado nutricional y el genotipo (nutricin individualizada) ser til para prevenir, mitigar o curar las enfermedades crnicas.

Ya hemos comentado que el estudio de las nutri es muchsimo ms com-plejo que el de las frmaco, pues no se puede experimentar con el alimento,

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sino que antes tenemos que conocer sus posibles componentes activos, la accin de cada uno de ellos en la expresin gentica y, en la mayora de los casos, los conocimientos deben adquirirse en una primera fase con animales de experimentacin, para despus pasar a estudios con humanos.

Vamos a poner un ejemplo complejo, pero demostrativo. Se sabe que la activacin de la ruta del factor de traduccin gentica NF-kB (nuclear factor kappa-B) est asociada con algunas formas del cncer de mama, su inhibicin, por lo tanto, podra ser importante para su prevencin. El NF-kB es un factor de transcripcin presente en la mayora de las clulas y regula la expresin celular frente a estmulos tales como estrs, radicales libres, formacin de lipoprotenas de baja densidad oxidadas (LDLox) y respuesta a antgenos microbianos, entre otros. Hay datos que avalan que con el t verde se puede influir en este proceso, pero no basta decir con el t verde, cientficamente hemos de saber qu componente o componentes del t verde tienen esta accin, problema que no ocurre en el caso de los frmacos cuya frmula se conoce perfectamente. El t verde, entre otros muchos compuestos, contiene polifenoles y, de ellos, el 11-epigalocatequina-3-galato inhibe la fosforilacin de la tirosina del receptor Her-2/neu y del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGF), y la consecuencia de ello es la inhibicin de la va de sealizacin del fosfatidilinositol-3-cinasa que, a su vez, inhibe la ruta de expresin del NF-kB. Por complejos estudios sobre los mecanismos de expresin gentica, se puede decir cientficamente que por medio de algunos polifenoles del t verde podemos inhibir un factor que predispone al cncer de mama y, por lo tanto, mediante la dieta, prevenir el cncer de mama en las personas cuyos polimorfismos genticos lo aconsejen9.

Como resumen, podramos decir que en el momento actual la farmacoge-nmica y la farmacogentica tienen una importante y demostrada aplicacin prctica, en tanto que la informacin nutrigentica/nutrigenmica de que dis-ponemos muchas veces se basa en estudios in vitro y todava faltan estudios sobre pacientes con un genotipo conocido y en los que se hayan aplicado los conocimientos nutrigenmicos para confirmar los datos experimentales. De hecho, uno de los puntos ms difciles es establecer la dosis; por ejemplo, se sabe que el resveratrol es capaz de estimular la expresin de los genes de las sirtuinas, pero no se sabe bien todava cul sera la dosis correcta en humanos para ese estmulo y, por lo tanto, qu cantidad de determinados alimentos debera ingerirse para proporcionar dicha dosis, y si esta cantidad es posible tenerla con una dieta racional y equilibrada.

CmO PUEDE INfLUIR LA DIETA EN LA ExPRESIN gNICA

Los componentes de la dieta, en todas sus variantes, pueden alterar la expresin gnica directa o indirectamente. Tal como se explica10, los nutrientes pueden hacerlo directamente actuando como ligandos de los factores de transcripcin o bien indirectamente al ser metabolizados por vas primarias o secundarias para dar lugar finalmente a dicha sealizacin. Hay dos importantes grupos de enfermedades, las cardiovasculares y el cncer, que estn motivando muchos estudios de nutrigentica/nutrigenmica y que comentamos con un cierto detalle; sobre el tema hay un trabajo reciente que, de forma sencilla, orienta sobre el camino a seguir en ambos temas11.

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a8 NUTRIgENTICA/NUTRIgENmICA Y mAYOR PREDISPOSICIN A LA ENfERmEDAD CARDIOVASCULAR

La hipercolesterolemia ligada al proceso ateromatoso, es decir el aumento del colesterol de las LDL (cLDL) y el descenso del colesterol de las lipoprotenas de alta densidad (cHDL), conlleva un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, no todas las personas tienen igual riesgo ni una dieta tericamente adecuada surtir el mismo efecto en todas las personas. Un ejemplo lo tenemos con los genes que codifican algunas apolipoprotenas. Las diferentes variantes del colesterol se transportan por el plasma unido a protenas que son las que, debido a su hidrofilia, permiten su transporte y su unin a receptores y enzimas del metabolismo de los lpidos.

APOLIPOPROTENA E

Esta protena transporta colesterol, triglicridos y vitaminas liposolubles por el tejido linftico y de ste al plasma. El gen que codifica la apolipoprotena (ApoE) se sita en el cromosoma 19 (19.q13.2) con cluster con los genes que codifican la ApoC1 y la ApoC2. El gen de la ApoE tiene cuatro exones y tres intrones, con un total de 3.597 pares de bases, que codifican la sntesis de la protena ApoE que tiene 299 aminocidos. El gen presenta tres polimorfismos importantes desde un punto de vista clnico: ApoE2, ApoE3 y ApoE4, lo que en la sntesis de protenas da lugar a tres isoformas: ApoE-E2, ApoE-E3 y ApoE-E4. Hay que resaltar que estas tres isoformas difieren slo en un aminocido en las posiciones 112 y 158, pero esto condiciona importantes diferencias funcionales. La frecuencia de cada una de estas isoformas en la poblacin es la siguiente: E2/E2 (1-2%), E2/E3 (15%), E2/E4 (1-2%), E3/E3 (55%), E3/E4 (25%), E4/E4 (1-2%).

Aunque hay diferencias entre razas, las mencionadas son las ms frecuentes en la poblacin de raza blanca12. Desde un punto de vista clnico los portadores de uno u otro de dichos alelos tienen predisposicin muy diferente a la enfer-medad cardiovascular y, por lo tanto, hay que tenerlo en cuenta a la hora de tratar las hiperlipemias. El ApoE2 se asocia con hiperliproteinemia tipo III, que tambin condiciona ms predisposicin de aterosclerosis.

Las personas que tienen un alelo ApoE4 tienen ms predisposicin a tener ms alto su cLDL que las personas sin este alelo, con una dieta exactamente igual en cantidad y tipo de grasas. Adems, las personas que presentan la isoforma E4/E4 tienen un 30% ms de riesgo para la enfermedad de Alzehimer (EA) de presentacin tarda, es decir a partir de los 70 aos, y las que tienen la variante E2/E4, un 10% ms de riesgo; el 40-65% de las personas con EA tienen, por lo menos, un alelo ApoE4. No se sabe exactamente el porqu de estos hallazgos, aunque trabajos recientes exponen hiptesis sobre el mecanismo que puede explicarlo y que comentamos. Como se sabe, la EA se caracteriza por el aumento de la formacin en el cerebro de las llamadas placas de b-amiloide. Las ApoE actan favoreciendo la protelisis de estas placas, es decir, aunque se formen, activan su degradacin, tanto intercelular como intracelular. La isoforma E4 es mucho menos efectiva para realizar esta accin proteoltica y, por lo tanto, las personas portadoras tienen menos capacidad para la degradacin de las placas b-amiloide que se forman con el paso de los aos, y su consecuencia es la aparicin de una EA en etapas avanzadas de su vida. En las EA de presentacin

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ms precoz se acepta que han de haber otros factores genticos que favorezcan su precocidad13.

Las personas que presentan la isoforma E4/E4, no fumadoras, tienen ligeramente menor mortalidad que la poblacin general (fumadores + no fumadores) y seguramente igual a la curva de los no fumadores si se hubiera individualizado en el estudio, en tanto que las personas con este fenotipo pero fumadoras tienen una mortalidad mucho ms precoz. Como consecuencia, se debera recomendar no fumar a las personas con la mutacin E4/E4 del gen de la ApoE, como consejo sanitario, y ellas deberan cumplirlo, si queremos que no tengan una muerte ms precoz que la media. Adems, se ha de ser mucho ms estricto en que cumplan una dieta baja en colesterol.

APOLIPOPROTENA A1

Tambin hay diferente respuesta a determinados alimentos en un determinado polimorfismo del gen de la apolipoprotena A1 (APoA1). sta es la ms impor-tante del transporte del cHDL. Hay un SNP que se caracteriza por la presencia de una A (adenina) en vez de una G (guanina) en posicin 75 (75A en lugar del 75G) del wt. Las personas que tienen el polimorfismo 75A presentan un mayor aumento del cHDL cuando ingieren cidos grasos poliinsaturados (PUFA); por lo tanto, a iguales dosis de estos cidos grasos, las personas con dicha variante tendrn un mayor efecto protector de la aterosclerosis (por los valores ms altos de cHDL) que las personas con SNP wt 75G. Este efecto es ms acentuado en mujeres que en hombres. La conclusin es que en ambos genotipos no ser adecuado recomendar la misma cantidad de PUFA en la dieta, sino que dicha cantidad diaria debera establecerse en funcin del genotipo de cada persona, para as hacer una dieta personalizada.

