la nutrigenomica al servizio della salute e della … · 2017-10-28 · 1 la nutrigenomica al...

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LA NUTRIGENOMICAAL SERVIZIO DELLA SALUTE E DELLA

LONGEVITA’

Prof. a c. Dr. Damiano GalimbertiSpecialista in Scienza dell’Alimentazione

Professore a contratto in Medicina Anti-Aging e Nutrigenomica

Università di Catania e di Roma

Presidente dell’ A.M.I.A.Associazione Medici Italiani Anti–Aging

www.mediciantiaging.itEmail: [email protected]

0.ppt

Lucca, 14 maggio 2016

Medicina curativa e Medicina anti-aging

La medicina “curativa” aspetta che una malattia cominci amanifestarsi per mettere in moto interventi di identificazione e dicontrasto. Anche il concetto di “check-up”, costruito su esamibiochimici e strumentali (ecografia, scopie, radiologia, etc) di base miraa identificare segnali dell’esistenza di fattori scatenanti un processopatologico; non a prevenirli.

Il classico approccio della medicina tradizionale per anni si è basatosulla capacità del medico di identificare, il più precocemente possibile,l’esistenza di un processo-malattia già in atto e nella successiva curadell’evento patologico.

Una cultura medica impostata sulla cura della malattia e non sulla suaprevenzione: il medico che pertanto interviene quando la malattia è incorso.

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MEDICINA CLASSICA E ANTIAGING


La medicina preventiva invece “investe in salute”, attuando strategiepreventive, volte ad allontanare il rischio malattia o ad invertire ilprocesso cronico degenerativo che porta alla malattia.

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La medicina anti-aging altro non è che la terminologia nata negli Stati Unitiper inquadrare una medicina preventiva, una healthy aging medicine,finalizzata al mantenere il paziente il più a lungo possibile sano ed incondizione di effettivo benessere, inquadrandosi come una creatura dellaricerca gerontologica sull’invecchiamento dell’uomo.

Il concetto di “salute globale” ha portato con sè una concezione della personacome unità psico-fisica, frutto dell’interazione tra le proprie componenetigenomiche e l’ambiente circostante, che rappresenta il presupposto per una“medicina della persona” inquadrata nella sua totalità.

La medicina anti-aging si inserisce in questo contesto in quanto rilancia unapproccio olistico da parte del medico e adotta il termine “wellness”,letteralmente “benessere”, come passaggio obbligato per la conquista e ilmantenimento della salute, in linea con la moderna visione del concetto disalute primaria, definizione OMS: che recita: “stato di completo benesserefisico, psichico e sociale e non semplice assenza di malattia”.

Recepito dall’ART. 76 nuovo codice deontologico ordine dei medici:MEDICINA POTENZIATIVA.

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In conclusione, la medicina anti-aging è una medicina predittiva inquanto, grazie ai tests genetici, può predire lo sviluppo di un processopatologico, in qualsiasi cellula dell’organismo; è una medicina integraleperchè analizza globalmente ed in tempo reale i fenomeni fisiologicie/o patologici delle nostre cellule; è una medicina preventiva perchègrazie alla conoscenza di ciò che sta o può verificarsi nell’immediato oprossimo o lontano futuro, può consentire di mettere in atto interventicapaci di prevenire, modificare, rallentare, annullare o spostare neltempo, tali fenomeni biologici; è una medicina rigenerativa in quantocapace di intervenire direttamente sui meccanismi di rigenerazionecellulare; è medicina complementare e integrativa perchè si collegadirettamente alla medicina convenzionale, con tempi e modalità diestrinsecazione diverse.

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La senescenza: concetto di età e di “successful aging” invecchiamento associato a malattia, che è quello che riguarda la maggior

parte delle persone una volta raggiunta l’età avanzata (terza e quarta etàsecondo l’inquadramento OMS);

invecchiamento “usuale”, che è quello che si riscontra nella maggior partedegli individui in assenza di concomitanti malattie;

invecchiamento “di successo”, che è quello proprio di soggetti che, inassenza di malattia, hanno in età avanzata prestazioni fisiche e mentali nondissimili da quelle di soggetti di età giovane/adulta.Depp CA et al. Recent advances in research on successful or healthy aging. Curr

Psychiatry Rep. 2007 Feb;9(1):7-13.La medicina dell’invecchiamento si configura così come una sorta di

“rivoluzione copernicana”, il cui obiettivo diventa quello di “condizionarel’invecchiamento”, ovvero di rendere sereno il trascorrere degli anni in unacondizione di essere umano sano, autonomo, libero, il più possibile, dallapatologie cronico-degenerative tipiche dell’età avanzata, dove il rischiopersonale di sviluppare una malattia dipende essenzialmente dall’interazionetra l’individuo, l’ambiente circostante e la suscettibilità individuale.Rattan SI, Healthy ageing, but what is health? Biogerontology. 2013 Dec;14(6):673-7.

Rattan SI. Aging is not a disease: implications for intervention. Aging Dis. 2014 Jun 1 5(3) 196 202 7

InflammationBone & Joint Health

Glycation Blood Sugar & Body Fat Control

OxidationDetoxification and Free Radical Control

– at the cellular level

The Balance BetweenDNA Damage

andDNA Repair

Methylation Heart and Vascular Health & Gene

Regulation

This creates increases in OXIDATIVE STRESS

AGE RELATED BODY changes

*EACH PROCESS SETS IN PLACE A SERIES OF EVENTS THAT INCREASES THE OTHER RELATED REACTIONS UTIMATELY CAUSING A CHANGE IN GENE EXPRESSION

AGE RELATED BODY changes

The Aging Equation

Integration of Theories of Aging at the Cellular Level

Inadequate balance of antioxidants to inhibit

free radical damage

Altered METHYLATION

GLYCATION

IncreasedINFLAMMATORY

PROCESS

*EACH PROCESS SETS IN PLACE A SERIES OF EVENTS THAT INCREASES THE OTHER RELATED REACTIONS, ULTIMATELY CAUSING A CHANGE IN GENE EXPRESSION

Changes in cell membranes and in the intracellular environmentCompromised gene expression and DNA integrity

i.e. DNA damage, DNA repair, DNA copying errors

Suboptimal levels and Imbalance of Hormones

This creates increases in OXIDATIVE STRESS

INFLAMMATION

GLYCATION

OXIDATION

ALTERED METHYLATION

ALTERED DNA REPAIR

DNA DAMAGE

ALTERED DNA EXPRESSION

AGING

functions

http://greengenes.llnl.gov/repair/html/overview.html

XENOBIOTICS around us

Tons of toxic waste produced every year in the world Chronic daily exposure may lead to accumulation

Oral ingestion (foods, “drug”, “Food supplement”, food additives)

Skin exposure (Cosmetic, agrochemicals,)

Polluted air

cell damage, aging, diseases

XENOBIOTICS Detoxification in 3 steps in Liver and other tissues

Phase I Phase IIPhase

III

CHEMICAL MODIFICATION BIOTRANSFORMATION• Oxidation• Idroxylation

BIOSYNTHETIC CONJUGATION REACTION• Glucuronidation• Glutathione• Sulphate• Amino-acid• Acetate• Methylation

EXCRETIONUrineBile-Feces

Inactivation of drugs/toxicActivation of ProdrugsBioactivation of Carcinogens

InactivationOr Activation: Eg. morphine glucuronide

Endoplasmic Reticulum(Cytochromes P-450 Isoforms)

Cytosol Transferases

DETOSSIFICAZIONE

DetoxGENE/ VAR

GENOTIPO

NULLO

MEDIO

AUMENTO

CYP1A2*1F , -163 C>A)

AA X Maggiore attività enzimatica; attivazione biocarcinogeni, metabolism caffeine efficiente (Fast metabolizer)

AC X I fumatori hanno attività più bassa di circa il 60%

CC X Attività ridotta; I fumatori hanno attività più bassa di circa il 60% (slow metabolizer)

EPX1, His113Tyr

Tyr113Tyr

X Normale

His113Tyr

X

His113His

X Riduzione del 40% dell’attività enzimatica

GSTM1GSTT1

II X Normale attività

ID X Assenza parziale

Ruolo delle alterazioni genetiche a bassa penetranza coinvolte nel metabolismo dei cancerogeni

ATTIVAZIONEINATTIVAZIONE/

ESCREZIONE

ENZIMI DI FASE I (es. CYP1A1) ENZIMI DI FASE II

(es. NAT2)

Effetti di una alterata assunzione di proteineAlcuni metodi di cottura e di conservazione producono composti nocivi

Nitrosammine

Un eccessivo consumo di carni nei soggetti ed elevata attività enzimatica delCitocromo CYP1A2 del fegato, aumenta il rischio di carcinogenesi

GENI E CAPACITA’ DETOX

in un etto di insaccato potrebbero per legge essere presenti alla vendita 5mg di nitriti e 25 di nitrati

il Comitato Scientifico per l’Alimentazione della Commissione Europea havalutato l’assunzione giornaliera accettabile di nitriti nell’ordine di 0,06mg/kg di peso corporeo e di 3,7 mg/kg per i nitrati, cioè rispettivamente4,2 mg e 25,9 mg per un soggetto di 70 kg.

Chi assume un etto di insaccato conservato con nitriti è dunque quasi arischio. La soglia di pericolo è vicinissima alle dosi legali, anzi per i nitriti ladose legale consentita è addirittura superiore.

Se gli enzimi preposti alle fasi di detossificazione non sono del tuttoefficienti, ecco che si crea un effetto accumulo tossico dovuto a unaprolungata permanenza e azione nell'organismo. Anche questa capacità didetossificazione è una caratteristica influenzata dai geni, che possonoavvantaggiare o svantaggiare, favorendo o rendendo meno efficienti questiprocessi.

Mutazioni genetiche e cancro nella popolazione generale caucasica

Mutazioni genetiche

ALTA PENETRANZA

BASSAPENETRANZA

BASSAFREQUENZA

ALTA FREQUENZA

Rischi relativi per alcuni tumori per mutazioni in geni a bassa penetranza

Sede del tumore Gene Rischio relativo

Polmone CYP1A1 Esone 7 (Caucasici) 1,30

CYP2D6 1,26

GSTM1 1,34

Vescica NAT-2 “lento” 1,37GSTM1 1,57

Colon NAT-2 “rapido” 1,19

Rischio relativo di cancro polmonare in relazione alla durata dell’abitudine fumatoria e al polimorfismo CYP1A1

Il ruolo dei geni a bassa penetranza: l’esempio del GSTM1 e del cancro polmonare

Il GSTM1 “nullo” (G +) aumenta la suscettibilità a sviluppare il cancro polmonare per diversi congeneri, tra cui il fumo di tabacco (RR = 1,34)

2000 fumatori

1000 G-1000 G+

335 casi cancro polmonare


R = 0.335 R = 0.25

85 per effetto del fumo e G+

225 per effetto del fumo

225 per effetto del fumo

1000NON fumatori

R = 0.025


535 su 585 casi attribuibili al fumo (91%)

La predittività delle alterazioni genetiche di suscettibilità nei confronti dei cancerogeni ambientali

Lo sviluppo del cancro è un processo complesso che coinvolgeparecchi cambiamenti nella stessa cellula staminale Poiché tutte le cellule staminali hanno la stessa struttura genetica esono esposte agli stessi fattori ambientali, diversi cloni malignidovrebbero svilupparsi contemporaneamente

LA PREDITTIVITA ’ DELLE ALTERAZIONI GENETICHE DISUSCETTIBILITA ’ E ’ SOLO PROBABILISTICA (E NONDETERMINISTICA)

1. Avere un parente di 1° grado con tumore comporta un rischio aumentato diavere lo stesso tipo di tumore (dal 50 al 100%).

2. I geni ad alta penetranza (retinoblastoma, neurofibromatosi, ecc.) portano allacomparsa di un tumore nel 90 -100% dei casi ma nell’insieme spiegano <1%del totale dei tumori.

3. Le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 portano a un aumento del rischio dicancro mammario di 5 volte ma si riscontrano solo nell’ 1-2% dei casi in unacomunità.

4. I polimorfismi di enzimi implicati nel metabolismo dei cancerogeni (NAT-1,NAT-2, GST, CYP ecc.) comportano un modesto aumento di rischio di cancro,del 30-50% (bassa penetranza) e solo in esposti a specifici cancerogeni.

FATTORI GENETICI E CANCRO: IL RUOLO DELLA NATURA (individuo)

Control of the Cell Cycle

Mechanisms for controlling progress through the cell cycle:Checkpoints

Length of TelomeresChemical Signals from within and

outside the cell

Failure to Stop atCell Cycle Checkpoints

Mutation in a gene that usually slows the cell cycle

Rate of cell division is accelerated.

Failure to pause for DNA repair

Faulty DNA leads to unregulated cell growth.

Loss of control over telomere length

Cancer cells have telomerase, an enzyme that elongates telomeres. Cells continue to divide after 50 mitoses.

Cell Cycle Checkpoints

G1S

G2

cytoplasm doubles

chromosomesreplicate

assembly of components for division cytokinesis

P MA

T

Mitosis

DNA DamageCheckpoints

DNA DamageCheckpoint

ApoptosisCheckpoint

Spindle AssemblyCheckpoint

Apoptosis: Cell Death

Signal arrives at “death”

receptor on cell

White blood cells destroy cell

fragments

Caspase enzymes carry

out cell destruction

In Normal Cells, the p53 Gene Product Stimulates Apoptosis If DNA Damage Cannot Be Repaired

p53 gives an internalsignal for apoptosis

In cancer cells, a mutated p53 gene product no longer initiates

self-destruction. Cells with damaged DNA can divide and

more DNA damage can be accumulated.

p53 is the most frequently mutated of all known cancer-causing genes, contributing to many types of cancer.

SENESCENSE - SHORTENED TELOMERES

Altered

i

MECHANISM OF ACTION OF p53

Mutagenic agent

DNA repairIncrease of p53

Normal cells

DNA not repaired

Normal cells

Arrest in G1 because of p53 complexed with

cdk2

Cell death due to apoptosis

PATHOLOGICAL MULTIPLICATION

INCORRECT DIETINFLAMMATIONGENE MUTATIONSENVIRONMENTAL FACTORSINHERITED DISORDERSGASTRIC DISORDERSVIRUSES

Cell

Indiscriminateproliferation

Mutantcells

Tramsformedcells

INFLAMMATION SHOULD BE CONSIDERED THE ‘MOTHER’ OF ALL LESIONS, SINCE IT CAUSE A BLOCK OF APOPTOSIS

ALLOWING UNCONTROLLED CELL PROLIFERATION

INFLAMMATION

Growth stimuli Carcinogens

DNA replication

Cell proliferationApoptosis

NFKβ

GADD45β

TNFα

JNK

p53

cjun

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IMPORTANCE OF DNA REPAIR

MultistageCarcinogenesis

M. Sporn, Science 278, 1997

ACIDO ELLAGICO L’acido ellagico è un composto fenolico (gruppo idrossilico OH ed anello

aromatico), che può essere estratto dalla buccia del melograno e che si trovapresente in molti frutti “rossi”, quali i lamponi, le fragole, i mirtilli rossi, oltreche nella frutta secca, come, ad esempio, nelle noci. E’ anche presente nellebacche di Goji

Oltre ad esercitare un’attività antiossidante, possiede una serie di altreproprietà: antitumorale, anti-infiammatoria (ad esempio, bloccal’attivazione dei NF-κB), anti-angiogenetica e anti-patogena, risultando unvalido coadiuvante nei trattamenti contro le mutazioni patogeniche dellecellule ed un valido supporto per l’organismo sottoposto a trattamentichemioterapici.

