Kalıtım materyali olan genler, genellikle, DNAreplikasyonu sırasında eksiksiz bir şekildekopyalanır ve gelecek nesillere tam ve doğru olarakaktarılır.

Ancak, çeşitli nedenlerle genetik madde gerekkantitatif (nicel) ve gerekse kalitatif (nitel) olarakdeğişime uğrayabilir.

Bir organizmanın genomunda ortaya çıkan bu nadirve çoğunlukla da ani olan değişimler spontan(kendiliğinden) olabileceği gibi, bazı mutajeniketkenler tarafından da başlatılabilir.

Hangi nedenle olursa olsun, birorganizmanın genomunda meydana gelenve kalıtsal olan değişimler mutasyon olarakisimlendirilir.

İnsanlar ve belirli bir germ hattına sahip diğerorganizmalarda, yalnızca germ (üreme)hücrelerindeki mutasyonlar kalıtsaldır(germinal mutasyonlar) ve gelecek nesillereaktarılıp orada etkisini göstermepotansiyeline sahiptir.

Somatik hücrelerde meydana gelenmutasyonlar (somatik mutasyonlar) isesadece meydana geldikleri bireyde ve orijinalmutant hücrelerden oluşmuş hücre klonuiçerisinde etkindirler.

MUTASYONLARIN SINIFLANDIRILMASI

Mutasyonlar;

◦ Büyüklüğüne göre: nokta (gen) veya kromozomal

◦ Etkilenen doku tipine göre (meydana geldiği yere):somatik ya da germinal

◦ Yönüne: ileri ya da geri

◦ Sonuçlarına göre

◦ Oluşumlarına göre: kendiliğinden ya da uyarılmış

◦ İfade ya da etkisine

◦ Sağ kalımına göre letal olarak sınıflandırılabilir.

KROMOZOM MUTASYONLARI

Kromozom mutasyonları, kromozom sayısımutasyonları (bir ya da daha fazla kromozomunkazanılması yada kaybedilmesi) ve kromozomyapısı mutasyonları (kromozom kırılmalarınınsonucu olarak kromozomların yenidendüzenlenmesi, kromozoma bir parçanın eklenmesiyada bir parçanın eksilmesi ) olmak üzere iki grubaayrılarak incelenir.

Canlı doğumların % 0,6’sı ve kendiliğindenoluşan düşüklerin % 50 kadarı kendiliğindenoluşan kromozom düzensizlikleriiçermektedir.

Kromozomun yapısındadeğişiklik meydana getirenmutasyonlardır.

Kromozom yapısımutasyonları kendiliğindenmeydana geldiği gibi X-ışınları, UV ışınlar, gammaışınları, çeşitli kimyasalmaddeler vs. ile de yapayolarak meydana gelebilir.

X ışını ve gama ışını gibiiyonize radyasyonlar,bilinen tüm yapısalkromozomdüzensizliklerinioluşturabilir.

Bu etkenlerden herhangi biriyle karşı karşıya kalmışolan hücrelerde kromozom enine olarak bir veyadaha fazla noktadan kopar.

Kopmalar genellikle kromozomların iki kromatitlioldukları halde, tek iplik halinde görüldükleriinterfaz ya da erken profaz evrelerinde meydanagelir.

Bu durumda iki kromatitde de

kopma olur ve daha sonra serbest kalan uçlar

birleşir. Bu olaya sister union (S.U.) denir.

Metafaz evrelerinde meydana gelen kopmalarda isegenellikle kardeş kromatitlerden birinde bir kopmagörülür.

Bir somatik doku hücresinde, her hangi birzamanda DNA moleküllerinde kırılma veyeniden birleşmeyle oluşabilir.

Bunlar fenotipik etkisini yalnızca bir kişininbir tek hücre ya da hücre grubundagösterebilir.

Gonadlarda (eşey hücre öncülerinde ya daeşey hücrelerinde) oluşan kromozomaldüzenlenimler ise çocukları ve sonraki tümkuşakları etkiler.