VITAmINA B9: CIDO fLICO Y ANLOgOS. POLImORfISmO DE UN SOLO NUCLETIDO DE LA ENzImA mETILTETRAhIDROfOLATO-REDUCTASA

Las acciones de la vitamina B9 son muy importantes en el metabolismo, y vamos a destacar algunas enfocadas al concepto de que en el clculo de la ingesta diaria de vitamina B9 hay que tener en cuenta la conveniencia de poder hacer una nutricin personalizada. La vitamina B9 es un variado grupo de sustancias presente en algunos alimentos y que lo forman: cido flico (AF), cido folnico, folacina y cido pteroilglutmico. La forma de suplemento para alimentos enriquecidos, as como la forma farmacutica de la vitamina, suele ser el cido flico. Esta vitamina se encuentra en muchos alimentos vegetales, como judas secas, guisantes, lentejas, naranjas, productos con trigo total, es-prragos, brcoli, coles de Bruselas, espinacas, y del reino animal, el hgado es la fuente principal. Sin embargo, es difcil que una dieta habitual pueda suministrar todas las necesidades de vitamina B9, y ello se agrava en personas portadoras de determinados SNP.

Las deficiencias de folato son un gran riesgo para la salud y por ello la FDA en 1998 estableci las RDA (Recommended Dietary Allowance) para el folato y, a su vez, introdujo el concepto de DFE (dietary folate equivalent), pues se pudo comprobar que no se absorbe igual el folato natural de los alimentos que el

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a8 sinttico aadido en alimentos fortificados o de especialidad farmacutica. Se estableci, a efectos biolgicos, que 1 mg de folato en los alimentos equivale

a 0,6 mg de AF proveniente de AF sinttico aadido o suplementado. Se es-tableci que el DFE para la poblacin mayor de 19 aos deba ser de 400 mg. Para mujeres gestantes dicha cantidad tena que incrementarse en 500 mg adicionales y para mujeres lactantes la RDA total sera de 500 mg en lugar de 400 mg.

Desde hace aos se conoce que la deficiencia de folato durante el embarazo da lugar a un alto riesgo de nios con defectos del tubo neural: espina bfida y anencefalia. Con la suplementacin adicional a la DFE antes indicada de 500 mg de folato adicionales al da durante el embarazo se redujo el 70% de los nacimientos con estas enfermedades. Este contexto fue muy estudiado y evaluado por la FDA, debido al gran coste econmico que supone el manteni-miento de personas con espina bfida. Se calcul que el gasto de suplementar a todas las embarazadas con 500 mg de AF al da con lo que se evitara el 70% de los nios con espina bfida y el coste asistencial que requieren estas personas a lo largo de su vida supone un ahorro de unos 100-140 millones de dlares al ao. Sin que podamos desdear, lo que en nuestra opinin es lo ms importante con un enfoque no econmico sino humano, los efectos de la minusvala en la persona afectada y el coste directo material y social a las familias afectadas.

A partir de estos datos se fue profundizando en el conocimiento de la accin del AF sobre el metabolismo. Vamos a revisar algunos de estos aspectos para llegar al conocimiento de que estas RDA estndar, en algunos casos de personas con determinados SNP, no son suficientes y, por lo tanto, tambin hay que tenerlo en cuenta para poder calcular la RDA en una dieta personalizada.

Los folatos son muy importantes dentro del ciclo de metilacin y son parte de un ciclo clave para la metilacin de la homocistena a cistena (fig. 8.1). La

fIgURA 8.1 Ciclo de la metilacin. 1: metionina sintasa; 2: L-metionina adenosiltransferasa; 3: metiltransferasa; 4: S-adenosilhomocistena cisteinasa; 5: serina hidroximetiltransferasa; 6: metilenotetrahidrofolato reductasa; 7: cistationina b-sintasa.

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homocistena debe metilarse para formar metionina, que es un aminocido muy necesario para la formacin de protenas, produccin de algunos neurotrans-misores y regulacin de la expresin gnica. Los valores altos de homocistena conllevan hipercoagulabilidad sangunea, dao del endotelio y aumento del riesgo de trombosis. Este hecho es muy conocido por lo que no aportamos referencias bibliogrficas (en PubMed hay ms de 1.000 referencias).

Observando el cuadro del metabolismo metionina-homocistena, se evidencia la importancia de la enzima MTHFR (metiltetrahidrofolato-reductasa) que cataliza el paso del 5,10-metilen-THF a 5-metil-THF que es precisamente la molcula dadora del grupo metilo para pasar de homocistena a metionina. El gen que codifica la sntesis de la MTHFR (MTHFR) se localiza en el cromosoma 1 (1p36.3) y tiene dos alelos comunes el C677T (T) que codifica una protena termolbil y el (C) que es termoestable. El T codifica una enzima con menos actividad. Las personas cuyo genotipo tiene dos copias del T, es decir genotipo TT, tienen menor produccin de 5-metil-THF, por lo tanto en ellas se metilan menos molculas de homocistena y, en consecuencia, se produce menos metionina, es decir hay un dismetabolismo con valores altos de homocistena y bajos de metionina, con los riesgos para la salud antes mencionados. Este paso necesita tambin vitamina B12. Las personas con el genotipo TT necesitarn ms aporte de folato que las CT o CC para prevenir el riesgo de trombosis y el aporte adecuado de metionina.

Mas reciente es el hallazgo de que las personas con la isoforma TT del gen de la MTHFR sin suplemento de folatos tienen ms sobrepeso/obesidad que los grupos control (dieta normalizada, etc.) (p < 0,05). Esto pone de relieve la necesidad de conocer algunos SNP para poder hacer una medicina en este caso ingesta diaria de folatos personalizada14. En consecuencia, con el genotipo TT se necesita, para corregir este problema, una ingesta mucho ms alta de folatos que la recomendada para la poblacin general, as como una ingesta adecuada de vitamina B12; con ello se restablece el equilibrio.

El conocimiento de esta variante gentica es muy importante tambin en el contexto de la farmacogentica. El metotrexato (MTX) se utiliza en terapia anti-cancerosa y tambin para el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide. Las personas con MTHFR de la isoforma TT (el 10% de la poblacin) y con la isoforma CT (el 40% de la poblacin) tienen un riesgo mucho ms alto de efectos secundarios perjudiciales por el MTX que las personas con la isoforma CC. Esto puede ser debido a que el MTX tiene un efecto anti-folato y, por lo tanto, estos pacientes deberan recibir una dieta con ms folatos. Algunos estudios han encontrado que los efectos secundarios en personas en tratamiento con MTX se evitan en gran parte tomando 6 veces la RDA de folato15.

NUTRIgENmICA Y CNCER

El cncer es una enfermedad multifactorial con implicacin tanto polignica como medioambiental. Hay evidencias de que hay determinadas mutaciones raras que confieren un alto riesgo de cncer familiar, pero su contribucin a la incidencia de la totalidad de los cnceres es relativamente baja. Muchos es-tudios revelan la implicacin de variaciones genticas muy comunes que estn implicadas en el desarrollo de la mayora de los cnceres. Muchos polimorfis-mos inducen slo un ligero aumento del riesgo, pero estn implicados en una

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a8 gran proporcin de la poblacin por su gran frecuencia. La combinacin de varios polimorfismos, interaccin gen-gen e interaccin gen-medioambiente,

es un factor clave en el desarrollo del cncer. En el proceso de desintoxicacin heptica, muchas reacciones de biotransformacin podran ser reacciones de bioinactivacin o desintoxicacin. La bioinactivacin generalmente significa una disminucin en la intensidad del efecto txico de la molcula, porque su presencia es ms transitoria y la naturaleza txica de la molcula a menudo est reducida. Sin embargo, las reacciones de biotransformacin pueden dar lugar a productos ms txicos que el componente original. Estas reacciones de bioactivacin normalmente ocurren en la fase I de la desintoxicacin heptica (el tema se trata con detalle en el captulo 3).

Las enzimas de la fase I a menudo contribuyen a la activacin de carcinge-nos, mientras que las enzimas de la fase II estn ms involucradas en el proceso de desintoxicacin. Una ligera inhibicin de enzimas de fase I, conjuntamente con una induccin de enzimas de fase II, se considera la base de la eficacia de muchos tratamientos preventivos. Durante un perodo de ayuno, la fase I puede incrementar sustancialmente y los xenobiticos pueden salir a la circulacin liberados de su depsito en el tejido graso, por lo que se puede aumentar el estrs oxidativo, por lo que la fase I suele requerir un soporte antioxidante y la fase II requiere nutrientes especficos16.

Los hidrocarburos aromtico policclicos (PAH) procedentes del humo del tabaco y las aminas aromticas procedentes de la carne a la brasa pueden inducir a los CYP1A1 y CYP1A2, pero sin induccin de la fase II, lo que da lugar a un desacoplamiento entre fases y, por lo tanto, un mayor nmero de productos reactivos intermedios que pueden causar dao en el ADN, el ARN y las protenas16, tema que se ampliar ms adelante.

Muchos compuestos de la familia de los flavonoides (tabla 8.1) son capaces de inducir muchas vas de la fase II. Por ejemplo, el cido elgico, que se encuentra en la piel de la uva negra, activa varias enzimas de la fase II, mientras que dis-minuye la actividad de la fase I. Son inductores de fase II los derivados aril/alquil isotiocianatos presentes en las crucferas como el brcoli y las coles, as como los compuestos organosulfurados dialilsufuro y dialildisulfuro procedentes del ajo, la cebolla y tambin los catecoles del t verde. Existen otros inductores bifuncionales como el indol-3 carbinol (precursor glucosinolato), presente en las crucferas, que tiene la funcin de inducir tanto la fase I como la fase II.

fACTORES DIETTICOS qUE PUEDEN CONTRIBUIR A LA PREVENCIN DEL CNCER

Tal como describen Helmut Bartsch y Clarissa Gerhuser en el primer capitulo del libro Chemoprevention of cancer and DNA Damage by dietary factors17 libro que recomendamos a todos los que quieran profundizar en este tema, existen diversos mecanismos por los que los factores dietticos pueden contribuir a la prevencin del cncer:

Bloqueandolaactivacindealgunosprocarcingenosporinhibicindelaciclooxigenasa y la lipooxigenasa.