Kilic I et al. Spectroscopic studies on the antioxidant activity of ellagic acid. Spectrochim ActaA Mol Biomol Spectrosc. 2014 Sep 15;130:447-52. Wang L et al. Pomegranate and itscomponents as alternative treatment for prostate cancer. Int J Mol Sci. 2014 Aug25;15(9):14949-66. Xue H et al. Inhibition of cellular transformation by berry extracts.Carcinogenesis. 2001 Feb;22(2):351-6. Zhou E et al. Inhibition of allergic airwayinflammation through the blockage of NF-κB activation by ellagic acid in anovalbumin-induced mouse asthma model. Food Funct. 2014 Sep;5(9):2106-12. Kowshik J etal. Ellagic acid inhibits VEGF/VEGFR2, PI3K/Akt and MAPK signaling cascadesin the hamster cheek pouch carcinogenesis model. Anticancer Agents Med Chem.2014;14(9):1249-60. Lipinska L et al. The structure, occurrence and biological activity ofll i i l i A S P l T h l Al 2014 J l S 13(3) 289 99 37

ACIDO ELLAGICO L'attività anti-angiogenica dell’acido ellagico risulta mediata dalla

abrogazione dell’ipossia legata ai percorsi PI3K/Akt/mTOR, MAPK eVEGF/VEGFR2, che comportano la soppressione della risposta versoHDAC6 e HIF-1α. Studi molecolari hanno confermato l’interazione dell’acidoellagico con le chinasi che regolano la conduzione del segnale angiogenetico.Inoltre l’acido ellagico si è mostrato in grado di ridurre l’espressionedell’istone deacetilasi, contribuendo in tal modo all’inibizione dei processi dineo-vascolarizzazione. Kowshik J et al. Ellagic acid inhibitsVEGF/VEGFR2, PI3K/Akt and MAPK signaling cascades in thehamster cheek pouch carcinogenesis model. Anticancer Agents Med Chem.2014;14(9):1249-60.

L’acido ellagico viene anche utilizzato non solo per via orale, ma anche pervia topica nella prevenzione e nel trattamento dell’invecchiamentocutaneo, agendo sia nei confronti del crono-aging che del photo-aging.L'acido ellagico è una molecola anti-infiammatoria ed immuno-modulantenaturale, ad esempio risulta in grado di modulare IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10,MCP-1 e l'espressione del gene del TNF-α nelle cellule HaCaT, dopo loroirradiazione con UVB. Lembo S et al. The modulatory effect of ellagic acidand rosmarinic acid on ultraviolet-B-induced cytokine/chemokine geneexpression in skin keratinocyte (HaCaT) cells. Biomed Res Int.

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ACIDO ELLAGICO Studi scientifici hanno evidenziato come alla sua presenza sia ascrivibile da un

lato l’aumento dell’espressione dell’ARNm del collagene di tipo I conmodalità dose-dipendenti e dall’altro l’inibizione dell’espressione dell’ARNmdei MMP-1, enzimi che degradano il collagene. Stimola la sintesi del pro-collagene di tipo I ed inibisce la produzione di MMP-1 da parte deifibroblasti . Inoltre l’acido ellagico svolge un’azione protettiva sulle fibre dielastina nei confronti del degrado enzimatico (MMP, proteasi, elastasi). Svolgeanche un’azione stimolante nei confronti dell’elastogenesi.

Kim YH et al. Anti-wrinkle activity of Platycarya strobilacea extract and its application as a cosmeceutical ingredient. J Cosmet Sci. 2010 May-

Jun;61(3):211-24. [70] Aslam MN et al. Pomegranate as a cosmeceutical source: pomegranate

fractions promote proliferation and procollagen synthesis and inhibit matrix metalloproteinase-1 production in human skin cells. J

Ethnopharmacol. 2006 Feb 20;103(3):311-8. Epub 2005 Oct 10. [71] Jimenez F et al. Ellagic and tannic acids protect newly synthesized

elastic fibers from premature enzymatic degradation in dermal fibroblast cultures. J Invest Dermatol. 2006 Jun;126(6):1272-80.

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ACIDO ELLAGICO

Alla luce di queste sue proprietà l’acido ellagico è una molecola ampiamenteimpiegabile in medicina anti-aging sia preventiva che potenziativa,impiegandolo ciclicamente, come nutraceutico: due/tre mesi di assunzioneseguiti da un tre/quattro settimane di wash out e quini ripresa del ciclo ditrattamento.

Interessanti anche gli impieghi, come già sottolineato, in preparati topici nelcontrastare lo skin aging.

Da sottolineare l’importanza di un suo apporto anche semplicemente mediatodagli alimenti. Come nutraceutico il range posologico va da 70 a 600 mg algiorno di principio attivo puro, da dividersi in due/tre assunzioni. I prodottiin commercio presentano differenti titolazioni (40% - 70%) ed in funzione diqueste ultime e dell’obiettivo terapeutico, il clinico opterà per la più efficaceposologia giornaliera.

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CURCUMA LONGA La curcuma longa svolge una spiccata azione anti-infiammatoria sia nella

fase acuta dell’infiammazione sia in quella cronica. Ai curcuminoidi sonodovute le proprietà: anti-infiammatoria, antivirale e detossificante generale.La curcuma ha anche proprietà coleretiche e colagoghe, immunostimolantied eupeptiche. I curcuminoidi sono inoltre in grado di esercitare una azioneantiossidante, con il blocco dei radicali liberi circolanti e l’inibizione dellaformazione di nuovi. Questi aspetti sono stati giù approfonditi nel capitolosui biomarkers dell’invecchiamento.

Un’altra fondamentale azione ascrivibile alla curcuma longa e descrittaampiamente in letteratura medico-scientifica è il suo impiego in ambitooncologico. Contribuisce ad inibire l’angiogenesi, processo implicato nellosviluppo e proliferazione delle cellule neoplastiche [53]. E’ un potenteinibitore dei NF-kB ed il suo effetto inibitorio sui NF-kB conduceprevalentemente ad una risposta apoptotica cellulare.Hasima N et al, Cancer-linked targets modulated by curcumin. Int J Biochem Mol Biol.

2012;3(4):328-51.Troselj KG et al. Curcumin in combined cancer therapy. Curr Pharm Des. 2014;20(42):6682-96.

Olivera A et al. Inhibition of the NF-κB signaling pathway by the curcumin analog, 3,5-Bis(2-pyridinylmethylidene)-4-piperidone (EF31): anti-inflammatory and anti-cancer

properties. Int Immunopharmacol. 2012 Feb;12(2):368-77.Jiang AJ et al. Curcumin induces apoptosis through mitochondrial pathway and caspases

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CURCUMA LONGA Altri studi hanno sottolineato come la curcuma possa concorrere a contenere

la malattia di Alzheimer (AD): grazie alla presenza della curcumina,verrebbe ostacolata la formazione e l’aggregazione della proteina beta-amiloide, implicata nella progressiva degenerazione delle cellule cerebrali,caratterizzante questa forma di demenza. La curcuma longa si verrebbe cosìad inquadrare come un coadiuvante non farmacologico nel trattamentodell’AD, contribuendo alla limitazione del deterioramento cognitivo e deisintomi comportamentali propri di questa patologia, svolgendo altresì unruolo attivo nelle strategie volte a prevenirne o a ritardarne l’insorgenza,soprattutto nei soggetti risultati maggiormente a rischio.

Wang Y et al. Amelioration of β-amyloid-induced cognitive dysfunction and hippocampal axon degeneration by curcumin is associated with

suppression of CRMP-2 hyperphosphorylation. Neurosci Lett. 2013 Dec 17;557 Pt B:112-7.

Hishikawa N et al. Effects of turmeric on Alzheimer's disease with behavioral and psychological symptoms of dementia. Ayu. 2012 Oct;33(4):499-504.

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CURCUMA LONGA

Una osservazione critica all’impiego della curcuma longa nelle malattieneurodegenerative è legata alla sua ridotta complessiva biodisponibilità,solo in parte aggirata dalla possibilità di utilizzare alti dosaggi di principioattivo, in relazione alla sua scarsissima tossicità. Infatti, se da un latol'idrofobicità della curcumina favorisce il passaggio della barrieraematoencefalica ed il successivo accumulo nel cervello, dall’altro la curcuminamostra una estremamente bassa biodisponibilità, principalmente a causadella sua scarsa solubilità in acqua, della sua scarsa stabilità in soluzione, e diun primo passaggio intestinale e metabolizzazione epatica rapidi.

Il range posologico terapeutico è molto ampio, proprio per la sua ridottabiodisponibilità. La ricerca farmacologica è indirizzata a migliorare questoaspetto, che costituisce il limite intrinseco sia della molecola in toto che deisuoi singoli principi attivi. Il dosaggio giornaliero consigliabile va da 400 ai1.500 mg, divisi in due/tre somministrazioni giornaliere. Sempre indicato unimpiego ciclico, ad esempio tre mesi di assunzione, seguiti da un mese di washout e quindi eventuale ripresa del protocollo.

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ZINGIBER OFFICINALIS

Il rizoma contiene i principi attivi della pianta: un olio essenziale,prevalentemente composto da zingiberene, gingeroli, che determinano anchela titolazione degli estratti secchi e dagli shogaoli, oltre che da resine emucillagini.

Uno dei principali impieghi dello zingiber è in gastroenterologia, neltrattamento delle dispepsie, della flatulenza, della pirosi, della nausea e dellaIBS. Ha una azione antiossidante, già precedentemente approfondita nelcapitolo relativo ai biomarkers dell’aging, che si affianca a quella anti-infiammatoria. Quest’ultima ne giustifica l’impiego anche nel trattamentodelle malattie osteo-articolari.

Saberi F et al. Effect of ginger on relieving nausea and vomiting in pregnancy: a randomized, placebo-controlled trial. Nurs Midwifery Stud. 2014 Apr;3(1):e11841.

Liju VB et al. Gastroprotective activity of essential oils from turmeric and ginger. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2014 Apr 21. Haniadka R et al. A review of the

gastroprotective effects of ginger (Zingiber officinale Roscoe). Food Funct. 2013 Jun;4(6):845-55. Shimoda H et al. Anti-inflammatory properties of red ginger (Zingiber officinale var. Rubra) extract and suppression of nitric oxide

production by its constituents. J Med Food. 2010 Feb;13(1):156-62. van Breemen RB et al. Cyclooxygenase-2 inhibitors in ginger (Zingiber officinale). Fitoterapia. 2011 Jan;82(1):38-43. Al-Nahain A et al. Zingiber officinale: A Potential Plant against

Rh id A h i i A h i i 2014 2014 159089 44


Lo zingiber sopprime la sintesi delle prostaglandine attraverso l'inibizionedella ciclo-ossigenasi-1 e della ciclo-ossigenasi-2. Un importante estensione diquesto iniziale osservazione è stata la scoperta di come lo zenzero sopprimaanche la biosintesi dei leucotrieni, indotta dalla inibizione della 5-lipo-ossigenasi. Questo aspetto farmacologico distingue lo zenzero rispetto aitradizionali farmaci anti-infiammatori non steroidei. La caratterizzazione delleproprietà farmacologiche dello zenzero è entrata in una nuova fase con lascoperta che un suo estratto, in associazione con le Alpina galanga (famigliaZingiberaceae), risulta essere in grado di inibire l'induzione di diversi genicoinvolti nella risposta infiammatoria. Questa scoperta ha fornito la primaevidenza di come lo zenzero sia in grado di modulare vie biochimiche, di persè attivate dall’infiammazione cronica.

Grzanna R et al. Ginger--an herbal medicinal product with broad anti-inflammatory actions. J Med Food. 2005 Summer;8(2):125-32.

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ZINGIBER OFFICINALIS Un numero crescente di studi sperimentali ha inoltre evidenziato come il 6-

shogaol, componente bioattivo dello zenzero, possa svolgere un ruoloimportante nel miglioramento delle funzioni mnesiche, oltre che agire comeanti-infiammatorio ed antiossidante anche nelle malattie neurologiche. Adesempio il 6-Shogaol espleta un’azione contro la neuro-infiammazione neimodelli animali della malattia di Parkinson, nell’infiammazione LPS-indotta enelle ischemie transitorie.

Lo 6-shogaol può comunque giocare un ruolo nell'inibizione di attivazionedelle cellule gliali e nel riuscire a ridurre i deficit della memoria nei modellianimali di demenza [38,39].

Moon M et al. 6-Shogaol, an active constituent of ginger, attenuates neuroinflammation and cognitive deficits in animal models of

dementia. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Jun 20;449(1):8-13.Kannappan R et al. Neuroprotection by spice-derived nutraceuticals: you are

what you eat! Mol Neurobiol. 2011 Oct;44(2):142-59.

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Quest’insieme di modalità con cui si estrinseca in vitro ed invivo, in modelli animali e negli umani, l’attività dello zingiberofficinalis, lo rende un prodotto ampiamente impiegabile nellamedicina anti-aging.

Il tutto anche dato dalla sua poliedrica azione e dalla capacità dicontrastare svariati biomarkers del processo di invecchiamento,nonché grazie al suo ruolo attivo nel contesto della medicinapreventiva e potenziativa.

La posologia consigliata si mantiene entro un range compresotra 300 e 600 mg/die.

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UNCARIA TOMENTOSA La radice e la corteccia di questa pianta contengono: alcaloidi fenolici,

cicatrizzanti, antiacidi, alcaloidi ossindolici (tra cui la mytraphillina,considerata assai importante), glicosidi dell'acido quinovico, triterpenipoliidrossilati. L’uncaria presenta prevalentemente tre attività: anti-infiammatoria, immuno-stimolante ed immuno-modulante. A fianco diqueste funzioni si riconosce all’uncaria un’azione antiossidante, anti-apoptotica e DNA-repair.

Il meccanismo alla base della sua azione anti-infiammatoria è da ricondursiall’inibizione della produzione di molecole pro-infiammatorie. Infatti iltrattamento con estratti di uncaria tomentosa inibiscono la produzione delTNF-alpha, citochina pro-infiammatoria e mediatore della rispostainfiammatoria ed immunitaria. Allen-Hall L et al. Treatment of THP-1 cellswith Uncaria tomentosa extracts differentially regulates the expressionif IL-1beta and TNF-alpha. J Ethnopharmacol. 2007 Jan 19;109(2):312-7.Allen-Hall et al. Uncaria tomentosa acts as a potent TNF-alpha inhibitorthrough NF-kappaB. J Ethnopharmacol. 2010 Feb 17;127(3):685-93.

La significativa attività antiossidante, che le fa’ da sottofondo, si attua inqualità di molecola scavenger dei radicali liberi. Goncalves C et al. Antioxidantproperties of proanthocyanidins of Uncaria tomentosa bark decoction: amechanism for anti-inflammatory activity. Phytochemistry. 2005

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UNCARIA TOMENTOSA L’acido quinovico, presente nell’uncaria, svolge un’attività “DNA-

repair”, un’azione di supporto al sistema immunitario ed evidenzia altresìimportanti effetti neurotrofici e neuro-protettivi. Infine l’uncariapresenta una significativa attività immuno-stimolante ed immuno-modulante. Zhang L et al. Quinic acid could be a potentialrejuvenating natural compound by improving survival ofCaenorhabditis elegans under deleterious conditions. Rejuvenation Res.2012 Dec;15(6):573-83. Sheng Y et al. DNA repair enhancement ofaqueous extracts of Uncaria tomentosa in a human volunteer study.Phytomedicine. 2001 Jul;8(4):275-82. Domingues A et al. Uncaria tomentosaaqueous-ethanol extract triggers an immunomodulation toward aTh2 cytokine profile. Phytother Res. 2011 Aug;25(8):1229-35.