Kırılma ve yeniden birleşmeler, kendiliğindenya da X veya gama ışınları gibi yüksek enerjiliışınların etkisiyle oluşabildiği gibi genelliklegenomda tekrarlayan DNA bölgelerinde eşitolmayan krossing-over sonucu daoluşabilmektedir.

DELESYON (EKSİLME)

Delesyon, bir kromozom parçasının kaybıylasonuçlanan değişikliktir ve bir kromozomunkendi üzerinde kıvrılıp bir ilmek meydanagetirmesiyle oluşur.

Bir kromozom parçasının kaybı sözkonusudur. Eksilme, uçtan kopma ya daaradan ayrılma şeklinde olabilir.

Örneğin; ABCDEFG → ABCEFG (D bölgesieksilmiştir)

veya ABCDE (F ve Gbölgesi eksilmiştir)

Kromozomun ucundan bir parça koparsa buolaya defisiyens ya da terminal delesyon,aradan bir parça koparsa bu olaya dadelesyon ya da interkalar delesyon adı verilir.

Her iki halde de sentromer olmayan kısımlarhücrede görev yapamaz ve kaybolurlar.Sentromerli olan kromozomlara sentrikkromozomlar, sentromersiz olanlara daasentrik kromozomlar denir.

İNVERSİYON (TERS DÖNME)

Kromozomun bir bölgesinin 180o derece dönerekyeniden kromozoma yapışmasıyla oluşur.

Ters dönmenin yeni düzenlenimi, DNA’daki eksilmeve artmalardan farklı olarak genellikle genommiktarında dengesizlik oluşturmaz ve fenotipikanormallik göstermezler.

Ancak bazı olgularda kırılma bir gen içindeolursa genin bir kısmı bulunduğu özgündizilimden ayrılır.

Bazı olgularda ise ters dönme, kırılma veyeniden birleşmeyle hibrit genler oluşabilir.

DNA’ da bu tip düzensizlikler sentromerindışında (parasentrik) ya da sentromeri deiçine alacak şekilde (perisentrik) oluşabilir.

DUBLİKASYON (ARTMA)

Bir kromozomun belli bir kısmındaki genleri ikiveya daha fazla ihtiva etmesi demektir.

Kromozomda aynı bölgenin iki kopya olacakşekilde bulunmasıdır. Artan bölgeler yan yana (aynıyönde, örneğin A B C B C D E F, ya da ters konumdaA B C C B D E F), daha uzakta ya da başka birkromozom üzerinde olabilir.

Bu tip çoğalmalar, mayoz da eş kromozomlararasında eşit olmayan krossing-over ile oluşabilir.Ayrıca eş kromozomun birinden diğerine katılma yada çok ender olarak sentezlenen bir bölgenin aynıbölgeye girmesi sonucu oluşabilir.

Gen dublikasyonu, yeni genlerin oluşmasınaolanak sağlamaktadır. Örneğin, proteinaileleri ortak bir ata genden gelmektedir.Aileler genlerdeki dublikasyon ve sonrasındamutasyonlarla gelişir ve oluşurlar.

Duplikasyonlar genellikle letal olmayıp,çoğunlukla fenotipler üzerinde önemlideğişikliklere yol açarlar. İnversiyonda olduğugibi burada da genlerin pozisyon etkisigörülmektedir. Bu olayda, delesyonun aksinebir parça çoğalması vardır.

Rett sendromu

TRANSLOKASYON (YER DEĞİŞTİRME)

Eş olmayan iki kromozom arasında en az birkırılmayla kromozomal parçaların karşılıklıyer değiştirmesidir.

Değişikliğe karşın genetik madde kaybıyoktur, genom dengelidir. Bu, en yaygınşeklidir (resiprokal translokasyon). Bağlantıylayeni gen dizilimleri oluşur. Kromozomlarınsentromer pozisyonları, küçük (p) ve büyük(q) kol uzunlukları değişir. Boyları farklı, türevkromozomlar oluşur.

Translokasyonlar çoğunlukla fertiliteninazalmasıyla sonuçlanır. Yer değiştirmeyleoluşan yeni-düzenlenmiş kromozomlar herzaman heterozigot durumda taşınırlar.

Normal ya da türev kromozomun çocuğageçme olasılığı % 50’ dir. Oluşan dengesizlikçocukta fenotipe yansıyabilir.