Aumentandolaconjugacinounindestosalglutatinuotrasmolculas con lo que facilitan su eliminacin.

Nutrigentica y nutrigenmica 8213

ELSEVIER. Es una publicacin MASSON. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Contina

Tabla 8.1 Principios activos de origen vegetal y accin teraputica

Categora Compuesto fuente alimentaria 1 2 3 4 5 6 7 8

Polifenoles/flavonoides Epigallocatequina galato T verde X X X X X X X

cido cafeico Caf y otras frutas X

cido clorognico Alcachofa de Jerusaln X

Polifenoles de la manzana Manzanas X

Formononetina Trbol rojo

Biochanina A Trbol rojo X

Quercitina Cebollas X X X X X X

cido elgico Nueces y frutos rojos X X X X

Curcumina Curcuma longa X X X X X X

Gingerol Gengibre X X

Silimarina Cardo mariano X X

Naringenina Pomelo X X X X

Tangeritina Zumo de naranja X X X X

Nobiletina Zumo naranja X X X X

Carnosol/cido carnsico Rosmarinus officinalis Xa X X X X

Rosmanol Rosmarinus officinalis X X X X X

214 Nutrigentica y nutrigenmica8

cido urslico Rosmarinus officinalis X X X X X

Capsaicinoides Capsaicina Pimentones picantes X

Terpenoides Licopeno Tomates X X X

Limoneno Aceites esenciales de lavanda, menta y frutas ctricas

X X

Alcohol de perilil Mentas y frutas ctricas X X X

Vitaminas cido ascrbico Frutas ctricas X

Vitamina D/1,25 Aceite de pescado, sardinas, lcteos

X

Vitamina A/retinil acetato/cido retinoico

Hgado, brcoli, zanahorias, huevos, espinacas

X X X X

Flico Hgado, cacahuetes, espinacas, soja, habas, acelgas

X X X

b-caroteno Zanahoria, albaricoques, calabaza, papaya, mango

Xb X X X X X

Vitamina E Aceites de soja, girasol, germen de trigo

X X X X X X

Vitamina C Naranjas, kiwi, pimiento, acerola, bayas gogi

X X

Tabla 8.1 Principios activos de origen vegetal y accin teraputica (cont.)

Categora Compuesto fuente alimentaria 1 2 3 4 5 6 7 8

Nutrigentica y nutrigenmica 8215

Compuestos organosulfurados

Dilailsulfuro Ajo X X

Dialildisulfuro Ajo X X

Fenetil isotiocianato Berros, crucferas X

Compuesto no aislado Rosmarinus officinalis X

Compuesto no aislado Gengibre X

Ajoeno Cebollas y ajo X X

Sulforafano/sulfurano/isotiocianatos

Crucferas (familia brasicceas, brocoli, coles de Bruselas, brotes de brcoli)

X X

Otros Indol-3-carbinol/glucosinolatos Crucferas (familia brasicceas, brcoli, coles de Bruselas), mostaza

X

Productos de fermentacin

cidos grasos de cadena corta como butirato

Fibra, mantequilla X

Lignanos (fitoestrgeno)

Secoisolariciresinol Semilla de lino, cereales, frutas y vegetales

Matairesinol Semilla de lino, cereales, frutas y vegetales

Fitoestrgenos Genistena Soja X X X X X X

Contina

216 Nutrigentica y nutrigenmica8

Diazenina Soja X X

Estilbenos (fitoestrgenos)

Resveratrol Uva y vino rojo X X X X X X

Categora Compuesto Inhibidores de Inductores de

Polifenoles/flavonoides Quercitina Actividad CYP450

cido elgico Actividad CYP450 Fase II

Curcumina Algunas actividades CYP GST

Naringenina CYP1A2/CYP3A4

Tangeritina CYP3A4

Nobiletina CYP3A4

Carnosol/cido carnsico GST/QRc

Terpenoides Limoneno CYP2E1, inhibidor activacin promutgenos (fase I) CYP2C/GST/glucuronidacin

Vitaminas b-caroteno Inhibidor activacin promutgenos (fase I)

Vitamina E Inhibidor activacin promutgenos (fase I)

Compuestos organosulfurados Dilailsulfuro Fase II (aceite, ajo)

Sulforafano/sulfurano/isotiocianatos Inhibidor activacin promutgenos (fase I) GST en individuos con baja atividad

Tabla 8.1 Principios activos de origen vegetal y accin teraputica (cont.)

Categora Compuesto fuente alimentaria 1 2 3 4 5 6 7 8

Nutrigentica y nutrigenmica 8217

Otros Indol-3-carbinol/glucosinolatos/DIM Inhibidor activacin promutgenos (fase I) CYP1A1/CYP1A2, Fase II-GST, glucuroniltransferasas, QR

Productos de fermentacin cidos grasos de cadena corta como butirato

Fase II

Papaya fermentada (FPP) GSTM1/SOD

Estilbenos (fitoestrgenos) Resveratrol Actividad CYP1A1/CYP1B1/CYP1A2 indirec./CYP2C19 GST/UDP/UGT-1A/NQO/GPx/GCL/

1: agentes supresores de cncer (promocin y progresin)b; 2: inhibidores ADN metiltransferasa; 3: antioxidantes naturalesa; 4: antiinflamatorios naturales; 5: inhibidores induccin/promotores antitu-morales/bloquean iniciacin tumoral/antiproliferativos naturales; 6: inductores apoptosis; 7: inductores de la diferenciacin celular, para escapar del la progresin del ciclo celular y entrar en una fase de descanso; 8: angiopreventivos/antiangiognesis/antimetastsicos.

aNeutraliza el proceso inflamatorio producido por radicales libres peroxinitrito.

bEn no fumadores.

cSuprime el ADN daado por los xenobiticos.

Fuente bibliogrfica: diversos autores mencionados en el captulo y la bibliografa.

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a8 Mecanismosantiinflamatorios,comolosinhibidoresdelacascadadelcido araquidnico.

Inhibidoresdelapromocintumoral,comoel17-b-estradiol endgeno. Inhibicindelaexpresinyactivacindelosoncogenes,laacumulacin

de dao gentico y mutaciones durante la carcinognesis puede resultar en una continua activacin de oncoprotenas, lo que da lugar a proliferacin celular incontrolada y crecimiento.

Inhibicindelprocesodeangiognesis,esdecirlaformacindenuevos vasos sanguneos que facilitaran el crecimiento del tumor y as bloquearan la llegada de oxgeno y nutrientes.

Lainduccindelaapoptosis(muertecelularprogramada,enquelasclulasse suicidan). La apoptosis representa una defensa innata contra el dao celular producido por los carcingenos; evita su crecimiento y proliferacin.

BloqueandolauninalADNdeloscarcingenosactivados. AumentandolaactividaddereparacindelADN.

Algunas de las causas del dao en el ADN pueden estar relacionadas con una sobreproduccin de radicales libres que no se contrarrestan durante su formacin, causando alteraciones genticas por la induccin de la transcripcin de algunos oncogenes y, por lo tanto, con un incremento del riesgo de trans-formacin maligna, proliferacin celular y promocin y progresin del tumor. Pero por otro lado, el uso de los antioxidantes no puede ser de forma indis-criminada, pues un exceso podra inducir una situacin prooxidante o bloquear el efecto beneficioso de los radicales libres, como es la destruccin de los agentes infecciosos fagocitados por los macrfagos.

En un estudio reciente de Kundu et al18, se desvela la gran capacidad antican-cergena del resveratrol, que se transforma, por accin del CYP1B1, en piceatanol (3,4,3,5-tetrahidroxi-trans-estilbeno), que es un potente antioxidante y demostrado anticancergeno en algunas leucemias y cncer colorrectal; en este punto, es inte-resante exponer que las cumarinas (anticoagulantes cumarnicos y determinados alimentos) son inhibidoras competitivas del CYP1B119; por lo tanto, hay que tener esto en cuenta si se quiere potenciar el efecto del resveratrol por esta va. El resveratrol acta como quimiopreventivo por medio de las reacciones siguientes:

BloquealaactivacindeloscarcingenosporinhibicindelafaseI. ProporcionacapacidadantioxidanteeinducelasenzimasdefaseIIde

desintoxicacin. Evitalaproliferacincelularmodulandolamaquinariaqueregulalos

ciclos celulares. Inducelaapoptosisdelasclulasdaadasoclulastransformadas.

Adems, tiene propiedades quimioteraputicas por los mecanismos siguientes:

Apagalosinterruptoresangiognicosybloqueanlaneovascularizacinen los tejidos tumorales.

Suprimelainvasinylametstasis. Sensibilizalasclulastumoralesparalaapoptosisinducidapor

la quimioterapia.

El descubrimiento de que la prstata tiene receptores estrognicos-b (ERb), as como el hecho de que estos receptores se ligan al cumestrol y otras isoflavonas

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como la genistena con capacidad de disminuir la expresin de los receptores estrognicos a y b en la prstata, abri el camino de que la genistena puede regular los receptores de los esteroides y puede prevenir el cncer de prstata por este mecanismo. La genistena tambin inhibe la expresin de los receptores de crecimiento epidrmico y, por lo tanto, de la proliferacin celular.