Come effetti collaterali è stato osservato come una dose eccessiva possadare luogo a lievi disturbi a livello gastrointestinale, quali diarrea e spasmi,che però scomparirebbero rapidamente dopo l’arresto della suaassunzione. A causa dei suoi effetti immuno-stimolanti l’uncaria non deveessere utilizzata in associazione a farmaci immuno-soppressori,come la ciclosporina o altri farmaci prescritti in seguito ad un trapiantod'organo. 49

UNCARIA TOMENTOSA

In commercio si trovano vari estratti; i più rappresentativi sonoquelli che presentano una doppia titolazione standardizzata inalcaloidi ossindolici pentaciclici al 3% e glucosidi triterpenici al6%.

La posologia suggerita è compresa in un range tra 150 e 750mg/die, suddivisi in due/tre assunzioni giornaliere. Inmedicina anti-aging viene soprattutto impiegata nei protocollicontro l’immuno-senescenza e contro l’inflammaging.

50

POLYGONUM CUSPIDATUM & RESVERATROLO

Il Polygonum Cuspidatum è una delle fonti più ricche in natura diresveratrolo (3,5,4’-triidrossi-trans-stilbene), divenendo per questo unapianta molto importante nella fitoterapia moderna.

Il resveratrolo appartiene alla famiglia di composti polifenolici(fenolo non flavonoide) ed è inoltre presente negli acini dell’uva, nelvino, in alcune bacche e semi oleosi (arachide) e in particolari piante.

Nell’uva è contenuto solo nella buccia, mentre il contenuto nel vinodipende dalla pianta della vite, dalla locazione geografica dicoltivazione e dal tempo di fermentazione; ne deriva come il contenutodi resveratrolo dipenda dal tipo di vino e risulti maggiore nel vinorosso che non in quello bianco.

51


fondamentale il suo ruolo di “modulatore dell’apoptosi cellulare”.L’apoptosi cellulare promossa da questo stilbene può infatti risultare mediatada molteplici meccanismi: attivazione dei mitocondri e della cascata dellecaspasi; upregulation degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti, dellecitochine apoptosi-inducenti e dei relativi recettori; downregulation diproteine di sopravvivenza cellulare, quali survivina, cFLIP, cIAPs XIAP, Bcl-2, Bcl-XL; inibizione della chinasi di sopravvivenza delle cellule (ad esempio,MAPKs, AKT/phosphoinositide 3-chinasi (PI3K), PKC, EGFR chinasi) e difattori di sopravvivenza della trascrizione (fattore nucleare-kB, AP-1, HIF-1alfa, trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione (STAT3), etc).L’induzione di una di queste vie da parte del resveratrolo porta alla mortecellulare (apoptosi).

Shakibaei M et al. Resveratrol addiction: to die or not to die. Mol Nutr Food Res.2009 Jan;53(1):115-28.

52


Il resveratrolo agisce anche come un modulatore del recettore estrogenico(SERM) e regola proteine coinvolte nella sintesi del DNA e del ciclo cellulare,come p53 e Rb/E2F, cicline, chinasi ciclina-dipendenti (CDKs) e loroinibitori; influenza l'attività dei fattori trascrizionali coinvolti nellaproliferazione e nella risposta allo stress, come NF-kB, AP1 e EGR1. Unaparte di questi eventi è mediata dalle chinasi mitogeno-activated protein(MAPK) e tirosina chinasi (ad esempio, SRC) e porta alla modulazione dellasopravvivenza e dei fattori apoptotici (ad esempio, i membri della famigliaBcl2, inibitori dell'apoptosi (IAP), ceramide], così come alla modulazione deglienzimi coinvolti nella cancerogenesi (ciclossigenasi (Coxs), ossido nitricosintasi (NOS), enzimi di fase I e II). Infine, il resveratrolo contribuisce aregolare l'espressione e l'attività dei fattori co-trascrizionali come p(300) e lasirtuina-1.

Signorelli P et al. Resveratrol as an anticancer nutrient: molecular basis, open questions and promises. J Nutr Biochem. 2005 Aug;16(8):449-66.

53


In sintesi le più importanti e scientificamente dimostrate azioni del resveratrolo(e dei suoi analoghi più di recente affacciatisi alla ribalta della scienza medica)nell’ambito della medicina anti-aging preventiva, rigenerativa e potenziativapossono così essere schematicamente sintetizzate:Antiossidante (vd. capitoli pregressi).Anti-infiammatoriaVasoprotettriceSirtuino-modulanteAnti neuro-degenerativaLa letteratura scientifica di studi clinici fatti sull'invecchiamento cutaneo con ilresveratrolo è veramente imponente, infatti, questi studi si sono interessati alpossibile ruolo preventivo dello stesso per azione su:Stress ossidativo cutaneo (photo-aging), come già illustrato nei capitoliprecedenti.Produzione delle collagenasi e delle metallo proteasi di matriceAttività dei fibroblasti del derma

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Ampi sono i margini di sicurezza e non tossicità legatialla sua assunzione come integratore in medicina anti-aging.

Il range posologico migliore, per un effettivobeneficio clinico in vivo, rientra tra i 100 ed i 300 mgal giorno. Negli ultimi anni sono usciti in commercioanaloghi del resveratrolo, selettivamente più potentirispetto a questo e con necessità di dosaggio piùcontenuto.

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LICOPENE Il licopene è un antiossidante naturale della famiglia dei carotenoidi,

presente in elevate concentrazioni nel pomodoro maturo e in misuraminore nel cocomero, albicocca, uva, guava, pompelmo rosa e papaia. Ilcontenuto in licopene è influenzato dal livello di maturazione delpomodoro , è stato calcolato infatti che in pomodori rossi e maturi sonopresenti 50 mg/kg di licopene, mentre la concentrazione scende a 5mg/kg nelle varietà gialle.

La biodisponibilità del composto è più elevata nei prodotti trattatitermicamente rispetto ai prodotti crudi, grazie alla dissociazione deicomplessi proteici in cui è incorporato o per la dispersione degli aggregaticristallini di carotenoidi. Chimicamente è costituito da carbonio eidrogeno ed in natura è rinvenibile nella struttura “trans”. Il tempo diemivita è di 2-3 giorni ed il suo maggior metabolica è il 5,6-diidrossi-5,6diidrolicopene.

Diversi studi pubblicati attribuiscono al licopene la capacità di ridurre ilrischio di cancro alla prostata nell’uomo anche attraverso lamodulazione dell'espressione di geni associati con l'infiammazione,l'apoptosi, e la progressione del cancro.

LICOPENE Il licopene, oltre ad avere un’intrinseca potente azione antiossidante, può

migliorare la fluidità della massa sanguigna circolante e ridurre la rispostainfiammatoria ed alcuni studi epidemiologici hanno riportato effettiprotettivi contro la progressione delle malattie cardiovascolari (CVD).Combinando le potenzialità antiossidanti del licopene con vitamine e altricomposti vegetali bioattivi, il ruolo benefico de licopene nel trattamentopreventivo in soggetti a rischio delle CVD costituisce oggi un fattoconsolidato.

Infatti, l'ossidazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL) nei vasi gioca unruolo chiave nello sviluppo delle lesioni aterosclerotiche. La resistenza delleLDL all'ossidazione è aumentato di alta assunzione di antiossidanti nella dieta,in modo che i carotenoidi, quali il licopene, come parte di modelli alimentari,come la dieta mediterranea, manifestano evidenti effetti benefici sulla salutecardiovascolare. Ulteriori proprietà delle carotenoidi, che portano ad unapotenziale riduzione del rischio cardiovascolare, sono rappresentatidall’abbassamento della pressione sanguigna, dalla riduzione della biosintesidelle citochine pro-infiammatorie e dei marcatori dell’infiammazione (come laproteina C-reattiva) ed il miglioramento della sensibilità all'insulina nelmuscolo, nel fegato e nei tessuti adiposi.

LICOPENE Inoltre, recenti studi di nutrigenomica si sono concentrati sulla capacità

eccezionale dei carotenoidi, quali il licopene, nel modulare l'espressione dispecifici geni coinvolti nel metabolismo cellulare. Il tutto in un contesto distrategie healthy-aging volte a prevenire le malattie cardiovascolari (CVD)

Sempre grazie alle sue proprietà antiossidanti, il licopene proteggel'organismo da malattie neurodegenerative, quali la malattia di Alzheimere più in generale le demenze ed il morbo di Parkinson, soprattutto inabbinamento con altri principi attivi, quali la luteina, l’astaxantina e lazexantina [109].

I carotenoidi così come i loro metaboliti e prodotti di ossidazione miglioranola comunicazione a livello delle porte di giunzione intercellulari (GJC),che sono considerati uno dei meccanismi di prevenzione dal cancro. La GJC èinfatti deficitaria in molte forme di tumori ed il ripristino di questa funzione èassociato ad una riduzione della proliferazione cellulare [110].

Vari pertanto gli impieghi in medicina preventiva ed healthy-aging [Grafico 5].Il range posologico varia prevalentemente dai 20 ai 50 mg/die, ma si può intutta sicurezza arrivare anche ai 100 mg/die.

Relatore

Note di presentazione

February 23, 2004 Vol. 163 No. 8�

http://www.time.com/time/subscriber/covers/1101040223/story.html

Chronic Inflammation

Chronic inflammationis characterized by anoverload ofproinflammatorycytokines in the bodywich lead tocatastrophic effectswhen releasedsistematically in the

body.

INFLAMMAGING

Il termine “Inflammaging” (infiammazione associataall’invecchiamento) è stato coniato per definire lo statoinfiammatorio cronico, acuto o subclinico sistemico comune amolte malattie età-correlate. Concausa dell’invecchiamentoumano è pertanto una condizione latente di infiammazionecronica.

L’inflammaging costituisce un fattore di rischio altamentesignificativo sia per la morbilità che per la mortalità.

INFLAMMAGING

La chiave per invecchiare con successo è innanzitutto collegata alla necessitàdi diminuire l'infiammazione cronica, senza compromettere una risposta acutain caso di esposizione dell’organismo verso gli agenti patogeni.

Franceschi C. Inflammaging as a major characteristic of old people: can it be prevented or cured? Nutr Rev. 2007 Dec;65(12 Pt 2):S173-6.

Franceschi C et al. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 Jun;69 Suppl 1:S4-9.

Franceschi C et al. Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech Ageing Dev. 2007 Jan;128(1):92-105.

INFLAMMAGING

l’infiammazione cronica può essere considerata come la conseguenza dellaperdita dei meccanismi protettivi propri della cellula nei confronti diagenti nocivi ambientali, chimici, fisici piuttosto che biologici. Neconseguono alterazioni nei meccanismi preposti al ciclo di replicazionecellulare, incrementi nella biosintesi di citochine, dell’amiloide sierica, deglieicosanoidi pro-infiammatori con accelerazione del processo diinvecchiamento e con alterazioni del meccanismo apoptosi/oncogenesi econseguente possibile deragliamento verso condizioni di proliferazionepatologica non controllata, primo starter oncogenetico, tanto è vero chealla luce di questa considerazione e di numerosi studi medico-scientifici,oggi l’infiammazione cronica è considerata, con una definizione ad effetto,la “madre di tutte le lesioni” [figura 1], date le sue correlazioni non soloin ambito oncologico, ma anche cardiovascolare e neurodegenerativo .

Vasto S et al. Inflammation, ageing and cancer. Mech Ageing Dev. 2009 Jan-Feb;130(1-2):40-5.

INFLAMMATION SHOULD BE CONSIDERED THE ‘MOTHER’ OF ALL LESIONS, SINCE IT CAUSE A BLOCK OF APOPTOSIS

ALLOWING UNCONTROLLED CELL PROLIFERATION

INFLAMMATION

Growth stimuli Carcinogens

DNA replication

Cell proliferationApoptosis

NFKβ

GADD45β

TNFα

JNK

p53

cjun

that can evolve into that can evolve into that can evolve into

HYPEREMIA, EXUDATION

HYPERPLASIA-HYPOPLASIA,

HYPERTROPHY-HYPOTROPHY,

SCLEROSIS, FIBROSIS, NECROSIS COVERED

BY EXUDATE

ATROPHY, DYSPLASIA,

METAPLASIA, LEUCOPLAKIA

CARCINOMA IN SITUADENOCARCINOMAT

A- EPIDERMOIDAL

- DIFFERENTIATED- UNDIFFERENTIATED

which is

INFLAMMATION ADVANCED INFLAMMATION DEGENERATION TRANSFORMATION

which is manifested as




THE BLOCK OF APOPTOSIS THAT OCCURS IN CHRONIC INFLAMMATION UNDERLIES THE APPEARANCE OF THE CLINICAL MANIFESTATIONS THAT CAN BE VIEWED IN

THE CONTEXT OF THE ANATOMOPATHOLOGICAL CONSEQUENCES OF ADVANCED INFLAMMATION, DEGENERATION AND MALIGNANT TRANSFORMATION

PATHOGENIC NOXAEenvironmental, physical, chemical, biological

induce the initial

ANATOMOPATHOLOGICAL LESION

TRANSFORMATION

MONITORAGGIO CLINICO Un modo indiretto per valutare la condizione di benessere e di

equilibrio della bilancia infiammatoria in un soggetto è dato dallamisurazione del rapporto tra omega-6 ed omega-3, chegeneralmente si traduce nel rapporto tra l’acido arachidonico (AA),appartenente alla categoria degli omega-6, e gli acidieicosapentaneoico (EPA e docosaesaenoico (DHA). In praticaAA/EPA e AA/DHA.

Questo test è oggi definito “test degli eicosanoidi” od “omegascreening”. I parametri di riferimento in medicina anti-aging sonorispettivamente di 3:1 (l’OMS suggerisce almeno il raggiungimento diun rapporto di 4:1) e di 1:1 (l’OMS suggerisce almeno ilraggiungimento di un rapporto 2:1).

Obiettivo clinico sarà il raggiungimento o quanto menol’approssimarsi a questi valori ottimali, attraverso modifiche dello stilealimentare, l’attività motoria e, se necessario, una adeguata e mirataintegrazione orale. Utile anche un più generico screening di tutti gliacidi grassi plasmatici.

BOSWELLIA SERRATA

L'effetto antinfiammatorio della Boswellia serrata è legato alla sua capacitàdi inibire alcune reazioni, come la ciclo-ossigenasi, esattamente come fanno ipiù classici antinfiammatori.

L’attività antiinfiammatoria della Boswellia è stata clinicamente dimostrata e siesplica fondamentalmente attraverso i seguenti meccanismi d’azione:

- inibizione della 5-lipossigenasi (5-LO). Gli acidi boswellici inibisconoselettivamente la 5-lipossigenasi bloccando così la sintesi dei leucotrieni,mediatori chimici del processo flogistico in diverse patologie infiammatorie:leucotriene B4 (LTB4) per l’infiammazione acuta e LTC4, LTD4, LTE4, perquella cronica. Non agendo sulla sintesi delle prostaglandine, catalizzata dalleciclossigenasi, non presentano gli effetti collaterali gastrolesivi tipici deisalicilati.

68

BOSWELLIA SERRATA

- inibizione della migrazione leucocitaria e dell’elastasi. Gli acidi boswellici sisono dimostrati capaci di bloccare la migrazione dei leucociti polimorfonucleati, grazieall’inibizione del rilascio o della produzione di alcuni fattori chemiotattici in grado dirichiamarli verso il luogo dell’infiammazione. I polimorfonucleati agiscono localmenteliberando elastasi, enzima proteolitico responsabile della distruzione del collagene equindi dei tessuti coinvolti nel processo infiammatorio: anche l’attività stessadell’elastasi e di altre idroglicolasi (ad esempio b-glucuronidasi e b-N-acetilglucosoaminidasi, responsabili della distruzione dei glucosamminoglicani)risultano inibite dagli acidi boswellici.

Ampi sono i margini di sicurezza e non tossicità legati alla sua assunzione comeintegratore. Il range classico per un effettivo beneficio clinico in vivo rientra tra i 400ed i 900 mg al giorno.

