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Nutrigenmica y nutrigenticaLa relacin entre la alimentacin, la salud y la genmica

M B I T O F A R M A C U T I C O

N u t r i c i n

La dieta es un factor ambiental que afecta al estado nutricional y esto se ve reflejado

en la incidencia de varias enfermedades. Actualmente, la nutricin y la gentica unen

esfuerzos y se integran en un rea de estudio, la denominada gentica nutricional. En el

presente artculo, se revisan conceptos como nutrigenmica y nutrigentica, y al mismo

tiempo se trata la profunda interrelacin existente entre alimentacin, salud y genes.

ADELA-EMILIA GMEZ AYALADOCTORA EN FARMACIA Y DIPLOMADA EN NUTRICIN.

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La aplicacin de las tcnicas de la biologamolecular y el xito del proyecto GenomaHumano han abierto una nueva era tantoen medicina como en nutricin. Hasta lafecha, al menos se han identificado y caracterizadoparcialmente 1.000 genes humanos causantes de enfermedades; se sabe que el 97% de ellos causa enfermedades monognicas. Sin embargo, otras enfermedades, como la obesidad, la enfermedadcardiovascular, la diabetes o el cncer, se deben ainteracciones complejas entre diversos genes y a factores ambientales.

En este sentido, las ciencias de la nutricin estndescubriendo las que se han denominado cienciasmicas (tabla 1). Impulsados por las recientes re-velaciones del proyecto Genoma Humano y los de-sarrollos tecnolgicos asociados, el genotipado, latranscriptmica, la protemica y la metabolmicaahora estn disponibles para utilizarlos en la investi-gacin en nutricin.

En el futuro se ver la utilizacin de nuevas herra-mientas para la seleccin de nutrientes bioactivos,nuevos marcadores para definir in vivo la eficacia delos nutrientes, adems de un mejor conocimientode la influencia de los polimorfismos genticos en elmetabolismo de los nutrientes. As pues, la industriaalimentaria tiene la oportunidad de utilizar loscomponentes bioactivos de los alimentos para mejo-rar la salud y evitar enfermedades, teniendo encuenta la constitucin gentica de los consumido-res.

Esta nueva era de la nutricin molecular (interac-ciones genes-nutrientes) puede crecer en diversasdirecciones, aunque hay 2 esenciales. Por un lado,el estudio de la influencia de los nutrientes en laexpresin de genes (nutrigenmica), y del otro, co-nocer la influencia de las variaciones genticas en larespuesta del organismo a los nutrientes (nutrigen-tica).

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Nutricin, genes y salud

La nutricin es un proceso complejo que permite elciclo de la vida, al que abastece de sustancias que parti-cipan como fuentes de energa en la estructura celulary para el control del metabolismo, para mantener as lafuncin y la homeostasis corporal.

Segn algunos autores, como Bourges, el estado nu-tricional es un fenotipo resultado de la interaccin en-tre la informacin gentica de cada persona, su mediofsico, biolgico, emocional y social. Los factores am-bientales involucrados en la homeostasis de los orga-nismos son varios, entre los que destaca la dieta, queinfluye en la incidencia de enfermedades crnicas co-munes. Los alimentos ingeridos tienen miles de sus-tancias biolgicamente activas, muchas de las cualespueden tener un potencial benfico para la salud y, enalgunos casos especiales, incluso pueden ser deletreos.De esta manera, la salud o la enfermedad dependen dela interaccin entre la gentica y el medio, lo que dalugar al fenotipo.

En este sentido, numerosos estudios epidemiolgicosconfirman la existencia de cierta asociacin entre ladieta ingerida y la incidencia y gravedad de las enfer-medades crnicas, aunque no resulta fcil distinguircules son las molculas bioactivas de los alimentos queejercen determinadas acciones beneficiosas. Comoejemplo de la complejidad de una comida simple, es-tn los cientos de compuestos del aceite de oliva, cuyavariedad y concentracin de cidos grasos, triglicri-dos, esteroles, steres de esterol y tocoferoles garantizanuna amplia diversidad de funciones, ya que estos com-ponentes tienen destinos celulares diferentes (fig. 1).

Los componentes de la dieta pueden alterar la expre-sin genmica de manera directa o indirecta. As, celu-larmente hablando, los nutrientes pueden:

Actuar como ligandos para la activacin de factores detranscripcin que favorezcan la sntesis de receptores.