La enzima quinona-xido-reductasa (NQO1) est involucrada en la quimio-proteccin y tambin puede bioactivar algunas quinonas antitumorales. La quercetina, un flavonoide presente en alimentos como la cebolla, aumenta la transcripcin del gen de la NQO1, lo que hace pensar que las plantas que la contengan pueden estimular la transcripcin de la fase II de la desitoxicacin heptica y producir una proteccin contra productos qumicos carcinognicos20. La NQO1 es una enzima altamente inducible por otros compuestos como los extractos de crucferas21. El brcoli pertenece al grupo de vegetales (crucferas) caracterizado por su alto contenido en glucosinolato, que despus de ser hidroli-zado por la mirosinasa se transforma en isotiocianatos (ITC), protectores contra el cncer induciendo enzimas de la desintoxicacin del grupo de las quinona-reductasas (QR)22. El sulforafano (SF) bioactivo es el resultado de la hidrlisis del glucorafano (el principal glucosinolato aliftico del brcoli). El SF parece ser ms potente que otros ITC para inducir las enzimas de la desintoxicacin. Los ITC individualmente producen una induccin de la actividad GST y la QR.

Los extractos del berro son unos potentes inductores de la QR. El berro puede tener un excepcional potencial anticancergeno, ya que combina un potente inhibidor de las enzimas de fase I (PEITC) con inductores enzimticos de la fase II (7-metilsulfinilheptil ICT, 8-metilsulfiniloctil ITC)23.

La crcuma, como se ha observado en trabajos experimentales con ratones, tambin favorece el aumento de la actividad de las enzimas de la metabolizacin de la fase II como la GST y la QR. La induccin de estas enzimas indica el importante potencial protector de sus componentes contra el cncer24.

INDUCCIN DEL DAO AL ADN Y CNCER A TRAVS DE LA DIETA

Tal como describen Parzefall et al25, la comida no slo proporciona nutrientes, es tambin una fuente de productos qumicos que pueden ser causa de la induccin de mutaciones. Algunos de estos productos han surgido hace pocos aos, como los herbicidas y aditivos, o se producen con el uso del fuego directo sobre la carne al cocinarla.

Nitrosaminas. Son productos secundarios formados por los nitratos presentes en los alimentos curados (nitrito sdico, nitrito potsico, nitrato potsico que son los aditivos autorizados E-250, E-251, E-252). Estos aditivos ya se utilizaban en la poca de los romanos, era la sal nitrada, pero est claro que los romanos moran de infecciones, de la guerra o de otras causas antes que de cncer. Tambin hay una formacin endgena de nitratos por las bacterias en el tracto digestivo favorecido por un pH bajo. Uno de los autores (GSS) trae a colacin al respecto que, cuando en el ao 1988 era residente en el Laboratorio de Nitrosaminas de la FDA de Washington, el Jefe del Servicio, Dr. Thomas Fazio, le comentaba que la mejor manera de protegerse de la formacin de nitrosaminas era tomar un zumo de naranja, por su contenido en vitamina C, antes de ingerir alimentos curados. Esta medida preventiva la han adoptado algunos pases o empresas

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a8 al adicionar vitamina C a los alimentos crnicos con nitratos en su elaboracin. Esto es algo que conviene revisar en las etiquetas cuando compramos este

tipo de productos, pues en Espaa no todos llevan vitamina C adicionada. En la prctica culinaria, se hace un poco extrao comer embutidos con zumo de naranja, es ms apetecible tomarlos con un vaso de vino, pero cuidado con la dosis, hay que tener en cuenta que el alcohol es un inductor del CYP2E1, que cataliza la activacin de las nitrosaminas y si a esto sumamos el hbito tabquico, entonces el riesgo de cncer es mayor.

El tejido diana de las nitrosaminas es el colon25, pero en esto tiene un papel importante la b-glucuronidacin26. El cido glucurnico se conjuga tambin con los estrgenos y otras toxinas para facilitar su eliminacin. Pero algunas bacterias intestinales (muchas de las no saprofitas-residentes) poseen actividad b-glucuronidsica que rompe en el intestino grueso la unin con el cido glucurnico con las nitrosaminas y otros productos glucuronizados, facilitando nuevamente su absorcin y que aparezcan de nuevo libres en la circulacin. Se ha visto que un exceso en la actividad de la b-glucuronidasa est asociado a un incremento del riesgo de cncer, incluido el de mama adems del ya mencionado cncer de colon. La actividad de la b-glucuronidasa aumenta cuando la dieta es alta en grasas y baja en fibra, y puede reducirse con un soporte adecuado de prebiticos Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium infantis.

Nitratos. Otra fuente de nitratos son las verduras y la primera pregunta que nos puede surgir es por qu si las verduras tienen nitratos su consumo figura en las dietas que pueden protegernos del cncer? En nuestra opinin, el hecho de que la mayor parte de las verduras contengan vitamina C de forma natural podra ser un mecanismo para contrarrestar la formacin de nitrosaminas a partir de los nitratos, as quedan indemnes las otras propiedades favorables de las verduras. Los rganos diana de las nitrosaminas son el hgado, el colon y el sistema digestivo alto (esfago). La alta incidencia de cncer de esfago en China se atribuye a la concentracin de nitratos en el agua y el consumo de pescado seco conservado en sal, aunque en este segundo caso est ms relacionado con carcinomas nasales. La International Agency for Cancer Research (IARC) de la OMS considera las nitrosaminas como probables carcingenos en humanos, pero considera los derivados del tabaco N-nitrosonicotina (NNN) y 4-(N-nitrosometilamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK) cancergenos para humanos. El tabaco, entre sus muchos efectos nocivos, tambin es fuente de nitrosaminas.

Aminas aromticas heterocclicas (HA). Se detectaron por primera vez en el pescado a la brasa, pero en realidad se forman tambin en la carne tanto frita como a la plancha o a la brasa. Su va de activacin es por el CYP1A2 y posterior ortoacetilacin por las N-acetiltransferasas (NAT) y sulfotransferasas (SULT), que tienen un papel al convertirlas en metabolitos activos y formacin de aductos con el ADN. Por otro lado, la interaccin de alta actividad del CYP1A2 con polimorfismos del gen NAT2 (codifica la acetilacin de las aminas) y el consumo elevado de carne frita o a la brasa hace aumentar sustancialmente el riesgo de cncer de colon.

Hidrocarburos aromticos policclicos (PAH). Son productos derivados de la combustin incompleta de la materia orgnica y podemos exponernos a ellos va inhalacin de la polucin ambiental o por ingesta de carne a la brasa, y se localizan en la parte de la superficie quemada. Los PAH son metablicamente

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activados por una va principal a diol-epxidos por enzimas como el CYP1A1. Una segunda va se cataliza a travs de las ARK (aldo-ceto reductasas) a PAH-o-quinonas, que son unos metabolitos electroflicos que amplifican la produccin de radicales libres. Estos productos son citotxicos y genotxicos in vitro27. La va principal de desintoxicacin es la conjugacin con el glutatin, por la accin de las glutatin-S-transferasas (GST). Los metabolitos finales son los epxidos diol que forman aductos con la base guanina lo que les confiere las propiedades carcinognicas.

Los PAH se consideran inductores bifuncionales, dado que son capaces de expresar tanto a algunos CYP como enzimas de fase II, incluidos los ARK, a travs de dos mecanismos distintos. Es decir, los PAH-o-quinonas son producidos por enzimas de fase II que simultneamente inducen las enzimas de fase I (elevan la expresin del gen de la CYP1A1) va elementos de res-puesta a xenobiticos (XRE) y enzimas de fase II va una respuesta electroflica elemento/antioxidante27. Se puede reducir la exposicin diettica a los PAH, ya sea cocinando a bajas temperaturas y, a su vez, evitar la inhalacin del humo procedente de las llamas cuando se hace una barbacoa. Los productos que inducen la actividad de las GST protegeran, por lo tanto, del dao del ADN y del cncer inducidos por PAH. Estos productos, entre otros, son derivados rgano sulfurados del ajo y diterpenoides del caf25, aunque en nuestra opinin, como el caf es un inductor de la actividad de la fase I, no sera del todo aconsejable, aunque pueda producir la desintoxicacin por los diterpenoides, para tal funcin sera ms recomendable el descafeinado, dado que la cafena es precisamente la inductora de la fase I. Los hbitos nu-tricionales populares en muchas ocasiones reflejan la sabidura natural del pueblo y como ejemplo podemos citar la costumbre catalana de acompaar la carne a la brasa con pan untado con tomate (licopeno, fuerte antioxidante) y aceite de oliva (que favorece la disponibilidad del licopeno), adems del ajo (dialilsulfuros, tambin antioxidantes). Las barbacoas suelen ir acompaada de vino lo que, en teora, sera desaconsejable, pues al igual que el caf (cafena), el vino (etanol) es inductor de la fase I, pero muchos aducen que, al contener resveratrol (cierto, pero en muy poca cantidad), en el vino se contrarrestaran estos efectos no beneficiosos. Lo aconsejable sera tomar uva de postre. La famosa paradoja francesa que atribuye la longevidad al consumo de vino, a pesar del alto consumo de grasas saturadas, como es el caso de la aficin a los quesos, puede contener factores de confusin; al ser un pas con mu- chos viedos tambin se consume mucha uva (resveratrol).