Inflammation Plt. Aggregation

Inflammation Plt. Aggregation

Omega 3 Fatty Acids

Omega 6 Fatty Acids

Omega 6:3 Ratio

0

5

10

15

20

25

Omega 6 Omega 3

1909 (4:1)

1985 (25:1)

Omega 6 Fatty Acid(Linoleic Acid)

Omega 3 Fatty Acids(alpha-linolenic acid)

Δ6-DesaturaseGamma-linolenic acid

(GLA)Evening Primrose Oil

Borage OilBlack Current Oil

Arachidonic Acid

LeukotrienesProstaglandins (PGE2)(Inflammatory)

Lipoxygenase

Cyclo-oxygenase

(COX)

Eicosapentaenoic Acid(EPA)

ProstaglandinsPGE1, PGE3

(Favorable)

Less InflammatoryLeukotrienes

Lipoxygenase

Docosahexaenoic acid(DHA)

COXΔ5-Desaturase

Estradiol

Estrone

2-0H EstradiolPROTECTIVE

2-0H EstronePROTECTIVE

16 alfaEstrone

4 OH Estrone

2-Methoxy –EstradiolANTI-PROLIFERATIVE

2-Methoxy -EstronePROTECTIVE

CARCINOGEN AND ACTIVE ESTROGEN

CYP1A1

CYP1A1

CYP1B1

COMT

CYP3A4

ESTROGENS

There is a very limited amount of Delta-6-desaturase in the digestive tract and no more than 5% of the ingested ALA can be converted into final metabolites (DHA and EPA).

Delta-6-desaturase is even more deficient in the elderly, in diabetics, in hypertensives and in persons who suffer from neurodegenerative diseases.

OMEGA-3 AND BIOAVAILABILITY

Catechol-O-Methyltransferase (COMT)

COMT inactivates steroide metabolites

SNP: Met158Val

- 400% reduction of the enzyme activity (Met/Met vs. Val/Val)- Reduced metabolism of estrogen- Accumulation of estrogen-active metabolits (4-OH-Estron)- Increased endogenous estrogene concentration in the tissue- Increased breast cancer risk

GENETIC POLYMORPHISM AND TOS IN MENOPAUSE

Nutrigenomic 76

INDOLO-3-CARBINOLO (I3C) & DIINDOLILMETANO (DIM)

Il diindolilmetano (DIM) ed il suo precursore l’indolo-3-carbinolo (I3C)sono principi attivi derivati dalle crucifere (broccoli, cavoli, cavolini diBruxelles, verza, etc). Si tratta di sostanze naturali derivate dalla degradazionedel glucosinolato glucobrassicina. Studi recenti indicano la forte azionesinergica dell’associazione dell’Indolo-3-Carbinolo con il DIM (3,3’-Di-indolymethane).

sia l’I3C che il DIM modulano il metabolismo degli estrogeni, aumentandola 2-idrossilazione, che determina un aumento del rapporto 2-OH/16-OHrelativo ai metaboliti degli estrogeni. L’I3C e un potente induttore deglienzimi del citocromo P450, tra cui CYP1A1, CYP1A2 e CYP1B1.

Szaefer H et al. Modulation of CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 expression by cabbage juices and indoles in human breast cell lines. Nutr Cancer.

2012 Aug;64(6):879-88.

77


Il nostro organismo degrada tali ormoni in differenti metaboliti, i qualipossono stimolare o inibire l’insorgenza di una neoplasia ormono-sensibile. I metaboliti interessati sono:

• Estrone2 (2OHE1), che tende ad inibire la crescita della neoplasia;• Estrone16 (16OHE1), che favorisce la crescita tumorale .

Coloro che hanno una prevalenza di Estrone-2 sono più protetti rispetto aquelle che hanno una maggiore produzione di Estrone-16. Studi clinicihanno quindi dimostrato che il rapporto Estrone2/Estrone16 fornisceun’importante indicazione, relativamente al rischio di contrarre il tumoredella mammella. Nei casi in cui il rapporto 2-idrossilazione/16 α-idrossilazione sia inferiore all’unità si hanno forme cliniche severe, mentrequando questo rapporto è superiore a tre si registrano decorsi piùfavorevoli. Vediamo il tutto in modo più dettagliato.


Un metabolita dell’estrone e dell’estradiolo è il 16 alfa-idrossiestrone, che, acausa del legame covalente con il proprio recettore, induce una rispostabiologica persistente, consistente in una stimolazione della crescita mitogenicatumorale. Altri prodotti di conversione dell’estrone e dell’estradiolo sono gliestrogeni 2-idrossilati quali il 2-idrossiestrone e il 2-idrossiestradiolo. Alcontrario del 16 alfa-idrossiestrone, queste forme idrossilate sembra cheinibiscano l’effetto mitogeno stimolante sulle lesioni neoplastiche. mostrandoproprietà anti-tumorali, che li assimilano a degli “anti-estrogeni”. L’effettopositivo che l’I3C ed il DIM presentano è da correlarsi al fatto che entrambimodificano il sito recettore dell’idrossilazione dell’estradiolo, diminuendo laproduzione del 16-α-idrossiestrone, a favore della produzione del 2-idrossiestrone.

Rogan EG. The natural chemopreventive compound indole-3-carbinol: state of the science. In Vivo. 2006 Mar-Apr;20(2):221-8.

Aggarwal BB et al. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives. Cell Cycle. 2005 Sep;4(9):1201-15.

79


n entrambi stimolano la produzione di enzimi detossificanti da parte del fegato,in grado di neutralizzare e degradare i metaboliti dannosi sia degli estrogeniche dei xenoestrogeni, assimilati come inquinanti ambientali onell'alimentazione.

n In studi sperimentali le molecole hanno dimostrato di essere efficaci neldiminuire la crescita del papilloma virus. Sono inoltre capaci di stimolare igeni antitumorali p21, p27 e p53, con effetto preventivo aspecifico e controi virus Herpex Simplex ed Human Papilloma Virus.

Yuan F et al. Anti-estrogenic activities of indole-3-carbinol in cervical cells: implication for prevention of cervical cancer. Anticancer Res. 1999 May-

Jun;19(3A):1673-80.Bradlow HL et al. Effects of pesticides on the ratio of 16 alpha/2-

hydroxyestrone: a biologic marker of breast cancer risk. Environ HealthPerspect. 1995 Oct;103 Suppl 7:147-50.

De Santi M et al. The indole-3-carbinol cyclic tetrameric derivative CTetinhibits cell proliferation via overexpression of p21/CDKN1A in both

estrogen receptor-positive and triple-negative breast cancer cell lines Breast80


Lo schema posologico prevede comunque una dose giornaliera di I3Ccompresa in un range da 200 a 900 mg e per il DIM tra 25 e 450 mg,divisi in due/tre assunzioni. L’impiego nel tempo deve prevedere unmonitoraggio ormonale, sia urinario che ematico, andando a dosare nelleurine il rapporto tra l’estrone-2 e l’estrone-16 ed a livello ematico, l’estronetotale, l’estradiolo, il testosterone totale e libero e l’androstenedione, così daadeguare costantemente la terapia. Una dieta ricca di frutta e verdura forniscesostanze fitochimiche, quali proprio l’indolo-3-carbinolo ed il diindoilmetano,che possono essere co-responsabili per la prevenzione di molti tipi di cancro,tra cui le neoplasie ormono-correlate, come quella della mammella, ovaio,utero e prostata.

Chinni SR et al. Indole-3-carbinol (I3C) induced cell growth inhibition, G1cell cycle arrest and apoptosis in prostate cancer cells. Oncogene. 2001 May24;20(23):2927-36.

81

A PRO-INFLAMMATORY MULTI-GENE POLYMORPHISM PROFILE TO PREDICT

ALZHEIMER’S DISEASE RISK: A WORKING TOOL FOR EARLY

INTERVENTION IN HEALTHY SUBJECTS.

Damiano Galimberti°, Walter Evangelista°°, Federico Licastro*, Martina Chiappelli*, Vittorio Lucchini^ and Flavio Garoia^.

° President of A.M.I.A. – Italian Association of Antiaging Physicians;°°Medical Oncologist, associated A.M.I.A.

* Department of Experimental Pathology, School of Medicine, University of Bologna

^ University of Ferrara, Italy.

82

Genetic Risk Groups**Probabilities related to each genotype found for GoM groups I to IV.

H0.440.670.600.48

0.251.060.270.480.260.01

I ‘Low risk’II ‘AD < age 65’III ‘AD age 65-74’IV ‘AD age 75+’

a/a a/bb/ba=nativeb=mutated

H = relative importance of individual allele for AD association (Groups II-IV)1 = high informative, 0.0 = low informative

83

PREVENZIONE DEL DECADIMENTO

COGNITIVO IN SOGGETTI SANI E CURA DEL

DECADIMENTO COGNITIVO IN ATTO IN

SOGGETTI CON DECADIMENTO LIEVE O IN PAZIENTI CON DEMENZA.

Variabili ambientali e rischio di accelerazione del decadimento cognitivo

Alcuni virus della famiglia degli Herpes virus sono risultati associati aduna accelerazione del decadimento cognitivo e si è riscontrata unamaggiore frequenza di positività sierologica nei soggetti con deficitcognitivo che sviluppavano poi una demenza clinicamente manifesta.

Questi studi sono stati fatti su una popolazione di anziani molto vasta seguita conun follow up di cinque anni. Lo studio é conosciuto come “Studio longitudinale diConselice sull’invecchiamento cerebrale” e i risultati sono stati pubblicati suprestigiose riviste internazionali [Licastro F. et al., “Gene signature in Alzheimer’sdisease and environmental factors: the virus chronicle”. Journal of Alzheimer’sdisease. 27; 809-817, 2011; Licastro F. et al., “ The 21st century epidemic:infections as inductors of neurodegeneration associated with Alzheimer’s disease”.Immunity and Aging 11; 22, 2014; Carbone I. et al., “Herpes virus inAlzheimer’s disease: relation to progression of the disease”. Neurobiology of Aging35; 122-129, 2014].

Variabili ambientali e rischio di accelerazione del decadimento cognitivo

Infezioni erpetiche clinicamente latenti sono state da noi segnalate come acceleratoridel decadimento cognitivo in soggetti anziani con deficit cognitivo [Carbone I. et al.,“Herpes virus in Alzheimer’s disease: relation to progression of the disease”.Neurobiology of Aging 35; 122-129, 2014].

E’ da segnalare infine che è possibile svelare tramite lo studio di marcatori geneticispecifici la predisposizione individuale ad una maggiore o minore efficienza dellerisposte difensive contro virus e altri microrganismi ed individuare quindi i soggettianziani sani in cui infezioni latenti potrebbero accelerare il decadimento cognitivo etàassociato [Licasdtro F. et al., Variants in antivirale genes are risk factors for cognitivedecline and dementia”. Journal of Alzheimer’s disease 46; 655-663, 2015].

Oltre ai virus possono giocare un ruolo importante nella progressione clinica del deficitcognitivo alcune infezioni batteriche dell’oro-faringe, vedi una recente rassegnasull’argomento [Harrris S.A e Harris E.A. “Herpes simplex virus type 1 and otherpathogens are key causative factors in sporadic Alzheimer’s disease” Journal ofAlzheimer’s disease 48; 319-353, 2015]. In conclusione, si comincia a comprendere che le infezioni croniche virali o

batteriche inducono infiammazione cronica, perturbazione della risposta immunitaria, attivazione della neuro glia cerebrale e progressione della neuro

degenerazione.

SVILUPPO DI UN PROTOCOLLO CLINICO PER LA VALUTAZIONE DEL RISCHIO DI DECADIMENTO

COGNITIVO E DEMENZA

ESAMI DEL SANGUE DA PRESCRIVERE: Colesterolo Totale e HDL Trigliceridi Omocisteina Vit. B12 Acido folico PCR Glicemia Hb-glicata IgG anti EBV EBNA IgG anti CMV Anticorpi anti HHV-6 (non indispensabile) IgG sieriche anti Helicobacter P.

SVILUPPO DI UN PROTOCOLLO CLINICO PER LA VALUTAZIONE DEL RISCHIO DI DECADIMENTO

COGNITIVO E DEMENZA VALUTAZIONE PARADONTALE: Indicare livello lieve – medio – alto di eventuale parodontopatia / gengivite

attraverso anamnesi o valutazione odontoiatrica o di igienista dentale.

VALUTAZIONE GENETICA Richiedere ad AMIA (usando KIT apposito o due SWAB da inviare presso la

sede della stessa in piazza maciachini 11 20159 a Milano), studio geneticoAPOE. In alternativa fornire già il dato, indicando il genotipo “epsilon”dell’APOE e quindi la presenza dell’isoforma 4 e se singola o doppia(esempio: genotipo 3/4, genotipo 4/4).

ALTRI DATI Peso e Altezza del paziente Familiarità di I grado Familiarità di II grado

HERICIUM ERINACEUS (POMPOM BLANC)

90


91


L’Hericium erinaceus (HE) è un fungo che abita le zonemontane dei territori nord-est dell'Asia. "Yamabushitake" è ilnome con cui è chiamato in Asia e soprattutto in Giappone;vocabolo che deriva dall'unione della parola "take", che significafungo, e "yamabushi", che indica i monaci eremiti giapponesi chevivevano sulle montagne. E’ stato utilizzato nella medicinapopolare tradizionale in Cina, Corea e Giappone per una varietàdi effetti fisiologici, tra cui un’attività anti-invecchiamento,antiossidante, anti-proliferativa, eupeptica, pro-metabolica.Quindi, può costituire un’interessante risorsa di destinazione perlo sviluppo non solo i farmaci, ma anche di alimenti funzionali(“functional food”)

92


L’Hericium erinaceus apporta svariati aminoacidi essenziali ed oligoelementi,tra cui selenio, ferro e germanio, oltre che a beta-glucani ed altri importantiprincipi attivi, quali gli ericenoni e le erinacine, capaci di interagire, in modoelettivo e sinergico, a livello sia dell’apparato gastro-enterico che nervoso.Studi di base sulle funzioni fisiologiche di HE e sulla identificazione chimicadei suoi principi attivi sono progredito nell’arco degli ultimi decenni, inparticolare sulle funzioni antitumorali e neuro-protettive.

In animali da esperimento, l'estratto acquoso di Hericium erinaceus haevidenziato capacità gastro-protettive, così come una significativa riduzionedelle aree interessate da ulcere indotte. L’analisi immuno-isto-chimica hainoltre mostrato una up-regulation delle proteine HSP70 ed una down-regulation delle proteine BAX. In conclusione questi studi hanno rimarcatocome i composti bioattivi presenti nell'estratto acquoso di HE, possanogiocare un ruolo importante nell'attività gastro-protettiva

93


In tema di neuro-protezione, l’Hericium erinaceus si è mostrato in grado distimolare la sintesi del “nerve growth factor” (NGF – fattore di crescitanervoso), con le conseguenti ricadute favorevoli in termini di neuro-trofismoe per la salute neuronale. L’HE si è anche dimostrato utile nel migliorare ilquadro sintomatologico associato a degrado cognitivo lieve (mild cognitiveimpairment), che spesso precedono di anni la comparsa della malattia diAlzheimer, contribuendo in generale ad una azione volta a contrastarel’invecchiamento cerebrale.

Nel contesto dell’azione anti-proliferativa, si sono visti interessanti risultati neltrattamento ad esempio di neoplasie gatsriche, sia quando impiegato da solo,che in associazione con farmaci chemioterapici tradizionali, tuttavia sononecessari ulteriori studi per scoprire i costituenti chimici attivi e capirne ilmeccanismo di azione e l’effettiva efficacia antitumorale in vivo.