İZOKROMOZOM

Metafaz sonunda herhangi bir kromozomun,kısa ve uzun kolları ile birlikte, simetrikolarak bölüneceği yerde, sentromerbölgesinde asimetrik biçimde bölünmesisonucunda oluşur.

Böylece, kutuplardan birine sadece kısakoldaki kromatidler giderken (izokromozomp), diğerine de sadece uzun koldakikromatidler taşınır (izokromozom q).

İp de, uzun koldaki genler hiçbulunmazlarken, kısa koldaki genler çifterlihalde bulunurlar.

qi için de bunun tersi söz konusudur. Böylecebir izokromozom, hem delesyon, hem dedublikasyon gösterir.

Organizmaların kromozom sayıları cinsdencinse hatta türden türe değişkenlik gösterirama her tür için sabittir.

Ökaryotların çoğu diploiddir, somatikhücrelerindeki takım kromozom sayısınınkendiliğinden veya dış etkenlerin etkisiyledeğiştiği sık görülen bir olaydır.

Eşeyli üreme gösteren canlılarda gametlerinihtiva ettiği kromozomlara bir takım veyagenom adı verilir.

Örneğin, insanlarda bu sayı 23’ tür.Genomların sayısı “n” ile gösterilir, yanihaploit’ tir.

Somatik hücreler gametlerin iki mislikromozom ihtiva ettiklerinden, onlarınkromozom sayısı da 2n’ dir, yani diploit’ tir.

Canlılarda diploit kromozom sayısının sık sıkdeğiştiği saptanmıştır.

ÖPLOİDİ

Kromozom takımı sayısındaki değişmelerdir.Bir takımdaki kromozomlarının hepsininbirden sayısının tam katlar şeklinde artmasıveya o kromozom takımının organizmada tekbir defa bulunması olayıdır.

Öploidi’nin monoploidi ve poliploidi olmaküzere iki tipi vardır.

Monoploidi: Nadiren bazı hayvan ve bitkilerinhücreleri sadece bir takım, yani “n” sayıdakromozom ihtiva ederler. Bu olayamonoploidi (haploit kromozomlu) adı verilir.

Örneğin, bal arılarında erkekler monoploit,dişiler ise diploit’ tir.

Çünkü bal arılarında erkek bireylerdöllenmemiş yumurtaların gelişmesiylemeydana gelirler.

Monoploit bireyler tamamiyle diploit bireylerebenzerler fakat onlardan daha küçüktürler.

Ayrıca bu tip bireylerde yalnız bir takımkromozom ve dolayısıyla gen çiftlerindenyalnız biri bulunduğundan hemi-zigotturlarve resesif genler de etkilerini gösterir.

Mayoz sırasında bu kromozomlar düzensizbir şekilde kutuplara çekileceğinden meydanagelen gametler dengesiz gen dağılımınedeniyle steril olmaktadırlar.

Poliploidi: Poliploid terimi, taşıdığı kromozomtakımı sayısı, diploid durumundakinden fazlaolan organizmaları ifade eder.

Dolayısıyla poliploidler 3n, 4n, 5n ve dahayüksek sayıda kromozom içerirler. Buna bağlıolarak da bu bireyler triploid, tetraploid,pentaploid ve benzeri isimler alırlar.

İnsanlar ve hayvanlar arasında poliploidiyeoldukça az rastlanılır. Hayvanlarda poliploidiXY eşey mekanizmasının işleyişini aksattığıiçin çok sınırlıdır.

Buna karşılık poliploidi bitkiler arasındaoldukça yaygındır.

Poliploid bitkiler tarımda oldukça çokkullanılmaktadır. Kültüre alınmış birçok bitki,örneğin, elma, muz, arpa, buğday, kahve,pamuk, patates, tütün ve şeker kamışıpoliploiddir.

Poliploidi olayı hemen hemen bitkilere özgübir olaydır. Gerçekte, çiçekli bitkilerin yaklaşıküçte birinin poliploid olduğu tahminedilmektedir.

Otopoliploidi: Kromozom sayısı artışının aynıtür içerisinde gerçekleşmesi olayıdır.