Otros productos de degradacin por la temperatura son las acrilamidas y furanos, que se encuentran principalmente en los snack, patatas fritas y pan tos-tado. Se forman en la reaccin que sufren cuando se vuelven de tono marrn.

Micotoxinas. Se forman durante el cultivo y almacenamiento de frutos secos, cereales, legumbres y especies, sobre todo en pases con calor y humedad elevados. stas se activan en el hgado principalmente por el CYP1A2 y el CYP3A4. El metabolito final, un epxido, se liga al glutatin, la albmina srica y el ADN. Por lo tanto, la va de desintoxicacin son las GST. La exposicin a aflatoxinas como AFB1 puede dar lugar a mutaciones en el gen supresor de tumores p53. La ocratoxina A se encuentra principalmente en judas, caf, granos y productos derivados del cerdo. Los componentes dietticos que protegeran de estas toxinas son las bacterias lcticas, alimentos fermentados, clorofilas

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a8 y nutrientes que aumenten la actividad GST, como los glucosinolatos de las crucferas y el ajo.

Por lo expuesto, podemos intuir que los cnceres relacionados con la dieta ocurren por el desequilibrio entre los cancergenos y anticancergenos que se consumen. Por lo tanto, el objetivo consiste en inhibir la activacin de los promutgenos/procarcingenos y esto se puede conseguir por medio de diferentes componentes dietticos procedentes de las crucferas (fenoles, aril-alquil isotiocianatos, indoles y ditiol-derivados), monoterpenoides (limoneno, mentol, carveol), flavonoides, nicotinamida, cidos grasos de cadena corta como laurato, clorofilina, b-caroteno y retinoides, y al mismo tiempo inducir la fase I y las vas de conjugacin de la fase II28. Son inductores de fase II los fenoles y polifenoles, indoles, sulforafano, isotiocianatos, riboflavina 5-fosfato, S-alil-cistena, sulfuro allico y butirato.

CNCER DE mAmA

El cncer de mama es el de mxima prevalencia y mxima mortalidad en mujeres del primer mundo, aunque el de pulmn est aumentando mucho en las mujeres por el incremento del tabaquismo. En las mujeres, el cncer de mama es ms frecuente en Europa. Su incidencia aumenta con el nivel econmico. Segn datos de la Asociacin Espaola Contra el Cncer, ms de la mitad de los casos se diagnostican en los pases desarrollados: 370.000 casos al ao en Europa (27,4%) y 230.000 en Norteamrica (31,3%). En la Unin Europea la probabilidad de desarrollar un cncer de mama antes de los 75 aos es del 8. La prevalencia ms baja est en Japn, Tailandia, Nigeria e India. El pico de casos diagnosticados se sita entre los 45 y los 65 aos. Espaa, con una tasa de incidencia estandarizada estimada de 93,6 casos/100.000 mujeres/ao en 2006, ocupa una posicin intermedia entre los pases de Europa occidental y los del este, y en 2005 se produjeron 5.703 muertes, con una tasa de mortalidad estandarizada de 18,6/100.000 mujeres/ao. Desde la dcada de los noventa, la mortalidad por cncer de mama est descendiendo debido al diagnstico precoz por programas de cribado y a los avances teraputicos, en Espaa, esta tendencia decreciente se observa a partir de 1993, con un descenso de un 2,4% anual, que tiene un valor aadido, pues la incidencia aumenta un 2-3% anual. La supervivencia global en Europa a los 5 aos es cercana al 79%, inferior a la observada en Estados Unidos (90%), y ha aumentado en los ltimos aos; en Espaa, se sita en un 83%, significativamente ms alta que la media europea, con mxima incidencia porcentual alrededor de los 50 aos, pero con un ndice de mayor mortalidad a los 78-80 aos29.

En Espaa, su incidencia est aumentando en un 2-3% anual. Entre las posi-bles causas de este incremento estn los cambios en los patrones reproductivos y en los hbitos de vida, con un progresivo abandono de la dieta mediterrnea por una dieta ms americana, de fast food, con alimentos de preparacin industrial ricos en grasas trans y saturadas. Tambin se atribuy hace unos aos y con razn a la introduccin de la terapia hormonal sustitutiva en la menopausia, tema muy discutido, pero que con la prescripcin de estrgenos bioidnticos de sntesis, en lugar de los naturales de origen equino con un fuerte efecto estrognico muy superior al estradiol utilizados al principio, el tema se est decantando a favor de que dicho tratamiento, con hormonas

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bioidnticas, por s solo, a lo largo de 5-10 aos, no aumenta el riesgo de cncer de mama.

No es objetivo de este captulo revisar todas las causas del cncer de mama, pero vamos a citar las relacionadas directamente con la nutricin, o aquellas que por medio de la nutrigenmica se ayude a su prevencin.

En primer lugar, una dieta rica en grasas saturadas aumenta el porcentaje de muertes por cncer de mama. Se ha evidenciado una correlacin positiva entre consumo de grasas saturadas y muertes por cncer de mama30. Hay bastantes trabajos al respecto, pero el citado sirve a efectos conceptuales. La consecuencia prctica para los nutricionistas es que se debe controlar la ingesta de grasas saturadas de las mujeres (obviamente, y de los hombres por todos los dems efectos adversos para la salud), adems del objetivo en general prioritario a corto plazo para prevenir la obesidad, tambin como medida a largo plazo preventiva del cncer de mama. Recordar que las grasas trans, aunque en las etiquetas de los alimentos figuren en el grupo de las grasas insaturadas (grasas vegetales parcialmente hidrogenadas), se comportan, a efectos nutricionales, como grasas saturadas. Se han de restringir los productos de bollera y, en general, alimentos con grasas vegetales hidrogenadas.

metabolismo de los estrgenos

Vamos a revisar un punto en el que la nutrigenmica puede ayudar a la pre-vencin del cncer de mama. Para ello tenemos que recordar el metabolismo de los estrgenos. Los estrgenos principales en la mujer no gestante son la estrona (E1) y el estradiol (E2). Se eliminan por la orina, previa formacin de metabolitos a travs de la fase I del proceso de desintoxicacin heptica, y las vas metablicas de este proceso estn reguladas por enzimas hepticas inte-gradas en grupo del citrocromo P450, los llamados CYP. Hay una monografa muy detallada del metabolismo de los estrgenos26. El CYP1B1 se expresa en mama, ovarios, glndulas adrenales, tero y en otros tejidos. Este citocromo cataliza la formacin de estrgenos que forman aductos inestables en el ADN, que pueden dar lugar a mutaciones. La fase II de desintoxicacin, que incluye sulfatacin, metilacin y reacciones con el glutatin, protege el tejido mamario del dao por metabolitos endgenos y exgenos. Recientemente, se ha demos-trado que valores elevados de expresin de CYP1B1 y bajos de COMT (catecol-orto-metiltransferasa) estaban asociados con un incremento significativo de cncer de mama de una manera no lineal19. Tanto la E1 como el E2 son sustancias de naturaleza poco polar, por lo que para ser eliminados por la orina debern transformarse en compuestos ms polares, y como en muchos otros compuestos el organismo lo hace hidroxilando la molcula. En el caso de los estrgenos, hay tres vas para su hidroxilacin (fig. 8.2).

Va de hidroxilacin en posicin 2Los metabolitos formados son el 2-OH-estradiol, a travs del CYP1A1 de fase I, y a su vez a travs de una metilacin por la fase II se metaboliza a 2-metoxies-tradiol, que tiene una accin antiproliferativa celular, y la 2-OH-estrona que se metaboliza a 2-metoxiestrona, que tiene un efecto protector en la degeneracin celular, es decir, ambos metabolitos son protectores de la formacin de clulas cancerosas. La 2-metoxi-E1 y la 2-metoxi-E2 inhiben la divisin celular al dis-

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minuir la organizacin de la tubulina, el citoesqueleto subcelular necesario para la divisin de los cromosomas.

Por otro lado, como hemos visto antes, el CYP1A1 tambin est implicado en la activacin de algunos procarcingenos como los PAH o las HA y los benzopirenos presentes en el humo del tabaco y en la carne a la brasa que, como ya se ha dicho, tienen un papel importante en el desarrollo de cierto tipo de cnceres; por ejemplo, cncer de pulmn y mama. As, los pacientes con una actividad elevada del CYP1A1 inducida o determinada genticamente tienen metabolitos 2-OH estrgenos con menor actividad estrognica y protectores contra el cncer de mama, pero tienen a su vez mayor riesgo de activacin pro-carcinognica a travs del humo del tabaco o la carne a la brasa19. El CYP1A1*1, que es el genotipo wt, est aproximadamente en el 81% de la poblacin, el genotipo *2A heterocigoto (T/C) est presente en el 18% de la poblacin y asociado a un incremento de la actividad de la enzima CYP1A1, el homocigoto (C/C) se ha encontrado en un 1% de la poblacin. Por lo tanto, en las personas con los genotipos T/C o C/C, que tienen el CYP1A1 activado, el aspecto positivo de tener un aumento de produccin de 2-OH estrgenos est descompensado por su facilidad para activar procarcingenos; esto se ha de tener en cuenta en mujeres fumadoras que, con estos genotipos, estarn protegidas siempre y cuando no fumen y no tomen alimentos cocinados a la brasa (se entiende que de forma habitual o en exceso, no espordicamente). Hay que tener en cuenta que el CYP1A1 est presente tambin en tejido pulmonar, lo que explica el mayor riesgo de cncer de pulmn en fumadores, entre otras causas, similar a lo que ocurre con el CYP1A1*3, el genotipo G/G protege del cncer de mama, siempre y cuando no se fume y no se tomen alimentos con carcingenos19.