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In medicina anti-aging, l'Hericium viene tradizionalmente utilizzato:- per le problematiche gastriche, grazie alla sua attività antinfiammatoria,

cicatrizzante e alla capacità di rigenerazione delle mucose;- a supporto delle funzioni nervose, dato che vari studi scientifici hanno

permesso di identificare composti in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e di stimolare la rigenerazione mielinica così come di esercitareun’attività neurotrofica e neuro-protettiva, favorendo il mantenimento dellenormali funzioni cognitive;

- a prevenzione del danno ischemico neuronale.

La posologia suggerita in termini di estratto secco puro, ottenuto da corpifruttiferi selezionati ed essiccati, la cui successiva macinazione ne determinauna migliore biodisponibilità, è compresa in un range tra gli 800 ed i 2.000mg/die, divisa in due/tre somministrazioni.

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OMO-TAURINA

Dato che è oramai accertato come il processo fisiopatologico, che porta allademenza senile e nello specifico all’AD, inizi molti anni prima della diagnosiclinica di deficit cognitivo, ne deriva il riscontro di una sorta di continuumnella progressione della malattia. La prevenzione degli effetti devastanti diqueste malattie richiede pertanto la prevenzione della morte e perditaneuronale.

La scarsa efficacia dimostrata dagli inibitori dell'acetilcolinesterasi nel frenarela progressione della malattia sembra supportare l'idea che solo la diagnosi edil trattamento precoce possano incidere significativamente sulla sopravvivenzaneuronale e sul risparmio delle funzioni cognitive. Queste considerazionioffrono un’importante opportunità ai fini di individuare percorsi ed approcciaventi carattere preventivo, così come l’individuazione e l’impiego nellaclinica pratica di molecole in grado di modificare il percorso ed il decorso diquesta patologia.

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OMO-TAURINA

L’omotaurina (acido 3-ammino-1-propansulfonico o tramiprosato (INN)) èun composto organico sintetico. È analoga alla taurina, ma con un carboniosupplementare nella sua catena.

L’omotaurina è stata studiata come principio attivo coadiuvante neltrattamento per la malattia di Alzheimer (AD) e per contrastare ilprogressivo declino cognitivo.

L’Amiloide beta-peptide (A-beta) è un importante costituente delle placchesenili nella malattia di Alzheimer; la presenza di questi aggregati proteici eassociata a morte neuronale. La transizione conformazionale di A-beta da unastruttura ad alfa-elica e random-coil ad una struttura a foglietto beta econseguente oligomerizzazione è l’essenziale fattore che ne determina la suaneurotossicità.

Gervais F et al. Targeting soluble Abeta peptide with Tramiprosate for the treatment of brain amyloidosis. Neurobiol Aging. 2007 Apr;28(4):537-47.

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OMO-TAURINA

L’omotaurina si lega alla frazione solubile della beta-amiloide, inibendo laformazione di quegli aggregati neurotossici, che portano alla deposizione delleplacche amiloidi nel cervello.Saumier D et al. Domain-specific cognitive effects of tramiprosate in patients

with mild to moderate Alzheimer's disease: ADAS-cog subscale results from the Alphase Study. J Nutr Health Aging. 2009 Nov;13(9):808-12.

L’omotaurina, grazie al legame con la forma solubile della beta amiloide,impedisce al peptide di assumere la struttura fibrillare, non più solubile, e nefavorirebbe l'eliminazione, prevenendone l'accumulo intracerebrale.

Aisen PS et al. Tramiprosate in mild-to-moderate Alzheimer's disease - a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-centre study (the

Alphase Study). Arch Med Sci. 2011 Feb;7(1):102-11.

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OMO-TAURINA

L’omotaurina si e dimostrata anche in grado di invertire, in porzioni diippocampo di ratti da esperimento, l’inibizione della long-term potentiation(LTP) indotta dalla beta amiloide, grazie anche alla sua specifica capacita dilegare i recettori di tipo A dell’acido gamma-amino-butirrico (GABA). In vivo,nei cervelli di topi transgeninci (TgCRND8), l’omotaurina è stata in grado diridurre in modalità dose-dipendente sia la beta amiloide solubile che quellaaggregata.

Martorana A et al. Homotaurine induces measurable changes of short latency afferent inhibition in a group of mild cognitive impairment

individuals. Front Aging Neurosci. 2014 Sep 23;6:254.Inoltre l’omotaurina protegge i neuroni e migliora il recupero funzionale

dopo ictus ischemico nei ratti, svolgendo una specie di azioneglobalmente neurotrofica.Wu S et al. Tramiprosate protects neurons against ischemic stroke by disrupting the interaction between PSD95 and nNOS. Neuropharmacology.

2014 Aug;83:107-17.

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OMO-TAURINA

Nell’uomo la somministrazione di omotaurina in soggettisani, giovani e anziani, e nei pazienti affetti da malattia diAlzheimer e risultata essere sicura e ben tollerata. Ilprotocollo impiegato con maggior successo clinico prevedela somministrazione di 150 mg di omotaurina in duedistinte assunzioni giornaliere.

In medicina anti-aging (con un range di attività compresoda 200 a 300 mg/die) viene impiegato nei protocolli control’invecchiamento cerebrale e cognitivo, in particolare neipazienti con incremento della suscettibilità genetica versola malattia di Alzheimer.

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GLICERO FOSFORILCOLINA

E’ stato dimostrato come questa sostanza aumenti il rilascio di acetilcolinanell'ippocampo del ratto, faciliti l'apprendimento e la memoria negli animalida esperimento, migliori i meccanismi di trasduzione del cervello e riduca neiratti il cambiamento strutturale età dipendente che si verifica nelle areecerebrali coinvolte nell'apprendimento e nella memoria.

Il composto esercita effetti neuroprotettivi in modelli di alterataneurotrasmissione colinergica e di danno vascolare cerebrale. Negli studiclinici la alpha-glicerofosforilcolina ha migliorato la memoria e l'attenzione,oltre che alcuni sintomi somatici tipici delle demenze. Si suggerisce che questasostanza possa costituire un coadiuvante terapeutico per prolungare glieffetti benefici delle terapie colinergiche nei pazienti con malattia diAlzheimer, caratterizzati da concomitanti disturbi cerebrovascolari ischemici.

[Traini E et al. Choline alphoscerate (alpha-glyceryl-phosphoryl-choline) an old choline- containing phospholipid with a still interesting profile as cognition

enhancing agent. Curr Alzheimer Res. 2013 Dec;10(10):1070-9. Amenta F et al. The ASCOMALVA trial: association between the cholinesterase

inhibitor donepezil and the cholinergic precursor choline alphoscerate in Alzheimer's disease with cerebrovascular injury: interim results. J Neurol Sci. 2012

Nov 15;322(1-2):96-101. [Tayebati SK et al. Choline-containing phospholipids: relevance to brain functional

h 101

GLICERO FOSFORILCOLINA

In medicina anti-aging la molecola viene associata adaltri principi attivi finalizzati a contrastarel’invecchiamento cerebrale ed il danno ischemicosempre cerebrale. La posologia giornaliera suggeritain questo contesto è di 40-50 mg da assumersi divisi indue somministrazioni. Utile una sua associazione con lacolina bitartrato, la glicerofosforiletanolamina e lafosfatidilserina

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GINKGO BILOBA

Una recente meta-analisi ha evidenziato l’efficacia e la buona tollerabilitàdel ginkgo biloba come coadiuvante dei trattamenti per la demenza. Piùin generale, vari studi scientifici hanno evidenziato una sua azione pro-mnesica e neurotrofica; l’espletamento di un’attività sia antiossidanteche anti-infiammatoria; un’azione fluidificante la circolazione, legataal fatto che il ginkolide B è ritenuto un antagonista del platelet activatingfactor (PAF), un mediatore intracellulare implicato nei processi diaggregazione piastrinica e formazione del trombo.

[Gauthier S et al. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® indementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlledtrials. Clin Interv Aging. 2014 Nov 28;9:2065-2077. Collection 2014. Solfrizzi V et al. Plant-Based Nutraceutical Interventions against Cognitive Impairment and Dementia:Meta-Analytic Evidence of Efficacy of a Standardized Gingko biloba Extract. JAlzheimers Dis. 2015;43(2):605-11. Apetz N et al. Natural compounds and plant extractsas therapeutics against chronic inflammation in Alzheimer's disease--a translationalperspective. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014;13(7):1175-91. Thanoon JA et al.Oxidative Stress and C-Reactive Protein in Patients with Cerebrovascular Accident(Ischaemic Stroke): The role of Ginkgo biloba extract. Sultan Qaboos Univ Med J. 2012May;12(2):197-205. Kim YS et al. Antiplatelet and antithrombotic effects of acombination of ticlopidine and ginkgo biloba ext (EGb 761). Thromb Res. 1998 Jul1;91(1):33-8. Di Pierro F et al. Interaction between ticlopidine or warfarin orcardioaspirin with a highly standardized deterpened Ginkgo biloba extract (VR456)103

GINKGO BILOBA

Il ginkgo biloba si propone come una promessa nel trattamento di alcunedelle sequele neurologiche associate alla malattia di Alzheimer, alla TBI,all’ictus, all’invecchiamento normale, agli edemi, agli acufeni, e alladegenerazione maculare. I meccanismi di azione possono spaziare, comegià indicato, dall’attività antiossidante, alla modulazione dell’interazioneneurotrasmettitore/recettore e all’azione antiaggregante. Diamond Bj et al.Ginkgo biloba extract: mechanisms and clinical indications. ArchPhys Med Rehabil. 2000 May;81(5):668-78.

A livello medico-estetico, contrasta l’allentamento delle fibre elastiche ecollageniche, che spesso interviene in seguito all’azione delle radiazionisolari (photo-aging cutaneo). Inoltre i suoi principi attivi ostacolano labiosintesti nella cute di acido cumarico, che, se attivato dai raggiultravioletti, indurrebbe reazioni fotoallergiche. Pertanto, il gingko bilobaagisce anche prevenendo la comparsa di macchie di pigmentazione. ParsadD et al. Effectiveness of oral Ginkgo biloba in treating limited, slowlyspreading vitiligo. Clin Exp Dermatol. 2003 May;28(3):285-7.

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GINKGO BILOBA In medicina antiaging viene soprattutto impiegato per contrastare

l’invecchiamento cerebrale e per mantenere maggiormente fluida lamassa circolante, così da svolgere un fattivo ruolo benefico a livello cardio-e cerebro-vascolare. Indirettamente il paziente trae anche beneficio dalla suaazione anti-infiammatoria ed antiossidante. [Dong LY et al. Anti-agingaction of the total lactones of ginkgo on aging mice. Yao Xue Xue Bao.2004 Mar;39(3):176-9. Ukraintseva SV et al. Antiaging treatments have beenlegally prescribed for approximately thirty years. Ann N Y Acad Sci. 2004Jun;1019:64-9. Amen DG et al. Effects of brain-directed nutrients oncerebral blood flow and neuropsychological testing: a randomized,double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Adv Mind Body Med. 2013Spring;27(2):24-33.

Ampi sono i margini di sicurezza e di non tossicità legati alla sua assunzionecome integratore. I limiti, già segnalati, sono dati in particolare dall’eventualeconcomitante uso di farmaci ad azione anticoagulante. Il range classico, perun effettivo beneficio clinico in vivo, rientra tra i 90 ed i 250 mg al giorno,suddivisi in due/tre assunzioni. In genere se ne suggerisce un impiegociclico: due/tre mesi a cui far seguire un mese di wash out e quindi ripresa delciclo di trattamento secondo necessità ed indicazioni mediche.

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ACIDO ALPHA-LIPOICO

E’ una molecola anfipatica di piccole dimensioni, costituita daotto atomi di carbonio, due di ossigeno nel gruppo carbossilico edue di zolfo nella parte terminale. Esiste in due formebiochimiche, in forma ossidata, come disolfuro ciclico piuttostoche in forma aperta, con due gruppi sulfidrilici in posizione 6 ed8. Le due forme sono però interconvertibili tramite reazioniredox. Data la sua particolare configurazione molecolare puòandare incontro sia a reazioni di ossido-riduzione, che fungere datrasportatore di elettroni o di gruppi acetilici. E’ facilmenteassorbibile attraverso la membrana cellulare e data che è siaidrosolubile che liposolubile è in grado di svolgere la sua azioneantiossidante sia all’interno che all’esterno della cellula. Inoltre ladisponibilità di acido lipoico a livello cellulare, aumenta lapercorribilità del ciclo di Krebs e conseguentemente anchel’efficienza dell’intero processo metabolico.

ACIDO ALPHA-LIPOICO

le sue peculiarità: versatilità, per le sue intrinseche caratteristiche disolubilità; elevata assorbibilità, date le sue minute dimensioni; ampiospettro d’azione; complementarietà, essendo in grado di donare il suoelettrone alle forme ossidate e quindi non più attive del glutatione, e dellavitamina C, ne consente la rigenerazione a glutatione ridotto e ad acidoascorbico, che in forma ridotta a sua volta consente di riattivare la formaossidata della vitamina E, riducendola nella forma attiva e cioè atocoferolo; ottimizzazione del potere antiossidante, che è presente sianella sua forma ridotta che in quella ossidata, anche se la prima risultamaggiormente attiva; bilanciamento energetico, in quanto ladisponibilità di acido lipoico, sebbene aumenti la percorribilità delciclo di Krebs ed il conseguente rendimento energetico, incrementaanche il contenimento dei radicali liberi in formazione nel corsodell’intero processo ed in tal modo viene garantito un sufficienteeffetto protettivo, anche in condizioni di elevato rendimentoenergetico.

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ACIDO ALPHA-LIPOICO

Già nei capitoli precedenti si è sottolineata la sua importanza ed utilitàcome nutraceutico nel controllo del metabolismo glucidico.

A queste attività di base, l’acido alpha lipoico, data la sua capacità diattraversare la barriera ematoencefalica, affianca un’azioneneurotrofica e neuro-protettiva [93], proteggendo anche dalleeccitotossine.

Presenta un’ulteriore azione epato-protettiva, che sembrerebbe nontanto diretta alla neutralizzazione delle tossine quanto piuttosto allastimolazione della reattività delle cellule epatiche

In medicina anti-aging generalmente è sufficiente un apportorelativamente ridotto, all’interno di un range posologico che va dai 50ai 100 mg al giorno, soprattutto se abbinato con altre molecoleantiossidanti. Per un’azione anti-glicante così come per i disturbicollegati all’intolleranza al glucosio sono invece suggeriti dai 200 ai 600mg/die.

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BACOPA MONNIERI

I principali ambiti di impiego sono dati dall’obiettivo di migliorare estimolare le funzioni cognitive, quali la capacità mnesica e diattenzione, i riflessi mentali, la resistenza psico-fisica.

Vari studi randomizzati anche in doppio cieco, controllati con placebohanno confermato l’azione nootropica degli estratti di BacopaMonnieri nell’uomo. Vi sono anche evidenze di una sua potenzialecapacità di attenuare il procedere delle demenza, del Morbo diParkinson e della stessa epilessia. L'evidenza attuale suggerisce che laBM agisca tramite meccanismi neuroprotettivi incentrati sumeccanismi d’azione anti-ossidanti (via redox e induzione enzimatica),sull'inibizione dell'acetilcolinesterasi e/o dell’attivazione della colinaacetiltransferasi, sulla riduzione dei depositi di β-amiloide, sull’aumentodel flusso sanguigno cerebrale, e sulla stessa capacità di modulazioneneurotrasmettitoriale (acetilcolina [ACh], 5-idrossitriptamina [5-HT],dopamina [DA]).

