Kromozom Mutasyonları: KromozomSayısı ve Düzenindeki Değişiklikler

1

Aslı Sade Memişoğlu

Başlıklar

1. Kromozom sayılarında değişim: Terimler ve kökeni2. Monozomi ve trizomi3. Poliploidi4. Değişimler, kromozomların içerik ve organizasyonunda olabilir5. Silinme6. Kopyalanma7. Kopya sayısı değişimleri8. Ters dönme9. Yer değiştirme10.Kırılgan bölgeler

Kromozom Mutasyonları: KromozomSayısı ve Düzenindeki Değişiklikler

3

Kromozom sayısında değişiklikler aşağıdaki şekillerde görülebilir:

Gen ya da kromozom parçalarında silinmeler,

kopyalamalar

Aynı kromozom içinde ya da kromozomlar arasında genetik materyalin yeniden düzenlenmesi

Gen mutasyonlarından ayırmak için bunlara kromozomal mutasyonlar ya da kromozomalbozukluklar denir.

Kromozom Mutasyonları: Kromozom Sayısı ve Düzenindeki Değişiklikler

4

Bir organizmanın genetik bileşeni hassas bir

dengeye sahip olduğu için, genomdaki genetik

bilginin içeriğinde ya da konumundaki ufak bir

değişiklik bile fenotipik çeşitliliğe yol açabilir.

Daha büyük değişiklikler özellikle hayvanlardaöldürücü olabilir.

1. Terimler ve köken

5

Anöploidi durumunda, organizma tam bir

kromozom takımı değil, bir veya birden fazla kromozom kazanır ya da kaybeder.

Diploid genomdan tek kromozom kaybına

monozomi denir. Bir kromozom katılımı ise

trizomidir.

İkiden fazla kromozom takımının bulunmasıdurumunda poliploidi terimi kullanılır.

1. Terimler ve Köken

6

Kromozom sayısındaki değişiklikler, kromozomların ayrılmaması (nondisjunction) sonucu ortaya çıkar

Ayrılmama (non-disjunction), kromozomların

veya kromatidlerin bölünme esnasında zıt

kutuplara hareket edememesidir.

Bu tip bozukluklar, gametlerin üretimi sırasında

oluşan rastgele bir hatadan kaynaklanır.

Ayrılmama

7

2.1 Monozomi

8

Bir kromozom eksikliği (monozomi) ağır fenotipiketkilere yol açabilir

Otozomlardaki monozomi insan ve diğer hayvanlardagenellikle tolore edilemez.

Drosophila’da, kromozom 4’te, Haplo-IV olarak bilinen

monozomiye rastlanır.

Daha büyük kromozomlar olan 2 ve 3 için monozomi

ölümcüldür.

Eğer organizma çekinik öldürücü bir allel için heterozigot

ise ve normal alleli taşıyan homolog kromozomunu

kaybetmişse, bu durum organizmanın ölümüne yol açar.

Bitkilerde ise monozomi daha iyi tolere edilir.

2.2. Trizomi Diploid Genoma BirKromozom İlavesidir

9

Monozomi ve trizomi durumundaki eşey kromozomdeğişimlerinin fenotip üzerinde otozomal olanlara

göre daha az etkisi vardır.

Bitkilerde, trizomik olanlar genellikle hayatta

kalabilir, ancak fenotipleri değişiklik gösterebilir.

Büyük kromozomlara ait trizomi çok daha belirgin bir

fenotip oluşturur

2.2. Trizomi

10

Bir kromozomun üç kopyası bulunduğu için,

kromozom eşleşmeleri daima düzensizdir.

kromozom boyunca herhangi bir bölgede, üç

homologdan yalnız ikisi sinaps yapabilir.

Dolayısıyla, mayoz sonucu ortaya çıkan eşeyhücrelerinin kromozom sayısı (n+1), trizomik

durumu devam ettirir.

2.2.1 Trizomi-Down Sendromu

11

İlk kez 1866’da, John Langdon Down tarafından tanımlanan Down Sendromu, bireylerin bir

yaşından fazla yaşayabildiği insanlardaki tek otozomal trizomi durumudur.

kromozom 21’deki trizomi sonucu ortaya

çıkmaktadır.

Bu durum, Down sendromu ya da trizomi 21

(47,+21) olarak da bilinir.

2.2.1 Trizomi-Down Sendromu

12

2.2.1 Trizomi –Down Sendromu

13

Görünüşleri çok benzer: gözlerin köşesindeki

katlanma, tipik düz yüz ve yuvarlak baş, boyları kısadır.

Fiziksel, psikomotor ve zihinsel gelişimleri geri kalmıştır ve kasları zayıftır.

Genelde yaşamları kısadır.

Down sendromlu çocuklar solunum yolu hastalıklarına

ve kalp bozukluklarına yatkındır.

2.2.1 Trizomi- Down Sendromu

14

Çoğunlukla kromozom 21’in mayoz sırasındaki ayrılmama(non-disjunction) durumudur.