La actividad del CYP1A1 en el hgado puede incrementarse con una dieta rica en crucferas, ricas en indol-3-carbinol y su producto diindolmetano (DIM), lo que favorece el ratio de metabolitos 2-OH/16-OH+4-OH con efecto protector del cncer de mama (insistimos en no fumadoras y consumo espordico de

fIgURA 8.2 Vas metablicas de los estrgenos.

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carne a la brasa). El resveratrol inhibe la induccin por los aril-hidrocarbonos in vitro inhibiendo la actividad del CYP1A1/A2 y la seal de traduccin que aumenta la expresin de las enzimas activadas por los carcingenos. Esto puede ser importante en la funcin que puede tener el resveratrol como quimio-preventivo in vivo.

Va de hidroxilacin en posicin 16-aEl metabolito principal es la 16-a-OH-estrona, a travs del CYP3A4 de la fase I. Tiene una actividad estrognica mucho ms fuerte que la E1 y el E2 y, en consecuencia, accin carcinognica; en un segundo paso, lo transforma en estriol (E3), que produce escaso crecimiento del endometrio. El estriol es muy efectivo como tratamiento en aliviar los sntomas vaginales y urinarios en las mujeres posmenopusicas. El estriol se produce en grandes cantidades durante el embarazo y puede ser protector del cncer de mama.

Va de hidroxilacin en posicin 4El metabolito principal es la 4-OH-estrona, a travs del CYP1B1 de fase I, que posteriormente es metilado por la COMT en la fase II a 4-metoxiestrona, que es un estrgeno carcinognico muy activo. El CYP1B1 se encuentra mayoritaria-mente en el endometrio/tero, aunque tambin en el tejido mamario. Pacientes con miomas de endometrio suelen tener valores elevados de 4-OH-estrgenos. El CYP1B1 es una enzima inducible y activable por los PAH, as como compues-tos de dioxinas y arilaminas. Por lo tanto, una elevada expresin del CYP1B1 y bajos valores de COMT se han visto asociados a riesgo de cncer de mama de una forma no lineal. La metilacin del ADN del CYP1B1 (menor actividad) se ha asociado con la supervivencia de los pacientes de cncer de mama tratados con tamoxifeno31. Los 4-OH-estrgenos tienen un efecto angiognico y mittico ms alto que los 2-OH-estrgenos; esto parece ser importante en la implantacin del feto durante el embarazo, pero revela otras probables desventajas en la perimenopausia-posmenopausia al favorecer el crecimiento tumoral.

El CYP1B1*3/*3 (Val432Val) es el polimorfismo ms inducible por el humo del tabaco o por los PAH y transformarlos de forma endgena en metabolitos txicos. Esta enzima tambin es inducida en personas expuestas a productos xenobiticos de la agricultura como pesticidas organoclorados y dioxinas, por todo ello se ha establecido que las personas con el alelo Val presentan un in-cremento en la susceptibilidad al cncer de mama. Se ha visto que las mujeres que utilizaron terapia de remplazo hormonal por 4 aos o ms y que tenan el genotipo CYP1B1*3/*3 tenan mayor riesgo de cncer de mama, en comparacin con las que utilizaron este tratamiento por muchos aos sin este genotipo. Como resumen, el balance entre la actividad del CYP1A y el CYP1B define la direccin de la hidroxilacin de los estrgenos y la formacin de aductos estables procancergenos o aductos protectores19. Estos metabolitos 16-OH y 4-OH posteriormente se transforman en catecol-estrona-quinonas, a travs de la enzima COMT, que son los que forman complejos con el ADN celular y causan mutaciones que inducen al cncer de mama32.

Se ha visto que cuando el metabolismo de los estrgenos tiene un desequili-brio, por el que se eliminan prioritariamente a travs de las vas 16-OH + 4-OH en detrimento de la va 2-OH, aumenta el riesgo de cncer de mama. Este desequilibrio se puede producir tanto por una sobreexpresin de las enzimas

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a8 que favorecen la va 16-OH + 4-OH como por una inhibicin de la va 2-OH (o ambas causas)33.

hormonas y nutrientes que interaccionan en el metabolismo estrognico

Las hormonas con actividad estrognica fuerte, las naturales por las vas antes mencionadas y las presentes en alimentos crnicos por procesos frau-dulentos, se consideran promotoras endgenas de tumores. Interaccionan con los receptores ERa y ERb y estimulan el crecimiento celular19. Pero como hemos visto anteriormente lo importante en realidad es el metabolismo que sufren estos estrgenos en cada persona. El zumo de pomelo y el t verde son inhibidores de la actividad del CYP1B1, esto es importante cuando se trans-mitan recomendaciones a pacientes con ciertos polimorfismos del CYP1B1. Aunque, como ya se ha comentado en captulos anteriores, no es aconsejable tomar el zumo de pomelo con ciertos medicamentos precisamente por esta accin inhibidora.

Fitoestrgenos. Son un grupo amplio de compuestos derivados de algunas plantas, que estructuralmente son similares a los estrgenos, y que se unen a sus receptores mimetizando sus efectos, aunque con una seal mucho ms dbil. Los fitoestrgenos se subdividen en tres grupos principales: las isoflavonas, los lignanos y los estilbenos. De los dos primeros se han encontrado concentraciones elevadas en el plasma y la orina de las personas que viven en reas con poca incidencia de cncer de mama. Las isoflavonas actan ya sea por competencia con los estrgenos, pues son agonistas de los receptores estrognicos b (ERb) an-tagonizando los efectos fuertes de las actividades mediadas por los receptores a (ERa), o porque se convierten por las bacterias intestinales en estrgenos dbiles denominados bisfenoles con efectos oncopreventivos, tal como se demuestra en algunos estudios demogrficos. Otros mecanismos pueden ser por la alteracin de la actividad de factores de crecimiento, inhibicin de la angiognesis, inhibicin de enzimas como la aromatasa, 5-a-reductasa, 17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, y mencionar tambin la crisina, un compuesto de la fruta de la pasin que tiene una accin ihibidora de la aromatasa.

En el tema de las isoflavonas, hay varios estudios controvertidos, algunos in-cluso apuntan a que favorecen el cncer, pero de hecho se ha visto que el elevado consumo de soja durante la adolescencia es lo que puede reducir el riesgo de cncer de mama dcadas despus. Este tipo de isoflavonas son inhibidoras del CYP1A1 y el CYP1B1. El resveratrol se metaboliza por el CYP1B1 al agente anticancergeno piceatanol.

Por otro lado, los lignanos presentes en las semillas de lino (tambin una de las fuentes ms ricas en cido a-linolnico, precursor de la familia de cidos grasos n-3) son una fuente de enterodiol y enterolactona formados gracias a la accin de la microflora intestinal en el colon proximal. Este metabolismo se estimula durante la fase ltea, por lo que las hormonas tienen un papel importante en su formacin y es interesante puesto que los lignanos no tienen actividad estrognica y no se han visto asociados a receptores estrognicos ER, pero s a receptores de tipo II nucleares, lo que puede mediar en la actividad anticancergena de los lignanos. La enterolactona tiene una actividad moderada en la estimulacin de la metabolizacin de ciertos xenobiticos y esteroides.

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Las concentraciones plasmticas de enterolactona protectoras de cncer de mama son 30-70 nmol/l, al menos en la poblacin nrdica en la que se hizo el estudio19. La semilla de lino, por otro lado, al tener fibra insoluble, explica otra de las razones por las que puede tener efectos oncopreventivos, al reducir la circulacin enteroptica de los estrgenos.

Diindolmetano. Estudios basados en la farmacogenmica, han demostrado que el compuesto 3,3-diindoilmetano (DIM) derivado del indol-3-carbinol (I3C) inhibe la va de formacin de 16-OH-E1 y 4-OH-E a travs de su inhibicin de los CYP2B1 y CYP2B2, por lo que mejorar el equilibrio a favor de la va del 2-OH-E1 y 2-OH-E2, y por lo tanto protege contra el cncer de mama31. Este importante hallazgo ha sido confirmado en trabajos muy recientes del mismo grupo34 tambin en ratas, lo que tiene un gran valor confirmatorio dado que la desintoxicacin heptica a travs del citocromo P450 es, salvo pequeas excepciones, comn en todas las especies animales de mamferos. El DIM es un fitonutriente que se encuentra en las crucferas, incluyendo el brcoli, las coles de Bruselas, la col, la coliflor y la col rizada. El organismo al ingerir crucferas con la dieta ingiere I3C, que ya tiene una accin inhibidora de los CYP involucrados en el metabolismo de los estrgenos va 16-OH y 4-OH, pero la actividad es dbil y posteriormente in vivo se transforma por va enzimtica en DIM a partir de los glucosinolatos que se encuentran en todas las crucferas. El I3C, una vez transformado en el medio cido del estmago en DIM, que es el verdadero metabolito activo, puede llegar a aumentar un 75% la metabolizacin a travs de la va 2-OH y a inhibir un 50% la va 16-OH y 4-OH. A diferencia de las isoflavonas, genistea o daidzeina, el DIM no es un fitoestrgeno y, por lo tanto, no tiene per se ninguna actividad hormonal. El DIM tiene un efecto protector contra el proceso de apoptosis de las clulas mutadas. Un mecanismo de apoptosis activo y conservado es crucial para la prevencin del cncer de mama y otros cnceres.