BACOPA MONNIERI Nel loro insieme questi meccanismi d’azione consentirebbero alla BM di

aumentare la trasmissibilità dell’impulso nervoso, contribuendo alripristino dell’attività sinaptica; di svolgere un’azione neuro-protettrice eneuro-riparativa; di svolgere un’azione antiossidante a svariati livellicerebrali (ippocampo, corteccia forntale, striato), modulando la stessaespressione degli enzimi coinvolti nella generazione e nello scavenging dellespecie reattive dell’ossigeno nel contesto del cervello ed ostacolando laformazione dei perossidi lipidici; di stimolare la “working memory” e piùin generale le funzioni mnesiche, migliorando l'attenzione e l’elaborazionecognitiva, in parte attraverso la soppressione dell'attività AChE.

Vari studi hanno contribuito a fornire ulteriori prove di come la BacopaMonnieri abbia il potenziale per migliorare in modo sicuro le prestazionicognitive nell'invecchiamento, mostrando una assoluta bassa tossicitànegli organismi modello così come negli esseri umani [101]. Tra gli utilizzisecondari: aumento della resistenza verso gli stimoli stressogeni, azionerilassante e ansiolitica. Ottima la sinergia con la Griffonia simplicifolia, ilGinkgo biloba ed il Ginseng.

Il range posologico relativo all’estratto secco titolato al 20% in bacosidi A eB è compreso tra i 100 ed i 400 mg al giorno.

RHODIOLA ROSEA

Si attribuiscono alla Rhodiola rosea proprietà soprattutto adattogene, tracui l’aumento della resistenza fisica e delle prestazioni intellettuali, lastimolazione del sistema immunitario, la capacità di contrastare i disturbi deltono dell’umore. La sua azione aiuta quindi a ridurre l’impatto dei fattoristressanti sul sistema nervoso, rivelandosi un coadiuvante importante neicasi di distress, alterazione dell’umore o disturbi del sonno. La RhodiolaRosea stimola la produzione di serotonina. la Rhodiola rosea espleta un’azioneutile non solo nel contrastare la depressione, ma risulta ultimamente ancheindicata nel trattamento della malattia ischemica cardiaca a fianco delleterapie tradizionali . La rhodiola rosea diminuisce la frequenza cardiaca sottosforzo e sembra migliorare le prestazioni di resistenza, riducendo lapercezione del senso di affaticamento [111,112,113,114]. Il range posologicoè compreso tra i 100 ed i 600 mg al giorno.

PANAX GINSENG

Il Panax ginseng e da tempo usato per le sue proprieta sedative,antidepressive ed adattogene e viene anche utilizzato per migliorareconcentrazione e vigilanza. Per quanto concerne l’azione neurotrofica,alcune review internaizonali hanno evidenziato un’attenuazionedell'infiammazione post ictus, correlata all'inibizione di vari mediatori pro-infiammatori, con soppressione dello stress ossidativo a sua volta attraversosvariati meccanismi, tra cui l'attivazione del fattore trascrizionalecitoprotettivo Nrf2, che si traduce in una diminuzione di specie reattivedell'ossigeno. Può anche prevenire la morte neuronale a seguito di ictus,riducendo così i danni anatomici e funzionali [115,116,117,118]. E’controindicato in associazione col dipiridamolo e va usato conattenzione a fianco di altri ipoglicemizzanti. Il range posologicodell’estratto secco standardizzato in ginsenoidi (titolazione dal 10 al 15%) è di0,1 grammo a dose, da due a tre volte al giorno; come radice polverizzatail dosaggio suggerito è di 1500 mg al giorno divisi in due/tresomministrazioni.

WITHANIA SOMNIFERA

La Withania somnifera, nota anche come Ashwagandha, viene largamenteutilizzata nell’healthy-aging medicine per le più svariate patologie. I principichimici attivi e utili sono soprattutto nelle sue radici; i più presenti sono da unlato dei lattoni non steroidei, chiamati witanolidi, dalle proprietàessenzialmente anti-infiammatorie e dall’altro alcuni alcaloidi, la witanina,la witaninina, la witasomnina (quest'ultima favorirebbe la regolarità delsonno), miste a tracce di scopoletina e nicotina. E’ principalmente impiegatonell’ambito della medicina ajurvedica come adattogeno e tonicorigenerante sul piano psico-fisico, dalle proprietà immuno-modulanti edanti-infiammatorie [119,120,121]. E’ controindicata in gravidanza ed ilrange posologico varia dai 400 ai 1200 mg al giorno, divisi in due o tresomministrazioni.

ZIZIPHUS JUJUBA

Lo Ziziphus jujuba è anche noto come Giuggiolo. Originario dellaCina, è un piccolo albero che raggiunge altezza da 2 a 3 metri ed ècaratterizzato da un legno molto duro e resistente, i rami, spinosi, dalla formacontorta e gracile lo rendono un grazioso albero ornamentale per i giardiniesposti ad un clima temperato. Ogni frutto contiene due grossi semi, da cui siestraggono i principi attivi che ne caratterizzano l’azione medicale. Icostituenti attivi dei semi sono essenzialmente le saponine triterpeniche(betulina, acido betulinico e jujubosidi); apporta inoltre alcaloidi, flavonoidi,acido ferulico, beta carotene, steroli, e acidi grassi. Svolge anche una attivitàanti-infiammatoria. E’ prevalentemente impiegato come adattogeno e tonico,soprattutto cerebrale; i semi (non i frutti) della specie Zizyphus spinosa si sonorivelati particolarmente appropriati per combattere gli stati d'insonnia e dinervosismo. Nella medicina tradizionale cinese, è impiegato come tonico perridurre gli stati d'ansia [122,123,124]. Il range posologico suggerito ècompreso tra 200 e 400 mg/die, in una o due somministrazioni.

GRIFFONIA SIMPLICIFOLIA La Griffonia simplicifolia è una leguminosa (nota anche con il soprannome

di “fagiolo africano”), dalla quale si procede all’estrazione dei suoi principiattivi una volta fatti essiccare i suoi semi. Il costituente attivo essenziale dellapianta è il 5-idrossi-triptofano (5-HPT), determinato nell’estratto (> 20% finoa prodotti con titolazioni del 95%). Ha una spiccata attività a carico delsistema nervoso centrale, incrementando significativamente il livello diserotonina [Grafico 6], andando così ad influenzare positivamente laregolazione del tono dell’umore, la regolazione dell’attività ipofisaria,l’appetito, la termoregolazione, il comportamento sessuale el’aggressività. Agisce secondariamente anche nell’induzione della produzionedi GH (ormone della crescita). Trova pertanto indicazione nel trattamentodelle sindromi ansiose e depressive, nelle forme di “fame nervosa”, nellesituazioni di profonda irritabilità, nervosismo, agitazione: incrementando ilivelli di serotonina, il 5-HTP si rivela quindi prezioso innanzitutto permitigare depressioni lievi o moderate [125,126,127]. Per quanto riguarda ilrange terapeutico si suggerisce di preferire le capsule contenenti l'estrattosecco dei semi, verificando, in funzione della titolazione, che il titolo di 5-idrossitriptofano sia di 50-100 milligrammi per capsula, assumendonepoi, secondo necessità e valutazione medica, da una a tre capsule al giorno.

GLICAZIONE

UN PROCESSO DEGENERATIVONormalmente la glicazione inizia intorno ai 35 anni e progressivamente diventa importante dopo i 50

Fasi progressive della glicazione

The glycation processthat turns a chickenbrown in the oven isexactly what happens tothe proteins in our bodyas we age.

When body proteins reactwith sugars they turnbrown and fluorescent,lose elasticity and cross-link to form insolublemasses that generate freeradicals.

How glycationcooks skin to death

117genetica e skin aging

GLYCATION

Si tratta di una reazione non-enzimatica: dipende cioè essenzialmente dallaquantità di glucosio nel sangue, dalla quantità di proteine, dalla permeabilitàdelle cellule al glucosio, dai gruppi amminici liberi.I prodotti di glicazioneformano ponti intermolecolari anomali (“cross links”), si legano a specificirecettori e si accumulano anche dentro le cellule, espletando in tal modo laloro azione dannosa.

Nel merito la glicazione altro non è che una reazione biochimica nel contestodella quale molecole di zucchero, all’esterno ed all’interno delle cellule,reagiscono con proteine, per formare molecole alterate e nonfunzionanti, definite glicotossine.

Queste ultime da un lato inducono pertanto la formazione di fenomeni dicross-linking, che alterano le caratteristiche intrinseche dei tessuti, dall’altrodeterminano la formazione degli AGE (advanced glycated end products),prodotti cellulari che si legano a recettori chiamati rAGE (recettore per gliAGE)

Chuyen NV. Toxicity of the AGEs generated from the Maillard reaction: on the relationship of food-AGEs and biological-AGEs. Mol Nutr Food Res. 2006

Dec;50(12):1140-9 118

GLYCATION

Il legame degli AGE ai rAGE determina attivazionecellulare e un processo di stress ossidativointracellulare, che porta alla produzione di varietipologie di citochine infiammatorie, di svariatifattori di crescita e di trascrizione.

Il legame rAGE-AGE tende inoltre a comportare unaauto-amplificazione, dal momento che più AGE silegano ai rAGE, e più rAGE si sviluppano, consignificativi danni tissutali finali, legati alla generazionee produzione di radicali liberi ed all’instaurarsi diprocessi infiammatori.

119

Cofactor in aging process A mero titolo esemplificativo, gli AGE si trovano sulle superfici dorate o

abbrustolite di cibi fritti o grigliati (si pensi alla pelle del pollo nelgirarrosto, alla caramellatura, al pane tostato, etc).

Oltre al colore, gli AGE conferiscono agli alimenti cotti sapore e aroma. Recenti studi epidemiologici dimostrano come una quantità di AGE

circolanti elevata risulti associata ad un aumentato rischio di svilupparemolte malattie cronico-degenerative, che colpiscono in modosproporzionato proprio gli individui più anziani

Si evidenzia come l'accumulo di AGE contribuisca ad accelerare il declinofunzionale multisistemico, che si verifica nel processo diinvecchiamento. Gli AGE contribuiscono infatti in modo significativo aiprocessi di invecchiamento cellulare ed ai processi patologici quali:complicanze cardiovascolari del diabete, aterosclerosi, ipertensione, ictus,infarto, invecchiamento cutaneo, comparsa di rughe e perdita di elasticitàdei tessuti, sindrome metabolica, etc.

] Stern DM et al. Receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) and the complications of diabetes. Ageing Res Rev. 2002 Feb;1(1):1-15.

Scmidt AM et al. Activation of receptor for advanced glycation end products: a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis. Circ Res. 1999

120

DIETA E GLICAZIONE

Un beneficio nel ridurre l’apporto degli AGE lo si è riscontrato anche nellaprogressione di malattie neuro-degenerative, quali la malattia di Alzheimer(AD), ed oggi i prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) sono consideratiimportanti cofattori di rischio per l'AD: una dieta a ridotto apporto di AGEcorrela significativamente con una ridotta incidenza e progressione della malattiadi Alzheimer.Un’alimentazione ricca in AGE si è visto anche comportare un più precocedeclino delle funzioni mnesiche e cognitive.

Perrone L et al. Observational and ecological studies of dietary advanced glycationend products in national diets and Alzheimer's disease incidence and prevalence. JAlzheimers Dis. 2015 Jan 1;45(3):965-79.West RK et al. Dietary advanced glycation end products are associated with declinein memory in young elderly. Mech Ageing Dev. 2014 Sep;140:10-2.

DIETA E GLICAZIONE

Gli AGE nella cute formano cross-linking molecolari fra le fibre di collagene edelastina, irrigidendo il derma; la pelle perde così tono ed elasticità e pian piano siformano le rughe.Una “AGE restricted-diet” aiuta a contrastare gli effetti dell’invecchiamento sullacute (miglioramento delle manifestazioni, a seconda degli studi, dal 10 al 13%) emoderare la quantità di AGE introdotta con la dieta significa limitare le reazioni acatena che portano ad accumularli nell’organismo, contrastando efficacemente ilprocesso di skin aging.

Danby FW. Nutrition and aging skin: sugar and glycation. Clin Dermatol. 2010 Jul-Aug;28(4):409-11.Draelos ZD. Aging skin: the role of diet: facts and controversies. Clin Dermatol.2013 Nov-Dec;31(6):701-6.

DIETA MEDITERANEA E BIOMARKER DELL’INVECCHIAMENTO

Questa tipologia di dieta è associata ad una bassa mortalità per tutte le cause,andando a contrastare anche i processi e le malattie cronico-degenerative nonché la sindrome metabolica.

La dieta mediterranea esercita infatti un miglior controllo della glicemia(bassi livelli di glucosio e di emoglobina glicata), associata con una bassaresistenza all’insulina in parte ascrivibile al consumo di amidicomplessi associati ai legumi.

Vasto S et al. Mediterranean diet and longevity: an example of nutraceuticals? Curr Vasc Pharmacol. 2014; 12(5):735-8.

Proteine & Diabete Diabetes Care. 2014 Apr 10. Dietary Protein Intake and Incidence of Type 2 Diabetes in Europe:

The EPIC-INTERACT Case-Cohort Study. van Nielen M1 et al. OBJECTIVE The long-term association between dietary protein and type 2

diabetes incidence is uncertain. We aimed to investigate the associationbetween total, animal, and plant protein intake and the incidence of type 2diabetes.

CONCLUSIONS High total and animal protein intake was associatedwith an elevated risk of type 2 diabetes in a large cohort of Europeanadults. In view of the rapidly increasing prevalence of type 2 diabetes,limiting iso-energetic diets high in dietary proteins, particularly fromanimal sources, should be considered.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=van%20Nielen%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24722499

Proteine & Diabete Diabetologia. 2013 Jan;56(1):47-59. doi: 10.1007/s00125-012-2718-7.

Epub 2012 Sep 16. Association between dietary meat consumption and incident

type 2 diabetes: the EPIC-InterAct study. InterAct Consortium. AIMS/HYPOTHESIS: A diet rich in meat has been reported to contribute to the risk of type

2 diabetes. The present study aims to investigate the associationbetween meat consumption and incident type 2 diabetes in the EPIC-InterAct study, a large prospective case-cohort study nested within theEuropean Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)study.

CONCLUSIONS/INTERPRETATION: This prospective study confirms a positive association between

high consumption of total and red meat and incident type 2diabetes in a large cohort of European adults.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=InterAct%20Consortium%5BCorporate%20Author%5D

LA CARNOSINA La carnosina, buffer intracellulare che può ritardare la senescenza nei

fibroblasti umani in coltura e ritardare l'invecchiamento nei topi in cui si èaccelerata la senescenza, è in grado di reagire con il MG (methylglyoxal), che èun agente glicante intra-cellulare, e con altri composti carbonilici deleteri,agendo anche come scavenger dei vari ROS.

La disponibilità di NAD+ influenzi fortemente l'invecchiamento cellulare edell'organismo durante tutto il ciclo della vita. La ridotta disponibilità diNAD+ aumenta i livelli intracellulari di fosfati trioso glicolitici (gliceraldeide-3-fosfato e diidrossiacetone-fosfato), che, se non ulteriormente metabolizzati,si decompongono spontaneamente in methylglyoxal (MG).

Le proteine andate incontro alla glicazione MG mediata, a fiancodi altri polipeptidi aberranti, possono indurre la generazione di ROS,promuovendo la disfunzione mitocondriale e inibendo l'attività delproteosoma.

Ne deriva il beneficio nell’assunzione del dipeptide carnosina, in grado direagire con il MG: in questo modo si potrebbe spiegare la sua capacitàprotettiva verso l'ischemia, la neuro-degenerazione e l'invecchiamentoMcFarland GA et al. Retardation of the senescence of cultured human diploid fibroblasts by carnosine. Exp Cell Res. 1994 Jun;212(2):167-75 // McFarland GA et al. Further evidence for the rejuvenating effects of the dipeptide L-carnosine on

cultured human diploid fibroblasts Exp Gerontol 1999 Jan;34(1):35-45 126

Using carnosine effectively

Now that many are cutting down on meat—the main dietary source of carnosine—

supplementation becomes especially important. Carnosine is safe, with no toxicity even at dosages

above 500 mg per kilogram of body weight in animal studies (Quinn PJ et al., 1992). The

enzyme carnosinase breaks down carnosine into aminoacides.It must be saturated with more

carnosine than it is able to neutralize in order to make free carnosine available to the rest of the

body.An effective dosage of carnosine is 1000mg x day (500 mgx2).