NIVEL DE ANLISIS DEFINICIN MTODO DE ANLISIS

Genoma Conjunto completo de genes de un organismo Secuenciacin sistemtica del ADNo sus organelas

Transcriptoma Conjunto completo de molculas de ARN Hibridizacinmensajero presente en una clula, tejido u rgano SAGE (anlisis seriado de la expresin de genes)

Microplataformas de ADN

Proteoma Total de molculas proteicas presentes Electroforesis bidimensionalen una clula, tejido u rgano Microplataformas de pptidos

Metaboloma Conjunto completo de metabolitos Espectroscopia con luz infrarroja(intermediarios de bajo peso molecular) Espectroscopia de masaen una clula, tejido u rgano Espectroscopia con resonancia magntica

Tabla 1. Descripcin de las ciencias micas que han generado un cambio cuantitativo apreciable en el anlisis de la genmica nutricional

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Metabolizarse por rutas metablicas primarias o se-cundarias, y de ese modo alterar la concentracin desubstratos o intermediarios.

Influir de modo positivo o negativo en las rutas desealizacin.

Los cidos grasos, por ejemplo, se metabolizan me-diante la ruta de la -oxidacin para producir energa ce-lular. La alteracin del balance energtico intracelularpuede alterar indirectamente la expresin gentica me-diante cambios en la homeostasis de dinucletido de ni-cotinamida y adenina (NAD, en sus siglas en ingls) celu-lar. La reoxidacin de NAD est asociada con la actividadde la cadena de transporte electrnico de la mitocondria,y es un cofactor para protenas involucradas en la remo-delacin cromosmica. Por otro lado, el proceso de re-modelacin cromosmica tiene consecuencias a corto ylargo plazo para la regulacin gentica mediante reaccio-nes, como la acetilacin de las histonas o la metilacindel cido desoxirribonucleico (ADN) que altera su acce-so, y, por tanto, su regulacin, en eucariotas.

Algunas molculas de la dieta pueden ser ligandospara receptores nucleares. Muchos, pero no todos losgenes involucrados en el metabolismo de los cidosgrasos, estn regulados por uno de los 3 miembros dela familia de receptores activados por el proliferador deperoxisomas (PPAR, PPAR, PPAR). Un hallazgosorprendente fue que los cidos grasos, palmtico, olei-co y araquidnico, y ciertos eicosanoides, como el ci-do 8-(S) hidroxieicosatraenoico, eran ligandos para losPPAR, de modo que estos receptores nucleares actancomo sensores para los cidos grasos. Los sensores delpidos a menudo heterodimerizan con un receptor X

retinoide, cuyo ligando se deriva deotro agente qumico de la dieta, elretinol. Otros componentes de ladieta, como la genistena, la vitaminaA, o la hiperforina, se unen directa-mente a los receptores nucleares y al-teran la expresin gentica. Algunosfactores de transcripcin son indirec-tamente regulados por los compo-nentes de la dieta. As, las proteasasde segmentacin activan las protenasde unin al elemento regulador delesterol, un hecho regulado por losvalores bajos de oxiesteroles, la rela-cin insulina/glucosa y los valores decidos grasos poliinsaturados.

La conversin metablica de losdiversos componentes de la dieta co-labora como un mecanismo de con-trol de la expresin gnica. El ndicede hormonas esteroideas, que deri-van en ltimo trmino del coleste-rol, se regula mediante unos 10 pasos

intermediarios de la ruta biosinttica de esteroides. Lasrutas catablicas influyen tambin en las concentracio-nes intracelulares de intermediarios y productos finales.As pues, la concentracin de cualquier ligando depen-der de combinaciones especficas de alelos en genesque codifiquen protenas de las rutas enzimticas. Elnmero de individuos heterocigticos puede variar deuna subpoblacin respecto a otra, lo que constituye unprincipio bsico en la genmica nutricional.

Los componentes de la dieta tambin pueden afectardirectamente a las rutas de transduccin de seales. El tverde contiene polifenoles, como el 11-epigalocatequin-3-galato (EGCG), que inhibe la fosforilacin de la tirosi-na del receptor Her-2/neu y del receptor del factor decrecimiento epidrmico, por lo que se inhibe la va desealizacin del fosfatidilinositol 3-cinasa Akt cinasa ruta NF-B. La activacin de la ruta NF-B est aso-ciada con algunas formas de cncer de mama. La fosfori-lacin del receptor para el factor de crecimiento derivadode plaquetas est tambin inhibida por el EGCG y susderivados. Algunos cereales, como el arroz, contieneninositol hexafosfato, capaz de inhibir la transformacincelular inducida por el factor de crecimiento celular porsus acciones en la fosfatidilinositol 3-cinasa. El resveratrol,el fenetil isotiocianato, la genistena o los retinoides tam-bin afectan a las rutas de sealizacin celular.