Podemos influir con el DIM en la mejora de la eliminacin por la va 2-OH (nutrigenmica). Para evaluar qu mujeres pueden beneficiarse de la suplemen-tacin con DIM, se puede analizar cuantitativamente en la orina la cantidad de estrgenos de la va 2-OH y de la va 16-OH, mediante kits de enzimoinmuno-anlisis y establecer su relacin. Si se dispone de tcnicas de cromatografa de gases-espectrometra de masas adems se pueden determinar estrgenos de la va 4-OH; sin embargo, el mtodo es muy complejo y, por lo tanto, caro, y para la clnica prctica se utiliza el primero.

Polifenoles del t. En el apartado anterior se ha comentado muy sucintamen-te que la 4-OH-estrona, por accin de la COMT pasa a catecol-estrona-quinona, que puede unirse al ADN nuclear e inducir la mutagnesis. Tradicionalmente, en medicina natural, se acepta que los polifenoles del t verde y del t negro son protectores para la aparicin del cncer de mama y otros cnceres. Sin embargo, cuando se profundiza en el tema estudiando publicaciones con suficiente nmero de casos y en perodos largos, los resultados no son tan evidentes. Inves-tigadores del Cancer Center de la Universidad de Minnesota han realizado un metaanlisis de 13 publicaciones, de ocho pases, en poblacin que consuma regularmente t verde o t negro35. Las conclusiones fueron que solamente el consumo de t verde puede relacionarse con menor riesgo de cncer de mama, aunque no descartan que el t negro pueda tener efectos a ms largo plazo de lo que contemplan dichas publicaciones. Otros metaanlisis no han encontrado

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a8 evidencias de efecto beneficioso del consumo de t en el riesgo de cncer colo-rrectal, segn estudios del mismo grupo36.

De los polifenoles del t, el ms activo es el EGCG (epigalocatequina-galato) que tiene efectos antioxidantes pero tambin prooxidantes, y que se metaboliza por la enzima COMT, la misma que la 4-OH-estrona. De esta enzima hay varios SNP que le confieren mayor o menor actividad. En estudios de poblacin teniendo en cuenta sus variantes genticas de la COMT, se ha visto que el efecto protector del t verde contra el cncer de mama se manifiesta solamente en las personas que tienen uno o los dos alelos del COMT con actividad baja (LH o LL), en tanto que en las mujeres con COMT con los dos alelos de actividad normal (alta) (HH) no se manifiesta este efecto protector37. Este ejemplo demuestra que en los estudios sobre el efecto que un determinado principio activo pueda tener contra el riesgo de cncer u otras enfermedades, si se valoran sus resultados en funcin de toda la poblacin estudiada, sin tener en cuenta diferencias genticas, stos suelen ser no concluyentes e incluso contradictorios. La realidad deber ser aportada por la nutrigentica, a travs del conocimiento de los polimorfis-mos de las enzimas involucradas en el metabolismo, y definir qu personas se beneficiarn y quienes no. Es decir, no es necesario recomendar que todas las mujeres tomen t verde para prevenir la aparicin del cncer de mama, sino solamente aquellas que genticamente se haya demostrado que los polifenoles del t verde tienen un efecto protector, es decir las que tienen su COMT con uno o dos alelos de baja actividad.

CNCER DE PRSTATA E INgESTA DE VITAmINA D: COmPLEjIDAD DEL PROBLEmA

Estamos habituados a que se recomiende el consumo de frutas y verduras pues es bueno para prevenir el cncer y otras enfermedades, as como suplementacin de vitaminas, oligoelementos u otros nutrientes. Sin embargo, cuando se re-alizan estudios con grupos de poblacin importantes y durante perodos de varios aos, se encuentran diferencias favorables, pero en algunos casos sin significacin estadstica. Quiere decir que la dieta no tiene ningn efecto para la salud, en este caso para la prevencin del cncer? Con los datos actuales, hemos de decir cientficamente que una dieta sana, rica en frutas y verduras, en la poblacin general, tiene unos efectos beneficiosos generales ya conocidos, y que no vamos a repetir, pero no tiene un efecto protector estadsticamente significativo contra el riesgo de cncer. Sin embargo, con el conocimiento de polimorfismos genticos, se manifiesta que en determinadas personas s que tiene efecto favorable para la prevencin del cncer una dieta rica en frutas y verduras, y adems de qu frutas o qu verduras, as como el efecto favorable de algunos complementos nutricionales. Por lo tanto, toda la poblacin, sin separarla en grupos segn determinados SNP, puede resultar no objetiva e informativa para trabajos poblacionales en nutricin. Se debe seleccionar a la poblacin segn sus genes y la posibilidad de hacerlo as es muy reciente, tener resultados objetivos necesita tiempo, pero es el camino hacia la medicina personalizada.

La vitamina D es liposoluble y se sintetiza in vivo por la piel bajo el estmulo de los rayos ultravioleta. La formacin endgena de vitamina D3 a travs del estmulo sobre la piel de los rayos UV solares es ptima en la zona del Ecuador,

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pero en los pases alejados de esta zona, con muy pocas horas de sol, o personas que no expongan una superficie importante de su piel al sol unos 10-20 min cada da requerirn una suplementacin de vitamina D; para los interesados en los efectos de los rayos UV en diferentes latitudes y sus consecuencias sobre la sntesis de vitamina D, aconsejamos el trabajo de Kimlin75. La vitamina activa es la 1,25 dihidroxivitamina D3, y su accin en las clulas se produce a travs del receptor especfico VDR (vitamin D receptor). Se han publicado trabajos en que se refiere que los hombres suplementados con vitamina D tienen menor riesgo de cncer de prstata y otros no han encontrado diferencias estads-ticamente significativas. Como en tantas ocasiones, cada uno se queda con su verdad, pero el lector no sabe a qu atenerse. Recientemente, la nutrigentica ha aportado luz sobre estas discrepancias.

El gen VDR tiene dos formas allicas: F y f, la F es la natural (wt) y la f es una forma mutada que tiene tres aminocidos ms en la cadena. El genotipo de las personas podr ser, por lo tanto, FF, Ff o ff. Cuando se hace un estudio epidemiolgico nutricional, se consideran todas las personas iguales y solamente se hacen grupos por sus hbitos de tabaquismo, sedentarismo, etc., pero no por su genotipo. Hay un trabajo reciente38 que ha seguido la aparicin de cncer de prstata en un grupo de 14.916 hombres durante 18 aos. Se de-terminaron tambin las concentraciones sricas de vitamina D3 en las diferentes estaciones de ao; se encontr que en el verano un 13% tena deficiencia y en el invierno, un 36%. Durante esos 18 aos aparecieron 1.066 hombres con cncer de prstata, 496 de ellos muy agresivos y metastsicos. Se compararon con los datos de hombres del grupo sin cncer y con valores de vitamina D similares y tambin con otros datos como tabaquismo. Con los conocimientos de la era pos-genmica, y con posterioridad al inicio del estudio, se realiz a esos dos grupos el genotipo del VDR. La conclusin fue que los hombres con genotipo ff de su VDR y valores bajos de vitamina D tienen un riesgo ms alto de tener un cncer de prstata que los que tienen el genotipo FF. La conclusin importante es que los hombres que tienen un genotipo ff (el 14% de la poblacin), si con su hbito de vida normal tienen valores bajos de vitamina D, deben recibir suplemento, en tanto que los que tienen el genotipo FF, no, ya que esto no tendr un efecto beneficioso para la prevencin del cncer de prstata, independientemente de los otros efectos beneficiosos, por ejemplo, y entre otros, en la osteoporosis. La medicina personalizada enfocada en la prevencin del cncer de prstata, entre otras posibles recomendaciones propondr dar suplementos de vitamina D a los hombres con el genotipo ff de su VDR; no es necesario en los que tengan el genotipo FF y es recomendable en los que tengan el genotipo Ff38.

CNCER DE COLON Y RECEPTOR DE LA VITAmINA D

Los polimorfismos del gen del receptor de la vitamina D (VDR) y diferentes tipos de dieta tambin se han relacionado con el riesgo del cncer de colon. Hay un estudio realizado en 217 casos de cncer colorrectal, en poblacin china residente en Singapur, con ingesta de calcio y grasas39. En comparacin con las personas con el genotipo FF, las que tenan el genotipo Ff con dietas bajas en calcio y bajas en grasa tenan un 51% ms de riego de cncer colorrectal y las que tenan el genotipo ff, un 84% ms (p < 0,01). Sin embargo, no se encontraron evidencias significativas en las personas con los tres genotipos, pero con dietas

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a8 con valores por encima de la media de calcio y grasas (en general, el aporte de grasa de los chinos en Singapur es bsicamente de pescado, por lo que se est

hablando de grasas insaturadas y no de grasas saturadas). Si estos hallazgos se confirman en poblacin occidental, para la prevencin del cncer colorrectal, la medicina personalizada recomendar dietas algo por encima de la media de calcio y grasas poliinsaturadas n-3 a personas con el genotipo ff y Ff, y no tenerlo en cuenta en las personas con el genotipo FF.

Acabamos de ver dos ejemplos de lo que puede aportar la nutrigentica en la prevencin de dos tipos de cncer muy frecuentes, mediante unos hbitos alimentarios no aplicados a toda la poblacin, sino solamente a quienes tengan unos determinados polimorfismos. Recientemente, se ha publicado un trabajo basado en 318 casos de cncer colorrectal y 318 controles de caractersticas y hbitos de vida similares, en poblacin coreana; se encontr una relacin directa entre otra mutacin en el gen del receptor de la vitamina D (en el SNP: VDR 27823 C*/*C) y el riesgo de cncer colorrectal (con un menor riesgo en modificacin *T/*T), en este caso sin que vaya ligado a un tipo de dieta40.