Örneğin, eğer bir diploit bireyin genomu AAise, otopoliploid bireyler, 3A (AAA), 4A(AAAA), 5A (AAAAA), 6A (AAAAAA) şeklindeolurlar.

Allopoliploidi: Bir poliploidinin kromozomtakımlarının farklı türlerden gelenkromozomlarla arttırılmasıdır.

Eğer AA ve BB genomlarını taşıyan iki bireyçaprazlanırsa, AB genomunu taşıyan bir zigot,dolayısıyla diploid bir birey meydana gelir.

Bu zigotun kromozom sayısı 2, 3, 4 katınaçıkarılırsa, 2AB(AABB), 3AB(AAABBB),4AB(AAAABBBB) gibi alloploit bireyler ortayaçıkar.

Allopoliploidi, hayvanlarda türler arasıçaprazlamanın çok az olması nedeniyleoldukça sınırlıdır.

Bu tip melezlemelerde ortaya çıkan gelişimbozuklukları bireyin yaşama şansını önemliölçüde engellemektedir.

Bazı melezlemelerde F1 bireyleri (katır gibi)güçlü ve başarılı olsalar bile, kromozomsayılarını iki katına çıkaracak kadar varlıklarınısürdüremezler.

Buna karşılık bazı kertenkeleler, balık vesemenderlerde görülen polipliodler, genelliklepartenogenetik olarak çoğalırlar.

ANÖPLOİDİ

Bir organizmadaki kromozomların takımlarhalinde artması yerine, birer birer artması yada azalması söz konusudur. Bu olay mayoz vemitozdaki anormallikler sonucu ortaya çıkar.

Anöploit bir birey, anöploit gametlerin yaninormal haploit sayıdan daha fazla ya da dahaeksik kromozom içeren gametlerin,birleşmesiyle meydana gelen bir zigotunürünüdür

Anöploit gametler, Anafaz-I’ de birbivalentteki kromozomların birbirlerindenayrılmayarak aynı kutba gitmesi yani, non-disjunction olayı sonucunda oluşurlar.

Bu gametlerin birinde kromozom sayısı n+1,diğerinde ise n-1 şeklindedir.

Tablo 1: Canlı Doğumla Sonuçlanan İnsanAnöploidileri

Kromozom Anormalliği Sendromu Hesaplanan Frekansı

Trizomi 21 Down Sendromu 1/7000 doğum

Trizomi 18 Edward Sendromu 1/4000 doğum

Trizomi 13 Patau Sendromu 1/5000 doğum

47,XXX Üçlü-X Sendromu 1/1000 dişi doğum

47,XXY Klinefelter Sendromu 1/1000 erkek doğum

47,XYY - 1/1000 erkek doğum

45,XO Turner Sendromu 1/500 dişi doğum

Anöploidi; Monosomi, Nullisomi ve Polisomiolmak üzere üç tipte olabilir.

Monosomi: Diploit bir bireydeki tek birkromozomun eksik olması olayıdır. Böyle birbirey, non-disjunction dolayısıyla birkromozomu eksik olan bir gametin (n–1),normal bir gametle birleşmesi sonucundameydana gelir.

İnsanlarda otozomlara ilişkin monosomidaima öldürücüdür ve düşüklere yol açar.

Monosomik bireyler genellikle yaşamazlar.İnsanlarda görülen Turner Sendromu, Xkromozomunun eksik olduğu bir monosomikdurumdur.

Turner sendromlu bireyler genelde dişigörünümündedirler; ancak, boyları kısa,boyunları omuzlarına doğru genişlemiş,ensede saç çizgisi aşağıya inmiş ve zekâdüzeyleri de düşüktür.

Turner sendromlu kişiler eşey kromatinibakımından negatiftirler; dolayısıyla onlarınbir tane X kromozomu vardır. Karyotipleri 45,XO şeklindedir. Genel olarak Turnersendromlu bireyler sterildir.

Nullisomi: Bir canlıda bir kromozomun,homologu ile beraber eksik olması olayıdır.Böyle diploit bireyler 2n–2 ile gösterilir.Nullisomik bireyler, ayrılmama olayı sonucu,tesadüfen aynı çeşit kromozomunu kaybetmişolan iki gametin birleşmesiyle meydanagelirler.