El hecho de que algunos componentes de la dietadesempeen un papel clave en la regulacin de la ex-presin gentica est fuera de dudas. El genoma huma-no es sensible al entorno nutricional, de modo que al-gunos genes pueden modificarse en respuesta a loscomponentes de la dieta, ya sean de origen vegetal oanimal.

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N u t r i c i n

Dieta Expresin degenes

Crecimiento delas clulas

MetabolismoVa A

Nutrientes

Transduccinde seales

Va B

Va C

Va A: los nutrientes actan como ligandos de los factores de transcripcin.Va B: los nutrientes pueden ser metabolizados por vas metablicas primarias

o secundarias.Va C: los nutrientes pueden estar implicados en la regulacin de genes

o en la sealizacin celular, o alterar las vas de transduccin de seales.

Fig. 1. Destino y papel de los nutrientes en las clulas.

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N u t r i c i n

Genmica nutricional

Los datos mundiales indican que la incidencia y la pre-valencia de enfermedades crnicas vara entre indivi-duos, familias y pases. En el noroeste de Europa, lafrecuencia de fenilcetonuria es aproximadamente1/10.000 nacidos vivos, pero es mucho menor en afri-canos e indios americanos. La enfermedad celaca ocu-rre en 1/3.000 nacidos vivos en Estados Unidos, sinembargo, en Irlanda se presenta con una frecuencia de1/200. Estas diferencias se dan por interacciones y va-riaciones de los factores ambientales y la predisposicingentica.

Ahora, con el proyecto Genoma Humano, la ge-ntica y la nutricin se integran en el cuidado de lasalud. Este desarrollo emergente de la genmica nu-tricional es prometedor en el contexto teraputicode las enfermedades, y ms an en la prevencin. Enel genoma humano hay cerca de 35.500 genes, entrelos que hay varios alelos y millones de pares de basesdiferentes entre individuos; algunas de estas diferen-cias pueden afectar la respuesta individual frente alambiente nutricional. Las diferencias fenotpicas delser humano en salud y enfermedad se deben princi-palmente a esta diversidad e individualidad genticapropia de todos los miembros de la especie, y de for-ma tambin importante a las diferentes experienciasambientales de cada uno. La variabilidad gentica in-terindividual es un determinante crtico de los dis-tintos requerimientos nutricionales. El uso de dife-rentes tcnicas moleculares ha permitido la identifi-cacin de marcadores de diferente tipo(polimorfismos del largo de los fragmentos de res-triccin, marcadores de microsat-lites, polimorfismos de un solo nu-cletido) que frecuentemente seutilizan para el desarrollo de la car-tografa cromosmica, y que van apermitir seleccionar individuossusceptibles a dietas especficas.

La informacin para los procesosfisiolgicos involucrados en la nu-tricin se encuentra en el genoma,y determina qu nutrientes y enqu cantidades son necesarios paralas respuestas homeostticas, tenien-do como determinante de su expre-sin final la interaccin con la dieta.

La genmica nutricional establececomo principal objetivo aportar elconocimiento que permita hacer undiagnstico y establecer un trata-miento nutricional basado en el ge-notipo individual, mediante 2 ramasprincipales: la nutrigentica y la nu-trigenmica (fig. 2).

Nutrigentica

La nutrigentica es una ciencia aplicada marcada porlos paradigmas de la farmacologa nutricional en rela-cin con los polimorfismos y la experiencia clnica. Ascomo la farmacogentica busca mejorar el diseo defrmacos, segn la influencia de las variaciones genti-cas en el metabolismo de los xenobiticos y en las dia-nas de frmacos en el paciente, la nutrigentica ofrecela posibilidad de personalizar la nutricin de acuerdocon la constitucin gentica de los consumidores, te-niendo en cuenta el conocimiento de las variantes ge-nticas que afectan al metabolismo de los nutrientes y alas dianas de stos. En definitiva, la nutrigentica hacereferencia al anlisis de variaciones genticas entre indi-viduos y su respuesta clnica a nutrientes especficos.Un ejemplo seran los individuos con diferentes valoresde colesterol srico y presin arterial por variacionesgenticas, aun con dieta estndar.

Estas variaciones individuales se dan como polimor-fismos, definidos como la diferencia en la secuencia delADN en individuos, que pueden determinar el estadode salud y que se presentan en ms del 1% de la pobla-cin. El tipo ms comn de estos polimorfismos es elpolimorfismo de un solo nucletido, que adems hademostrado ser una herramienta til para investigar elpapel de la nutricin en la salud o enfermedad y su in-tegracin en estudios epidemiolgicos, metablicos yclnicos, que puede contribuir a definir una dieta pti-ma en poblaciones, grupos o individuos.