ESTRS OxIDATIVO Y SU RELACIN CON LAS ENzImAS ANTIOxIDANTES EN LAS ENfERmEDADES RELACIONADAS CON EL ENVEjECImIENTO

Otro punto de vista de la gran importancia de las enzimas del proceso de desin-toxicacin heptica, tal como describe Doris Bachg41, es su papel antioxidante frente a todos los radicales libres que se producen en la fase I de la bioactivacin. No vamos a explicar lo que es el estrs oxidativo, slo recordar que es cuando se produce un desequilibrio a favor de los radicales libres, entre la produccin de radicales libres (ROS) y la capacidad antioxidante natural (enzimas del sistema redox) ms los aportados por la dieta. Hemos de recordar que con el envejeci-miento hay una acumulacin del dao oxidativo en el ADN, y el ms precoz es en el mitocondrial (ADNmt), ya que ms del 90% de los ROS del metabolismo endgeno se producen en la mitocondria, durante el proceso de produccin de ATP a travs de la cadena de transporte electrnico ubicado en la membrana interna de dicho orgnulo celular; adems, el ADNmt no est protegido por histonas, como ocurre en el ADN nuclear, lo que facilita la agresin in situ de los ROS. Recordemos que el exceso de produccin de ROS en la mitocondria est relacionado con una dieta hipercalrica con predominio de azcares y grasas. El desequilibrio entre produccin de radicales libres y capacidad de neutralizacin a favor de los primeros est inversamente relacionado con la mxima esperanza de vida. La base del ADN ms comnmente daada por oxidacin es la guanina y el metabolito mayoritario del proceso de oxidacin es la 7,8-dihidro-8-oxoguanina (8-oxoG), este dao, como ya se ha expuesto, es ms precoz e importante en el ADNmt que en el ADNn, y puede tener efectos mutagnicos. La 8-oxoG es inestable y puede reaccionar con compuestos como el peroxinitrito y ser un inductor de mutaciones. Otras molculas diana de los ROS son los cidos grasos poliinsaturados de los fosfolpidos de las mem-branas celulares y producen aldehdos reactivos como el malonildialdehdo y el 4-hidroxinonenal que pueden formar aductos cclicos-ADN que tambin podran inducir la mutacin celular. Como ejemplo nutrigenmico de proteccin podemos citar el Zn en su calidad de componente de las OGG1, glucosilasas de

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reparacin del ADN involucradas en eliminar la guanina oxidada, o el magnesio como cofactor de varias polimerasas del ADN, que puede mimetizar el efecto de un polimorfismo gentico que reduzca la actividad de dichas enzimas1.

Por otro lado, muchos compuestos qumicos ambientales (aminas aromticas, aflatoxinas, PAH, entre otros) pueden unirse de forma covalente con el ADN y formar aductos e inducir mutaciones42. Existen diversas enzimas antioxidantes cuyos polimorfismos se han visto asociados con diferentes enfermedades. La superxido dismutasa dependiente de manganeso (MnSOD) es una de las enzimas que actan como basureros (scavengers) de los radicales libres de la mitocondria, y a dicha enzima se le ha atribuido un efecto protector contra el cncer; en concreto, el polimorfismo en la protena Val9Ala, con una frecuencia del 45% en la poblacin, se ha asociado con mayor incidencia del cncer de mama, ovario, prstata y probablemente enfermedad de Parkinson. Esta asociacin de la MnSOD con el cncer de mama se ha visto ms pronunciada en mujeres con baja ingesta de fruta y verdura.

Otras enzimas importantes en la defensa contra al dao oxidativo es la familia de las GST (fase II). Aproximadamente el 50% de la poblacin tienen GSTM1 ausente o nulo. El GSTT1 ausente se evidencia en el 15% de los blancos y en el 60% de la poblacin asitica. El GSTM1 nulo est asociado con valores elevados de dao oxidativo al ADN, lo cual es promutgeno y procarcingeno, en varias publicaciones se ha relacionado con un mayor riesgo de cncer de pulmn y vejiga, mientras que el GSTT1 nulo confiere mayor riesgo de cncer de mama y pulmn. En el caso de ambos genes nulos el riesgo est incrementado, pero como estos genes tienen una funcin de desintoxicacin, el riesgo es relativo en funcin de la exposicin ambiental a txicos potencialmente carcingenos como los PAH del humo del tabaco. El GSTT1 nulo tambin se ha asociado con la enfermedad de Parkinson (por la disminucin antioxidante en las neuronas dopaminrgicas con sustancia negra) en pacientes fumadores y expuestos a pesticidas. El licopeno, un carotenoide presente en los tomates, es un potente inductor del GST, adems de ser capaz de atrapar el oxgeno singlete, por lo que es recomendable en una dieta preventiva del cncer.

PAPEL DE LOS NUTRIENTES Y mICRONUTRIENTES

Despus de toda esta lectura, parece lgico pensar en el inters de poder desa-rrollar nutracuticos o alimentos funcionales que puedan ser compatibles con perfiles genticos individuales.

Ciertos nutrientes, si estn en estado de deficiencia, podran inducir dao en el genoma de igual magnitud que el dao producido por la exposicin a elevadas dosis de genotoxinas ambientales como carcingenos qumicos, radiacin UV y radicacin ionizante. As se confirm en un estudio de cultivo de linfocitos humanos, en que se observ el dao en los cromosomas causado por dficit de cido flico y, por otro lado, por la exposicin a radiacin ionizante superior a lo equivalente a 10 veces la dosis anual permitida a trabajadores en espacios radiactivos1. Si la moderada deficiencia de un determinado micronutriente puede llegar a ser muy lesiva para el ADN, es razonable pensar en la posibilidad de la sinergia que podra producir mltiples, aunque moderadas, deficiencias en la estabilidad del genoma. As, por ejemplo, el Zn es un componente de algunas ADN glucosilasas de reparacin del ADN, que son una familia de enzimas

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a8 reparadoras de ADN que reconocen las bases de nucletidos daados y los remueven por hidroxilacin del vnculo N-glucosdico que los adhiere a la

molcula del azcar de la molcula de ADN. El Mg es un cofactor de varias ADN polimerasas y su dficit puede mimetizar el efecto de un polimorfismo gentico que redujera su actividad. El punto crtico es definir la ingesta diettica ptima para la prevencin del dao del ADN y la expresin de genes aberrantes para cada persona. El dao del ADN est asociado tambin a un envejecimiento ace-lerado y al riesgo de aparicin de enfermedades neurodegenerativas. Tenemos el ejemplo del sndrome de Down por su desequilibrio redox, o los portadores de mutaciones en los genes del BRCA1 por su deficiente reparacin del ADN daado, estos son particularmente susceptibles a los efectos del dao del ADN por una ingesta subptima de micronutrientes. Los resultados de un estudio poblacional1 indican que al menos hay 9 micronutrientes que afectan a la estabilidad del genoma en sujetos in vivo.

mICRONUTRIENTES ASOCIADOS A UN mAYOR DAO DEL ADN

Se han relacionado con riesgo de lesin del ADN altos consumos de riboflavina, cido pantotnico y biotina. La coincidencia de bajo consumo de flico y elevado consumo de riboflavina hace una sinergia negativa, que es lo que probablemente incrementa la actividad de la MTHFR favoreciendo que la base timina (propia del ARN) se incorpore en el ADN en vez del uracilo, lo que puede causar la rotura del cromosoma con todas sus consecuencias. El estudio en profundidad del comportamiento de los SNP de MTHFR, BRCA1 y BRCA2 indica que una deficiencia en cido flico asociada a valores altos de riboflavina tiene mayor impacto en la inestabilidad del genoma que la propia mutacin heredada. As, tal como dicen Bull et al1, se deberan redefinir las cantidades diarias recomenda-bles (CDR) segn la prevencin del dao del ADN. Esto pone en alerta frente a tratamientos con grandes dosis indiscriminadas de vitaminas, en determinados ambientes de fitness o tratamientos antiaging, con el concepto errneo de que las vitaminas en exceso no tienen ningn efecto negativo para la salud.

mICRONUTRIENTES ASOCIADOS A UN mENOR DAO DEL ADN

Podemos citar como micronutrientes protectores del dao del ADN: vitamina E, retinol, folato, acido nicotnico y Ca (con un valor del mayor tercil de consumo). Un bajo consumo de cido nicotnico y folato, junto con un aumento del estrs oxidativo, puede acelerar el acortamiento de los telmeros y recordemos que el acortamiento de los telmeros est asociado a un envejecimiento acelerado. Con dficit de folato la base uracilo se incorpora al ADN en vez de la timidina, lo que da lugar a la rotura del cromosoma y la formacin de microncleos. Diversos estudios in vitro han demostrado que las clulas humanas muestran una correlacin inversa dependiente de la dosis entre la concentracin de folatos en un intervalo fisiolgico y el incremento del dao del ADN. El folato y otros dadores de metilo, como vitamina B12, colina y metionina, tambin tienen un papel importante en el mantenimiento del ciclo de la metilacin de la citosina, que es parte importante del control transcripcional.

Resveratrol. Est presente principalmente en las uvas y en la poligoncea