Lo stesso zingiber officinalis a sua volta può essere inquadratocome un integratore a supporto del clinico per contrastare glieffetti collaterali legati ai processi di glicazione nell’organismo enon solo come fito-derivato anti-infiammatorio [56]. Lo Zingiberofficinalis costituisce infatti uno dei pochi fito-derivati di primopiano che di fatto contrastano con efficacia clinica la formazionedi AGE in vitro.

Saraswat M et al. Antiglycating potential of Zingiber officinalis and delay of diabetic cataract in rats. Mol Vis. 2010 Aug 10;16:1525-37.

Aiish KR et al. Studies on α-glucosidase, aldose reductase and glycation inhibitory properties of sesquiterpenes and flavonoids of Zingiber. Nat Prod Res. 2014 Sep 9:1-

6

Pertanto ingredienti di fonti alimentari, come lo zenzero,possono essere esplorati per la prevenzione o il ritardo dellecomplicanze correlate ai processi di glicazione, così comeintegratori specifici. In quest’ultimo caso la posologia consigliatasi deve mantenere entro un range compreso tra 300 e 600

/di 128

ACIDO ALPHA-LIPOICO

E’ una molecola anfipatica di piccole dimensioni, costituita daotto atomi di carbonio, due di ossigeno nel gruppo carbossilico edue di zolfo nella parte terminale. Esiste in due formebiochimiche, in forma ossidata, come disolfuro ciclico piuttostoche in forma aperta, con due gruppi sulfidrilici in posizione 6 ed8. Le due forme sono però interconvertibili tramite reazioniredox. Data la sua particolare configurazione molecolare puòandare incontro sia a reazioni di ossido-riduzione, che fungere datrasportatore di elettroni o di gruppi acetilici. E’ facilmenteassorbibile attraverso la membrana cellulare e data che è siaidrosolubile che liposolubile è in grado di svolgere la sua azioneantiossidante sia all’interno che all’esterno della cellula. Inoltre ladisponibilità di acido lipoico a livello cellulare, aumenta lapercorribilità del ciclo di Krebs e conseguentemente anchel’efficienza dell’intero processo metabolico.

ACIDO ALPHA-LIPOICO

le sue peculiarità: versatilità, per le sue intrinseche caratteristiche disolubilità; elevata assorbibilità, date le sue minute dimensioni; ampiospettro d’azione; complementarietà, essendo in grado di donare il suoelettrone alle forme ossidate e quindi non più attive del glutatione, e dellavitamina C, ne consente la rigenerazione a glutatione ridotto e ad acidoascorbico, che in forma ridotta a sua volta consente di riattivare la formaossidata della vitamina E, riducendola nella forma attiva e cioè atocoferolo; ottimizzazione del potere antiossidante, che è presente sianella sua forma ridotta che in quella ossidata, anche se la prima risultamaggiormente attiva; bilanciamento energetico, in quanto ladisponibilità di acido lipoico, sebbene aumenti la percorribilità delciclo di Krebs ed il conseguente rendimento energetico, incrementaanche il contenimento dei radicali liberi in formazione nel corsodell’intero processo ed in tal modo viene garantito un sufficienteeffetto protettivo, anche in condizioni di elevato rendimentoenergetico.

130

OXIDATIVE STRESS

Lo STRESS OSSIDATIVO

La rottura di un equilibrio

Lo stress ossidativo è un tipo particolare di stress chimico, indotto – a livello localee/o sistemico (concetto di compartimentalizzazione) – dalla presenza, in unorganismo vivente, di un eccesso di specie chimiche ossidanti (SCO),generalmente – ma non esclusivamente – centrate sull’ossigeno (reactive oxygenspecies, ROS), secondario ad un’aumentata produzione delle stesse e/o auna ridotta efficienza dei fisiologici sistemi di difesa antiossidanti, preposti alcontrollo del loro livello/attività.

Sistema Anti-Ox

Meccanismo d’azione degli antiossidanti

Antiossidanti preventivi

Bloccano la formazione dei radicali

Antiossidanti scavenger

Bloccano la reazione di inizio

Bloccano la reazione di propagazione

Riparano il danno e ricostituiscono le membrane

Antiossidanti di riparo e de novo

Inquinanti, fumo, radiazioni, metalli pesanti,farmaci, alcool, ischemia-riperfusione, …

Specie Chimiche Reattive

Attacco di biomolecole(glicidi, lipidi, proteine, ecc)

Reazioni radicaliche a catena

Danno ossidativo

Invecchiamento, malattie

MICOTERAPIA Nella tradizionale accezione della micoterapia l’azione dei funghi in

medicina anti_aging è mirata soprattutto a conseguire un effettoadattogeno, inquadrabile come il ripristino dell’equilibrio dell’organismo. Inquesto contesto i funghi medicinali risultano essere una specie di “tonici”, ingrado di permettere una migliore gestione dello stress, di conseguire unriequilibrio generale dell’organismo, ripristinandone in questo modo ilfunzionamento ottimale.

Un aspetto che esula dal contesto di questo volume è l’azione di alcuni funghicome supporto biologico in oncologia, ma la loro capacità di supportare ilsistema immunitario, attivando la risposta dell’organismo contro laprogressione di queste patologie, è di rilievo anche nel contesto della medicinaanti-aging, proprio per le capacità immuno-stimolanti ed immuno-modulanti che vengono conseguentemente a caratterizzare questi funghi.Inoltre in corso di chemioterapia o radioterapia spesso sono risultati in gradodi ridurne gli effetti collaterali e di proteggere i tessuti sani dai possibili danniiatrogeni. Gli estratti di funghi medicinali sono infatti utilizzati anche permigliorare la qualità della vita nel corso di terapie oncologiche, alleviando glieffetti collaterali di radio e chemioterapia, quali la stanchezza, la riduzionedell'appetito, la deplezione midollare e il rischio di infezioniopportunistiche.

135

MICOTERAPIA L'assunzione regolare di funghi medicinali o di loro estratti, può esercitare un

effetto preventivo sia come elevata attività antitumorale [2,3] sia comeinibizione dell'incidenza di metastasi.

E’ noto come i funghi medicinali rappresentino una fonte potenziale dicomposti biologicamente attivi con attività immunomodulante, scavenger deiradicali liberi, anti-infiammatoria, antibatterica, antimicotica, antivirale,epatoprotettiva ed antidiabetica. Inoltre sostanze estratte da funghi sonorisultate in grado di interagire con particolari vie di segnalazione intracellularecorrelate a processi come l'infiammazione, la differenziazione cellulare e lasopravvivenza, apoptosi, angiogenesi, progressione del tumore e delle suemetastasi [4].

I funghi rientrano sicuramente in quella che viene definita immuno-nutrizione, che è la capacità di modulare l'attività del sistema immunitarioattraverso l'utilizzo di specifici nutrienti. L'immuno-nutrizione può essereutilizzata ogni volta che si ritenga necessario riequilibrare la risposta immunecellulare (TH1) ed umorale (TH2).

Da queste considerazioni il loro impiego non solo in ambiti patologicispecifici, ma nel contesto dell’healthy-aging medicine [5].

136

MICOTERAPIA

NOTA BIBLIOGRAFICA

[1] Sullivan R et al. Medicinal mushrooms and cancer therapy: translatinga traditional practice into Western medicine. Perspect Biol Med. 2006Spring;49(2):159-70.

[2] Durgo K et al. Cytotoxicity of blended versus single medicinalmushroom extracts on human cancer cell lines: contribution ofpolyphenol and polysaccharide content. Int J Med Mushrooms.2013;15(5):435-48.

[3] Popovic V et al. Mycotherapy of cancer: an update on cytotoxic andantitumor activities of mushrooms, bioactive principles and molecularmechanisms of their action. Curr Top Med Chem. 2013;13(21):2791-806.

[4] Petrova RD. New scientific approaches to cancer treatment: canmedicinal mushrooms defeat the curse of the century? Int J Med Mushrooms.2012;14(1):1-20.

[5] Chang ST et al. The role of culinary-medicinal mushrooms on humanwelfare with a pyramid model for human health. Int J Med Mushrooms.2012;14(2):95-134.

137

CORDYCEPS SINENSIS

Il Cordyceps sinensis è un ascomicete parassita di un lepidottero della famigliadelle Hepialidae, di cui invade progressivamente la larva affondata nel terreno. Ilnome Cordyceps deriva dall'unione delle due parole latine “cord” (pianta) e“ceps” (testa), esplicito richiamo alla forma che assume fuoriuscendo dalla larvamummificata di un lepidottero, generalmente l’Hepialus armoricanus. Negli StatiUniti prende invece il nome di “caterpillar fungus” cioè “fungo del bruco”,proprio a causa del particolare ciclo biologico che lo caratterizza: dopo esseregerminato all'interno della larva, il cordyceps uccide e mummifica l'organismo,fino a fuoriuscire attraverso la sua testa.

La scienza moderna sta cercando di confermare con studi scientifici l’efficaciadel Cordyceps nelle problematiche per le quali è stato tradizionalmente utilizzato,tuttavia anche per questo fungo non ci sono studi attualmente considerabilicompleti dal punto di vista dell’Evidence Based Medicine.

138

CORDYCEPS SINENSIS

I tradizionali impieghi riguardano la benefica influenza sulla funzionalitàdel sistema immunitario, mediata non solo dall’aumento del numero edell’efficacia delle cellule dell’immunità aspecifica Natural Killer (NK), maanche grazie all’induzione della risposta cellulo-mediata del sistemaimmunitario specifico oltre che da un’intrinseca attività di regolazione dellarisposta infiammatoria

Koh JH et al. Activation of macrophages and the intestinal immune system by an orally administered decoction from cultured mycelia of Cordyceps

sinensis. Biosci Biotechnol Biochem. 2002 Feb;66(2):407-11.Jordan JL et al. Immune activation by a sterile aqueous extract of Cordyceps

sinensis: mechanism of action. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2008;30(1):53-70.

Choi YH et al. Anti-inflammatory effects of cordycepin in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 macrophages through Toll-like receptor 4-

mediated suppression of mitogen-activated protein kinases and NF-κB signaling pathways. Drug Des Devel Ther. 2014 Oct 16;8:1941-53.

139

CORDYCEPS SINENSIS

Studi scientifici ne hanno messo in evidenza l’azioneepatoprotettiva ed epatorigenerativa: è stato dimostrato comequesto fungo risulti in grado di migliorare la funzionalità epatica,di contribuire alla rigenerazione del parenchima epatico in casodi fibrosi o cirrosi, di ridurre la carica virale e i danni epatici incorso di epatiti virali, e di normalizzare gli enzimi epatici

Peng Y et al. Cultured mycelium Cordyceps sinensis protects liver sinusoidal endothelial cells in acute liver injured mice.

Mol Biol Rep. 2014 Mar;41(3):1815-27.

Ko WS et al. Compound Cordyceps TCM-700C exhibits potent hepatoprotective capability in animal model. Fitoterapia.

2010 Jan;81(1):1-7.

CORDYCEPS SINENSIS

Tra i componenti bioattivi più potenti ci sono glianaloghi dei nucleosidi, non riscontrabili in altri rimedinaturali: la Cordicepina (3’-deossiadenosina), l’acidocordicepico, la 2’-deossiadenosina e altri analoghidei nucleotidi deossigenati (uridina, deossiuridina,adenosina, dideossiadenosina). In particolare lacordicepina si è mostrata assai efficace nei confronti deivirus e di ceppi batterici che hanno sviluppatoresistenze antibiotiche.

141

CORDYCEPS SINENSIS L’utilizzo regolare del Cordyceps sinensis incrementa di quasi il trenta, ma

talvolta fino al 55 per cento i livelli di ATP (adenosina trifosfato)nell’organismo e del 30-40 per cento la capacità dell’organismo di utilizzarel’ossigeno. Da cui l’impiego come energizzante sia in chiave di medicina anti-aging che nel contesto della medicina sportiva. Infatti lo sportivo può trarreconcreti benefici dall’impiego del Cordyceps sinensis, che si è dimostrato utilenel promuovere l'ossigenazione dei tessuti, attraverso il rilassamento dellamuscolatura bronchiale, bronchiolare e della parete vasale, determinando unaumento del flusso ematico a livello muscolare e cardiaco econseguentemente un più efficace utilizzo dell'ossigeno da partedell'organismo, con aumento della VO2max; da questa osservazione la suaparticolare utilità negli sport di resistenza.

Chen S et al. Effect of Cs-4 (Cordyceps sinensis) on exercise performance inhealthy older subjects: a double-blind, placebo-controlled trial. J AlternComplement Med. 2010 May;16(5):585-90.

Kumar R et al. Cordyceps sinensis promotes exercise endurance capacity of rats by activating skeletal muscle metabolic regulators. J Ethnopharmacol.

2011 Jun 14;136(1):260-6.Chen CY et al. Rhodiola crenulata- and Cordyceps sinensis- based

supplement boosts aerobic exercise performance after short-term high

142

CORDYCEPS SINENSIS

Studi clinici hanno dimostrato anche un migliore recupero dell’energia edun effetto anti-affaticamento. Nello sportivo la sua assunzione permettequindi un miglioramento della performance aerobica, di velocizzare i tempi direcupero muscolare e la clearance dell’acido lattico nonché un' azioneanabolica a livello muscolare attribuibile a un aumento del testosteronedurante l’attività fisica. Tra gli studi scientifici in vivo è di particolare interessequello a doppio cieco recentemente effettuato presso l'Università di Pavia suun gruppo di ciclisti non professionisti: vengono descritti gli effetti sui livellidi testosterone e cortisolo (T/C) in seguito ad un integrazione funginadi Cordyceps associato a Reishi, per determinarne il rapporto tra anabolismo ecatabolismo. I risultati emersi con lo studio furono notevoli: l'aumentomassimo dei livelli di testosterone risultò del 249,5%, mentre il calo massimodei livelli di cortisolo fu del -77,1%.

Rossi P et al. Integratori alimentari a base di Cordyceps sinensis e Ganoderma lucidum: effetti sul rapporto testosterone/cortisolo in un gruppo di sportivi. 2012 31May/2Jun;congresso Interdisciplinare sulle piante

medicinali. 143

CORDYCEPS SINENSIS

Attualmente le due categorie di persone che usano il Cordyceps come tonicosono soprattutto gli atleti e gli anziani. Studi controllati su gruppi di anzianihanno dimostrato, dopo un mese di utilizzo, una notevole diminuzione dellastanchezza, della freddolosità e della confusione mentale [65]. I suoi effetti sonolegati anche all’azione antiossidante, anti-aging e di protezione cellulare dairadicali liberi. Da queste osservazioni gli impieghi nel contesto della medicinaanti-aging e rigenerativa. Il Cordyceps sinensis è un adattogenoparticolarmente efficace in grado di aumentare le difese immunitarie da una partee l’energia dell’organismo dall’altra, di calmare la mente e di potenziare il fisico, dimodulare l’umore e di ridurre gli effetti sull’organismo correlati al processo diinvecchiamento [69,70].Il range posologico è compreso tra 500 e 1500 mg al giorno, in due/tresomministrazioni; il suo assorbimento e la sua efficacia sono aumentati dallacontemporanea assunzione di vitamina C, che favorisce l’assorbimento entericodei suoi polisaccaridi.