La evidencia de interacciones gen-nutriente se iden-tific por primera vez en los errores innatos del meta-bolismo. Un ejemplo de stos es la fenilcetonuria, que

Genmica nutricional

Interaccin

Nutrigentica Nutrigenmica

Polimorfismos

Expresin gentica

Nutriente

Gen

Gen

Nutriente

Fig. 2. Genmica nutricional e interaccin gen-nutriente.

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N u t r i c i n

es un modelo monognico. Sin embargo, en las enfer-medades polignicas, la expresin gentica se determi-na por varios genes en combinacin con otros factoresno genticos; esta ltima situacin es la que se da en lahipertensin arterial.

Se han identificado varios polimorfismos de impor-tancia para la nutricin; as, por ejemplo, aqu se inclu-yen los polimorfismos en genes que controlan el meta-bolismo del folato, los polimorfismos en genes asocia-dos al metabolismo lipdico y los polimorfismos engenes asociados al remodelado seo. A medida que seincremente la informacin sobre estos polimorfismos ysu relacin con condiciones mrbidas, la informacinnutricional y las recomendaciones se centrarn en po-blaciones ms especficas.

Los requerimientos de los distintos nutrientes no soniguales para una persona que para otra; parte de estavariabilidad se debe a diferencias en el tamao corpo-ral, la edad, el sexo, la actividad fsica y la presencia deembarazo o lactancia. No obstante, aun cuando se lo-grase homogeneizar estos factores, permanece una va-riabilidad residual que se ha atribuido a diferencias ge-nticas. Las recomendaciones de ingestin de nutrien-tes pretenden cubrir las necesidades del 95% de lapoblacin sana; sin embargo, para la realizacin de re-comendaciones individualizadas, la complejidad au-menta y se requiere de informacinde subgrupos con perfiles genticosdiferentes y sus interacciones con lasdietas. Estos resultados estn actual-mente disponibles en relacin conalgunos genes y slo para pocos nu-trientes.

En resumen, la nutrigentica ofre-ce la promesa de personalizar la nu-tricin en funcin de la constitucingentica del individuo, a partir delconocimiento de las variaciones enlos genes y del metabolismo del nu-triente.

Nutrigenmica

La nutrigenmica es una rama de lagenmica que pretende proporcionarun conocimiento molecular (genti-co) en los componentes de la dietaque contribuyen a la salud mediantela alteracin de la expresin y/o es-tructuras, segn la constitucin ge-ntica individual. As, por ejemplo,la nutrigenmica estudia el papel de los cidos grasospoliinsaturados en la expresin gentica de su oxida-cin y utilizacin de energa.

Un concepto bsico es que la progresin desde unfenotipo sano a un fenotipo de disfuncin crnica pue-

de explicarse por cambios en la expresin gentica opor diferencias en las actividades de protenas y enzi-mas, y que los componentes de la dieta directa o indi-rectamente regulan la expresin de la informacin ge-ntica.

En este sentido, hay varias vas por las que los com-ponentes bioactivos de la dieta alteran la accin de losgenes. Un mecanismo primario para la modulacin dela expresin de los genes es el factor de transcripcin.Un ejemplo es la sntesis de mediadores inflamatoriosque desempean un papel crtico en numerosas enfer-medades crnicas; la interleucina 1 es la primera en ac-tivarse y estimula la produccin de muchas otras mol-culas de la cascada de inflamacin. En algunas personas,se dan variaciones en los alelos de los genes de la interleucina 1, que se relacionan con la gravedad en que se presentan algunas enfermedades, como elAlzheimer y las enfermedades cardiovasculares. Por otrolado, hay componentes bioactivos de la dieta como el-tocoferol y algunos constituyentes del t verde quedisminuyen los valores de mediadores inflamatorios.Actualmente, las investigaciones se estn centrando enla identificacin de ms componentes bioactivos de ladieta, pues a medida que se incremente la informacindisponible, sta podr utilizarse para desarrollar alimen-tos funcionales que prevengan o intervengan de forma

especfica en las diferentes enfermedades. En la figura 3se muestra un esquema de la evolucin de las cienciasnutricionales hasta desembocar en la nutrigenmica.