Kromozom analizleri, ilave kromozomun anneden veya

babadan gelebileceğini göstermekle birlikte, kaynağı %95 oranında yumurtadır.

Dişilerde bütün yumurtalarda mayoz, fetal gelişim sırasında başlaRve doğumda Mayoz I’de durur.

Ergenlik çağında yumurtlama başladığında, her yumurtlama

döngüsünde, bir yumurtada mayoz yeniden başlar

Yumurtlamadan sonra bu işlem bir kez daha durdurulur ve

döllenme gerçekleşene kadar tamamlanmaz.

bir sonraki yumurta, bir öncekine göre mayoz I’de bir ay

daha fazla süre geçirmektedir.

2.2.1 Trizomi -Down Sendromu

annenin yaşı ile Down sendromlu

çocuk doğumu arasındaki ilişki

Annenin yaşı artıkça, Down sendromlu

çocuk doğumunun sıklığı artmaktadır.

15

2.2.2 Trizomi - Patau Sendromu

16

İlave kromozom kromozom 13‘tür, (47,+13).

Hasta bebeklerde zihinsel gerilik, sağırlık, yarık dudak ve damak ve çoklu parmak

yapısı.

Bebekler ancak ortalama üç ay

yaşayabilmektedir.

2.2.3 Trizomi - Edwards Sendromu

17

Trizomi 18’e, trizomi 13’e göre daha sık

rastlanmasına karşın, her iki durumda da bebeklerin ömrü aynıdır ve dört aydan daha

kısadır.

Ölüm nedenleri genellikle zatürre ya da kalp

yetmezliğidir.

3. Poliploidi

18

Haploid kromozom takımının ikiden fazla bulunduğu durum poliploidi olarak adlandırılır:

Triploid 3n

Tetraploid 4n

Pentaploid 5n

Poliploidi hayvan türlerinin çoğunda oldukça seyrek

olmasına karşın, kertenkele, amfibi ve balıklarda görülebilmektedir.

Bitki türlerinde poliploidi oldukça yaygındır.

19

Poliploidi iki şekilde ortaya çıkabilir:

Oto-poliploidi: Aynı türün normal haploid çiftine benzeyen bir

ya da daha fazla ekstra kromozom takımının ilavesi.

Allo-poliploidi: Türler arası çiftleşme ile sonuçlanan, değişik

türlere ait kromozom takımlarının bileşimi.

3. Poliploidi

3.1 Oto-poliploidi

20

Çeşitli şekillerde ortaya çıkabilir:

Mayoz sırasında hiçbir kromozomun ayrılamaması

Nadiren 2 sperm 1 yumurtayı dölleyebilir

Hücre mayoza girmeyip tekrar interfaza girebilir

Genelde, oto-poliploidler diploid akrabalarına göre daha

iridir.

Bu irilik ekonomik açıdan önemlidir; Solanum cinsine ait

birkaç patates türü, elma, muz, çekirdeksiz karpuz ve

kaplan zambağı (Lilium tigrinum)

3.2 Allo-poliploidler

21

Poliploidi birbirine çok yakın iki türün hibridizasyonu ile de

ortaya çıkabilir.

Bir türün AA kromozom takımlarına sahip haploid yumurtası,

başka bir türün BB kromozom takımlarına sahip haploid spermi ile döllenirse, sonuçta AB hibridi ortaya çıkar.

Hibrit bitki, canlı gametler oluşturamadığı için kısırdır.

4. Değişimler, kromozomların içerik ve organizasyonundadırSilinme Kopyalanma Ters dönme

Karşılıksız yer değiştirme Karşılıklı yer değiştirme

Homolog olmayan kromozomlar

Homolog olmayan kromozomlar

4.1. Silinme

23

K r o m o z o m u n b i r b ö l ü m ü n ü n k o p a r a k k a y b e d i l m e s i

Silinme kromozomun uçlarında veya ortasında olabilir

Genellikle sentromeri içeren parça korunur ve diğer sentromersiz parça bölünme sırasında kaybolur.

Silinme büyük parçalar içeriyorsa genelde ölümcül olur

Mayoz sırasında homolog eşleşmesinde normalkromozom silinen üzerinde kıvrılmak zorunda kalır

Uçlarda silinme oluşumu

Ortada silinme oluşumu

Kaybolur

Silinme kıvrımı oluşumu

Silinen kromozomdaki kayıp bölge

Normal kromozom

C ve D bölgeleri silinen homolog

Silinme kıvrımı

Kırılma Kayıp

Kırılma Kırılma

Silinmiş kromozom

4.1. Silinme

25

Cri-du-Chat Sendromu (kedi miyavlaması)

Sadece kromozomunun bir kısmını kaybederekhayatta kalan bireyler bulunmaktadır.

Kromozom 5’in kısa kolunun küçük bir kısmının eksikolduğu

Sendromun genetik tanımı 46,-5p olarakgösterilmektedir.

Anatomik bozukluklar, mide-bağırsak rahatsızlıkları,kalp problemleri ve çoğunlukla zeka geriliği görülür.