Polisomi: Bir takımda bulunankromozomlardan birinin veya birkaçınınsayısını yükseltmesi olayıdır. Bunun daTrisomi, Tetrasomi, Hiperploidi ve Hipoploidigibi çeşitleri vardır.

a) Trisomi: Trisomi’ de diploit bir bireydekromozomlardan bir tanesi daha fazladır, yani2n+1 şeklindedir. İnsandaki trisomik bireylern+1=24 ve n=23 kromozomlu gametlerinbirleşmesiyle meydana gelirler. Bu tip bireylerdekromozom sayısı 47’ dir.

Ortalama olarak, doğan her 1000 erkek çocuktan 1tanesi Klinefelter sendromludur.

Klinefelter sendromlu bireyler genellikle erkekfenotipindedirler. Dış genital organları normalgörünümdedir.

Fakat testisler normalden küçük, spermüretimi genellikle yok, zekâ gelişimlerigeridir.

Kolları normalden uzun, azda olsa bir göğüsgelişiminin yanı sıra sesleri normal birerkeğinkine göre incedir.

Bu tür bireyler eşey kromatini bakımındanpozitif olup karyotipleri 47, XXY şeklindedir

Üçlü-X sendromu, ilk kez 1959 yılında 3 tane Xkromozomuna sahip (47,XXX) bir birey raporedilmiştir. Bu kişi fenotip bakımından belirgin birdişi olmakla beraber, 22 yaşına ulaştığı halde iç vedış genital organlarının normalin çok altında birgelişim gösterdiği, göğüslerinin ise hiç gelişmediğigözlenmiştir. Zeka düzeyi de normalin çokaltındadır.

İnsanlarda 21 nolu kromozomdan üç tanebulunması sonucunda Down Sendromu ortayaçıkar. Bu sendromun canlı doğan bebekler arasındagörülme olasılığı 3/2.000’ dir.

Yalnız yaşlı bayanların dünyaya getirdikleriçocuklarda bu oran 1/50’ ye kadaryükselebilmektedir. Çünkü ayrılmayan Xkromozomu genellikle anadan gelmekte ve40 yaşın üzerindeki kadınlardakromozomların ayrılmaları daha düzensizolmaktadır.

İnsanlarda görülen Patau Sendromu 13.kromozomunda trisomi ile meydana gelir. Busendromu gösteren çocuklarda da çok sayıdayapısal kusur bulunmaktadır. Kalp ve diğerorganlardaki bozukluklar nedeniyle genellikledoğumdan birkaç saat veya gün sonra ölürler.

Edward Sendromu ise 18. kromozomuntrisomisiyle meydana gelir. Çok sayıda yapısalbozukluk görülür. Genellikle doğumdan 3–4ay sonra ölürler. Birkaç yıl yaşayabilenlerdeyüksek derecede zekâ geriliği bulunur.

Ayrıca insanlarda, 8, 9, 20 ve 22.kromozomların trisomik durumdabulunmasıyla meydana gelen sendromlar dagörülmektedir.

b) Tetrasomi: Tetrasomi’ de diploit bir bireydekikromozomlardan bir tanesi 4 defa bulunur. Böylebireylerde 2n+2 formülü ile gösterilir.

c) Hiperploidi: Polisomi olayının yüksek katsayılıpoliploitlerde görülen bir şeklidir. Burada, yüksekkatsayılı poliploitlerde, bir takımdakikromozomlardan yalnız bir tanesi diğerlerindenfazladır. Örneğin, 4n+1, 5n+1 gibi.

d) Hipoploidi: Hipoploidi de ise yüksek katsayılıpoliploitlerde bir takımdaki kromozomlardan yalnızbir tanesi diğerlerine nazaran daha azdır. Örneğin,4n–1, 5n–1 gibi. Hipoploit bireyler de Hiperploitbireylerde olduğu gibi normal faaliyet gösterirler.Hipoploidi’ nin birey üzerine önemli bir olumsuzetkisi yoktur.