Las interacciones del nutriente con el gen puedenvariar dependiendo de la etapa vital del organismo, por

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Base de datos de ADN de los nutrientes Epidemiologa molecular Alimentos biotecnolgicos Alimentacin como prevencin primaria Complejos alimento-medicamento

Nutricin comunitaria

Alimentosfuncionales

Dietageneral

Ayer Hoy Maana

Nutricinpersonalizada

Nutricin molecular Biomarcadores Kits de anlisis personales Dietistas por internet

Nutrifarmacologa Perfil bioanaltico Alegaciones de salud

Epidemiologa geogrfica Identificar y documentar

Nutrigenmica

Fig. 3. Evolucin de las ciencias nutricionales.

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lo que es indispensable considerar su naturaleza din-mica. Ms an, tenemos constancia de que el ambienteprenatal puede influir en la fisiologa posnatal. En estesentido, estudios experimentales en varias especies demamferos demuestran que la manipulacin del am-biente periconcepcional, embriolgico, fetal o neona-tal puede alterar las funciones cardiovasculares y meta-blicas posteriores. El desarrollo de plasticidad proveea los organismos de la habilidad para cambiar su estruc-tura y funcin en respuesta indirecta al ambiente, loque permite un rango de fenotipos a desarrollar a par-tir de un solo genotipo. Esto ha llevado a la necesidadde promover la salud y la nutricin en mujeres en edadreproductora como un elemento importante para laprevencin de enfermedades crnicas. La epigenticaanaliza la disponibilidad de nutrientes para el producto,que, aunque en perodos cortos, pero crticos, comoen el desarrollo intrauterino, programa el metabolismodel individuo hacindolo susceptible de tener enferme-dades comunes en el futuro. Esta informacin sustentaun nuevo concepto, el denominado rescate embriona-rio, que emerge como criterio para establecer los l-mites superiores de consumo durante los perodos re-productivos. Algunos nutrientes, cuando se adminis-tran en ventanas temporales de susceptibilidad, puedenrescatar a embriones de defectos genticos.

Para las ingestas recomendadas hay que considerar,como se acaba de mencionar, en qu etapa del ciclo devida se encuentra el individuo, ya que las variacionesen los requerimientos no slo dependen de factoresgenticos, sino que tambin estn ligados a otros facto-res, como el sexo, las condiciones prenatales, el creci-miento, el embarazo y la vejez. Otras variaciones quedesempean un papel importante son la composicincorporal y la capacidad aerbica.

Expectativas para el futuro

En el futuro, la informacin gentica podr utilizarseen el tamizaje de poblaciones o grupos de riesgo paradeterminar la susceptibilidad individual a desrdenes

de alta prevalencia, como enfermedades cardiovascula-res, diabetes y cncer, para as permitir aplicar medidasde prevencin primaria y secundaria.

En los prximos aos, tendr lugar el descubrimien-to de ms polimorfismos de un solo nucletido y laidentificacin de muchos genes susceptibles para desr-denes complejos, con la consiguiente implantacin deregmenes dietticos personalizados.

Otra aplicacin potencial de la genmica nutricionalest en los alimentos fortificados y en los alimentosfuncionales que intentan suplementar las necesidadeshumanas.

En definitiva, los avances tecnolgicos que ocurrende manera paralela en nutricin y gentica han dadoorigen a una nueva rama cientfica, la genmica nutri-cional, encargada de las interacciones dinmicas entrelos nutrientes y los genes, ya sea en su expresin o ensu modulacin. Estos nuevos conceptos, sin duda algu-na, rompern paradigmas de dieta y morbilidad y darnlugar a nuevas evidencias respecto a la influencia deunos sobre otros, para producir estados de salud o deenfermedad. Pero, ms interesante an es que estcambiando la perspectiva de alimentacin ideal para lapoblacin, ya que se ha definido con mayor claridadque los requerimientos poblacionales pueden no ser losptimos para mantener un estado de homeostasis en elciclo de vida de una persona, que cada individuo pue-de beneficiarse mejor de requerimientos individuales oa la medida gentica, y que para otros podran resul-tar deletreos.

Aunque se requiere de un grado mayor de evidenciade causalidad para generar resultados de estudios epide-miolgicos que posteriormente puedan trasladarse arecomendaciones pblicas, en los prximos aos, la ge-nmica nutricional incrementar este grado de eviden-cia y la nutricin personalizada ser posible y exitosa.

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La nutrigenmica es una rama de

la genmica que quiere proporcionar

un conocimiento molecular sobre

los componentes de la dieta que contribuyen

a la salud, mediante la alteracin

de la expresin y/o las estructuras, segn

la constitucin gentica individual

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