144

GANODERMA LUCIDUM (REISHI) Si tratta di un fungo saprofita, che cresce in primavera inoltrata, estate ed

autunno, su ceppi di latifoglie specialmente di quercia, castagno e anche olivo;produce in particolare un gruppo di triterpeni chiamati acidi ganodergici (ingrado di limitare la produzione di istamina, così ottimizzando la respirazionecellulare e favorendo la funzionalità epatica) e contiene altri importanticomposti quali polisaccaridi (es. beta-glucani), cumarina, mannitolo, xylosio,galattosio ed alcaloidi.

Nella medicina naturale cinese il Ganoderma lucidum è considerato un fungoadattogeno, cioè una sostanza che favorisce l’adattamento dell’organismoumano a differenti situazioni ambientali. Numerosi preparati polisaccaridiciraffinati estratti da questo fungo sono presenti in commercio cometrattamento “over-the-counter” per le malattie cronico-degenerative, tra cui leneoplasie maligne e le epatopatie.

Sanodiya BS et al. Ganoderma lucidum: a potent pharmacological macrofungus. Curr Pharm Biotechnol. 2009 Dec;10(8):717-42.

Boh B et al. Ganoderma lucidum and its pharmaceutically active compounds. Biotechnol Annu Rev. 2007;13:265-301.

Gao Y et al. Effects of ganopoly (a Ganoderma lucidum polysaccharide extract) on the immune functions in advanced-stage cancer patients.

I l I 2003 A 32(3) 201 15 145

GANODERMA LUCIDUM (REISHI) La combinazione di beneficio in assenza di evidente tossicità ha quindi favorito la

diffusione di questo fungo nella pratica clinica come integratore nutrizionale. Moltidegli studi pubblicati negli ultimi anni sono basati prevalentemente su modelli animali,cell-culture (culture cellulari) e sulla valutazione in vitro degli effetti sulla salute e, solopiù di recente, anche su procedimenti di sperimentazione umana in vivo. Tuttavia, nonc'è un corpo coeso di ricerca e la valutazione obiettiva di questa terapia tradizionale intermini di benefici sulla salute umana non resta chiaramente e universalmente stabilita

Recente letteratura scientifica ne ha suggerito l’impiego in oncologia, nel trattamentodelle metastasi, come ad esempio di quelle legate alle neoplasie mammarie, avanzandoin questo caso l’ipotesi di una inibizione di oncogeni pro-invasivi, cioè corresponsabilidell’invasività delle cellule metastatiche Loganathan J et al. The mushroom Ganodermalucidum suppresses breast-to-lung cancer metastasis through the inhibition ofpro-invasive genes. Int J Oncol. 2014 Jun;44(6):2009-15.

Un recente studio in vitro ne ha evidenziato anche una attività neuro-protettiva,giustificazione per un ulteriore studio di questi estratti di funghi in modelli animali, pervalutare la loro sicurezza ed efficacia come base per successive prove cliniche;potrebbero potenzialmente offrire infatti un approccio neuro-protettivo preventivonelle malattie neurodegenerative e potrebbe essere sviluppato per l'uso in soggetti arischio Shen B et al. An in vitro study of neuroprotective properties of traditionalChinese herbal medicines thought to promote healthy ageing and longevity.BMC Complement Altern Med. 2013 Dec 27;13:373.

GANODERMA LUCIDUM (REISHI)

In medicina anti-aging l’impiego di questo fungo èvariabile: da un effetto aspecifico sulla qualità di vita econtro le malattie cronico-degenerative ad unoneuroprotettivo e potenziativo.

Il range posologico nel contesto della medicinapreventiva (non a scopo terapeutico specifico in cui sidevono impiegare dei dosaggi decisamente maggiori) vada 250 a 750 mg al giorno divisi in due/tresomministrazioni. Spesso viene utilizzato a cicli: tremesi consecutivi seguiti da un mese di pausa e quindiripresa del trattamento, procedendo con lo stessoandamento periodico.

147

LENTINUS EDODES (SHIITAKE)La Lentinula edodes è un fungo basidiomicete di origine asiatica ed èattualmente il secondo fungo commestibile più consumato al mondo. È piùcomunemente conosciuto con il nome di Shiitake (che significa letteralmente“fungo della quercia”). In Cina e Giappone è utilizzato da centinaia di anni comeimmuno-modulante ed insieme al fungo Cordyceps a scopo energizzante ed anti-aging. Una vasta bibliografia evidenzia le potenzialità immuno-modulanti, anti-ossidanti ed anti-infiammatorie del fungo e dei suoi estratti. La Lentinula edodespresenta un’attività anti-infiammatoria anche a livello intestinale, risultandoefficace per il trattamento dell’IBS, grazie all’inibizione dell’espressione mRNAmediata dell’IL-8 associata all’inibizione dell’attività dei NF-kB.

Xu X et al. Polysaccharides in Lentinus edodes: isolation, structure, immunomodulating activity and future prospective. Crit Rev Food Sci Nutr.2014;54(4):474-87. Zheng R et al. Characterization and immunomodulating

activities of polysaccharide from Lentinus edodes. Int Immunopharmacol. 2005 May;5(5):811-20. Carneiro AA et al. Chemical composition and antioxidant activity of dried powder formulations of Agaricus blazei and Lentinus

edodes. Food Chem. 2013 Jun 15;138(4):2168-73. Gunawardena D et al. Determination of anti-inflammatory activities of standardised preparations

of plant- and mushroom-based foods. Eur J Nutr. 2014 Feb;53(1):335-43.Nishitani Y et al. Intestinal anti-inflammatory activity of lentinan: influence

IL 8 d TNFR1 p i i i t ti l pith li l ll PL S O 2013 148

LENTINUS EDODES (SHIITAKE) La molecola lentinano, isolata dallo Shiitake, è un beta-D-glucano, con

catena 1,3:1,6, e prende il nome proprio da questo fungo. Si tratta di unamolecola ben studiata ed è ritenuta responsabile di molti effetti beneficiriconducibili al Lentinus edodes. Studi clinici hanno associato il lentinano adun'aspettativa di vita più alta, una miglior qualità della vita e ad una bassaincidenza di tumori, venendo anche impiegato in associazione con altrichemioterapici nel contesto di terapie oncologiche. Bisen PS et al. Lentinusedodes: a macrofungus with pharmacological activities. Curr Med Chem.2010;17(22):2419-30.

Dalla Lentinula eodes è anche stato estratto l’AHCC o Active HexoseCorrelated Compound, un alfa-glucano, ben tollerato, con attività anti-ossidanti, anti-infiammatorie ed immuno-modulanti oltre che anti-proliferative. Mascaraque C et al. Active hexose correlated compound exertstherapeutic effects in lymphocyte driven colitis. Mol Nutr Food Res. 2014Dec;58(12):2379-82. Yin Z et al. Effects of active hexose correlatedcompound on frequency of CD4+ and CD8+ T cells producinginterferon-γ and/or tumor necrosis factor-α in healthy adults. HumImmunol. 2010 Dec;71(12):1187-90. Gao Y et al. Active hexose correlatedcompound enhances tumor surveillance through regulating both innate

149

LENTINUS EDODES (SHIITAKE)

In medicina anti-aging l’impiego di questo fungo è variabile: da un effettoaspecifico sulla qualità di vita e contro le malattie cronico-degenerative ad unoanti-ossidante, anti-infiammatorio e potenziativo.

Il range posologico nel contesto della medicina preventiva (non a scopoterapeutico specifico in cui si devono impiegare dei dosaggi decisamentemaggiori) dipende dalla formulazione in commercio, in quanto lo si può trovaresia sotto forma di polvere secca che come estratto secco standardizzato (in generetitolato 10:1). Indicativamente come apporto puro si suggerisce unaposologia giornaliera di 2000/2500 mg. Spesso viene utilizzato a cicli: tre mesiconsecutivi seguiti da un mese di pausa e quindi ripresa del trattamento,procedendo con lo stesso andamento periodico.

150

CORIOLUS VERSICOLOR Il Coriolus versicolor è un fungo tradizionalmente utilizzato nella medicina

orientale come tonico, immuno-modulante ed adattogeno. Due sostanzeestratte dal fungo, il polisaccaride K (PSK) ed il polisaccaride-peptide (PSP),sono stati studiati come possibili trattamenti complementari in svariatetipologie di neoplasie maligne. Hirahara N et al. Protein-boundpolysaccharide-K induces apoptosis via mitochondria and p38 mitogen-activated protein kinase-dependent pathways in HL-60promyelomonocytic leukemia cells. Oncol Rep. 2013 Jul;30(1):99-104. SekhonBK et al. PSP activates monocytes in resting human peripheral bloodmononuclear cells: immunomodulatory implications for cancertreatment. Food Chem. 2013 Jun 15;138(4):2201-9.

ll polisaccaride-K (PSK), estratto da Coriolus, è un farmaco utilizzato inGiappone per il trattamento del cancro. Quando usato come coadiuvante, ilPSK è risultato in grado di migliorare il tasso di sopravvivenza dei pazienticon tumori gastrici e colon-rettali. Altri estratti di Coriolus, come ilpolisaccaride-peptide (PSP) e il VPS, sono disponibili anche come integratorialimentari. Nakazato H et al. Efficacy of immunochemotherapy asadjuvant treatment after curative resection of gastric cancer. StudyGroup of Immunochemotherapy with PSK for Gastric Cancer. Lancet.1994 May 7;343(8906):1122-6. Ohwada S et al. Adjuvanti h th p ith l T f /U il pl PSK i p ti t151

CORIOLUS VERSICOLOR Analisi del DNA hanno evidenziato come l'estratto dei funghi Coriolus sia risultato in

grado anche di inibire l'espressione di geni regolatori del ciclo cellulare e di sopprimereil comportamento metastatico attraverso l'inibizione dell'adesione cellulare, dellamigrazione cellulare e dell'invasività delle cellule. Jiang J et al. Novel medicinalmushroom blend suppresses growth and invasiveness of human breast cancercells. Int J Oncol. 2010 Dec;37(6):1529-36.

Recenti studi hanno anche evidenziato una sua attività protettiva a livello del DNA.Szeto YT et al. Direct human DNA protection by Coriolus versicolor (Yunzhi)extract. Pharm Biol. 2013 Jul;51(7):851-5.

In medicina anti-aging l’impiego di questo fungo è variabile: da un effetto aspecificosulla qualità di vita e nella “prevenzione” delle malattie cronico-degenerative ad unoanti-ossidante, immuno-modulante e potenziativo.

Il range posologico nel contesto della medicina preventiva (non a scopo terapeuticospecifico in cui si devono impiegare dei dosaggi decisamente maggiori) dipende dallaformulazione in commercio, in quanto lo si può trovare sia sotto forma di polveresecca che come estratto secco standardizzato. Indicativamente come apporto puro sisuggerisce una posologia giornaliera da 500 a 2500 mg.

GRIFOLA FRONDOSA (MAITAKE)

La Grifola frondosa (ovvero Grifos frondosus) è un fungo nonmolto diffuso, che cresce soprattutto sotto gli alberi di castagno,faggio, quercia ed appartiene alla famiglia delle Meripilaceae. E’anche conosciuto col nome di "Maitake", un fungocommestibile con un grande corpo fruttifero caratterizzato da“cappucci sovrapposti”, infatti i corpi fruttiferi cresconosovrapponendosi tra loro, formando un “gruppo”. Si tratta di unottimo alimento in cucina, nonché di un fungo medicinale.

E’ ricco di minerali (in particolare potassio, ferro, calcio,magnesio), vitamine (riboflavina, niacina, un precursore dellavitamina D), polisaccaridi (grifolano e grifolina), fibre edaminoacidi. Ma il principio attivo primario è dato da una misceladi beta-glucani, tra cui spicca il cosiddetto “Grifon-D” o“Maitake-D-fraction”.

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GRIFOLA FRONDOSA (MAITAKE)La frazione-D, la frazione-MD e gli altri estratti, spesso in combinazione colfrutto intero del fungo in polvere, hanno dimostrato avere un’importante azioneimmunomodulante; infatti la Grifola frondosa influenza positivamente ilsistema immunitario, soprattutto grazie all’attivazione di alcuni meccanismiprotettivi incentrati sull’azione delle cellule NK, dei macrofagi, delle cellule T[32], modulando anche il rapporto tra T-helper 1 e 2. Kodama N et al. Maitake D-Fraction enhances antitumor effects and reduces immunosuppression bymitomycin-C in tumor-bearing mice. Nutrition. 2005 May;21(5):624-9.

Secondo l'US National Cancer Institute, complessi polisaccaridi presenti nellaGrifola frondosa sembrano avere una significativa attività antitumorale.Tuttavia, l'esatto meccanismo molecolare dell'effetto antitumorale non è statoancora del tutto chiarito. Ad esempio, la Maitake-D-Fraction è in grado diindurre l’apoptosi nelle cellule del cancro al seno attraverso l'espressione genicadel BCL2-antagonist/killer 1 (BAK1). Soares R et al. Maitake (D fraction)mushroom extract induces apoptosis in breast cancer cells by BAK-1 geneactivation. J Med Food. 2011 Jun;14(6):563-72.

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GRIFOLA FRONDOSA (MAITAKE) Studi scientifici hanno anche evidenziato benefici effetti della Grifola

frondosa e dei suoi estratti nella regolazione della pressione sanguigna [36],del profilo lipidemico [37] e soprattutto di quello glicemico, mostrandoun’attività ipoglicemizzante, grazie all’inibizione dell’alfa-glucosidasi, in gradodi contrastare la stessa insulino-resistenza del paziente affetto da diabete ditipo 2 [38,39]. Le frazioni estratte dalla Grifola frondosa diminuiscono quindil’ipertensione correlata all'età, tramite effetti sulle RAS e consentono anche dimodulare l’inflammaging, contribuendo così ad una aspettativa di vitamaggiore e più sana [40].

Preuss HG et al. Fraction SX of maitake mushroom favorably influencesblood glucose levels and blood pressure in streptozotocin-induceddiabetic rats. J Med Food. 2012 Oct;15(10):901-8. [37] Sato M et al. Effect ofdietary Maitake (Grifola frondosa) mushrooms on plasma cholesteroland hepatic gene expression in cholesterol-fed mice. J Oleo Sci.2013;62(12):1049-58. [38] Su CH et al. Inhibitory potential of Grifolafrondosa bioactive fractions on α-amylase and α-glucosidase formanagement of hyperglycemia. Biotechnol Appl Biochem. 2013 Jul-Aug;60(4):446-52. [39] Lei H et al. Hypoglycemic and hypolipidemicactivities of MT-α-glucan and its effect on immune function of diabeticmice. Carbohydr Polym. 2012 Jun 5;89(1):245-50. [40] Preuss HG et al. Maitakemushroom extracts ameliorate progressive hypertension and other155

GRIFOLA FRONDOSA (MAITAKE)

In medicina anti-aging l’impiego di questo fungo è variabile: da uneffetto aspecifico sulla qualità di vita e contro le malattie cronico-degenerative ad uno immuno-modulante, anti-glicante, anti-ipertensivoe quindi cardio-protettivo, anti-infiammatorio e potenziativo.

Il range posologico nel contesto della medicina preventiva (non ascopo terapeutico specifico in cui si devono impiegare dei dosaggidecisamente maggiori) dipende dalla formulazione in commercio, inquanto lo si può trovare sia sotto forma di polvere secca che comeestratto secco standardizzato (in genere titolato 30:1). Indicativamentecome apporto puro si suggerisce una posologia giornaliera di500/2000 mg. Spesso viene utilizzato a cicli: due mesi consecutiviseguiti da tre/quattro settimane di pausa e quindi ripresa deltrattamento, procedendo con lo stesso andamento periodico. Perl’azione anti-glicante indicato un uso continuativo giornaliero, condosaggio da personalizzare in funzione della risposta glicemica delsingolo paziente.

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la nutrigenomica al servizio della salute e della … · 2017-10-28 · 1 la nutrigenomica al...

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