4.1.1 Cri-du-ChatSendromu

26

Nefes borusunun ağzında ve larinkste gelişim bozukluğu

bu sendromun özelliğidir.

Bu sebeple kedi miyavlamasına benzer bir sesleri vardır.

4.2. Kopyalanma

27

Genetik materyalin herhangi bir kısmı –bir lokus ya da

kromozomun büyük bir parçası-genomda birden fazla

sayıda bulunursa buna duplikasyon (kopyalanma)

denir.

Mayozda sinaps yapan kromozomlar arasında dengesiz

(eşit olmayan) parça değişimi

veya mayozdan önce bir eşleşme hatası sonucu

oluşabilir.

28

4.2 Kopyalanma

29

Kopyalanmaların, 3 ilginç özelliği vardır.1. kopyalanmalar genin birden fazla kopyasının

bulunmasını sağlayabilir – gen fazlalığı

2. silinmelerde olduğu gibi, kopyalanmalar sonucu fenotipik çeşitlilik oluşabilir.

3. kopyalanmalar evrim sürecinde genetik çeşitliliğin önemli bir

kaynağıdır.

4.2 Kopyalanma

4.2.1 Gen Fazlalığı ve Gen SayısınınÇoğaltılması: Ribozomal RNA Genleri

30

Bütün hücreler için vazgeçilmez öneme sahip olan bazı gen

ürünleri vardır.

Örneğin, ribozomal RNA (rRNA), protein sentezi için bol miktarda bulunmalıdır.

Hücre metabolik olarak ne kadar aktif ise, ribozomal RNA’ya o kadar çok ihtiyaç vardır.

Organizmlar tipik olarak rRNA genlerinin birçok kopyasını

bulundurur.

Bu tür DNA’ya rDNA denir ve bu durum gen fazlalığı (redundancy) olarak adlandırılır.

4.2.2 Fenotipik çeşitlilik- Drosophila’da Çubuk (Bar) Göz Mutasyonu

31

Normal oval göz şekli yerine, bar-gözlü sineklerin dar ve uzun gözlerivardır.

Bu fenotip, X’e bağlı baskın bir mutasyon olarak kalıtılıyormuş gibigörülür.

Hem heterozigot dişiler hem de hemizigot erkekler bu özelliği gösterirler.

Fakat homozigot dişilerin bazılarında bu fenotip daha da belirgindir -

Çift Bar

Bir nükleotit değişiminden ziyade bir gen kopyalama olayı olduğu

farkedilmiştir

4.2.3 Gen Duplikasyonunun Evrimdeki Rolü

32

Genomda tek kopya olan ve ürünleri hücre için

vazgeçilmez özellikte olan genler evrim sürecinde

bireylerin yaşamlarını sürdürebilmeleri için son derece önemlidir.

Çok önemli bir gen, eşey hücresinde kopyalanırsa, bu

fazladan kopyadaki değişiklikler nesiller boyunca tolore edilebilir.

Uzun evrim süreci içerisinde kopya olan gen, hücrede

başka bir işlev gören gen ürünü oluşturacak kadar

yeterli değişikliğe uğrayabilir.

4.2.3 Gen Duplikasyonunun Evrimdeki Rolü

33

Bu özel genetik bilgiye sahip yeni işlev, organizmaya

çevreye daha iyi ‘uyum’ özelliği kazandıracak bir avantaj

sağlayabilir.

DNA dizileri önemli oranda birbirine benzeyen, ancak

ürünleri farklı olan genlerin bulunması bu teoriyi

desteklemektedir.

Örneğin, omurgalılardaki sindirim enzimlerinden olan tripsin ve kimotripsin, solunum proteinleri olan miyoglobin

ve hemoglobin bu tanımlamaya uymaktadır.

4.3. Ters çevrilme

34

İnversiyon (ters çevirilme), kromozomda bir parçanın 180° dönüş yapmasıyla oluşan diğer bir tip kromozomal bozukluktur.

Genetik bilgi kaybı yoktur, sadece doğrusal gen sırası yeniden

düzenlenmiştir.

35

Ters çevrilen parça kısa ya da uzun olabilir, sentromeri

içerebilir ya da içermeyebilir.

Ters çevrilmeleri heterezigot olarak taşıyan organizmalar bozuk gametler üretebilir ve bunların

sonraki nesil üzerinde büyük etkileri olabilir.

4.3. Ters çevrilme

çevrilme

çevrilme

4.3.1 Gamet Oluşumunda ters çevrilme

Mayozda böyle kromozomlar arasındaki

eşleşme ancak ters dönme halkası

oluştuğu takdirde mümkündür.

iki sentromerli kromatit bölünme sırasında

çoğu zaman bir noktadan kırılır.

Çünkü iki kutuba doğru çekilir

Kırık kromatit taşıyan gametlerde

bozuk ve yetersiz genetik madde

bulunmaktadır.

sentromeri olmayan kromozom bölünme

sırasında kaybedilebilir

36

Disentrik; kopyalanma ve silinme

Asentrik; kopyalanma ve silinme

NCO: noncross-over – parça değişimi yokSCO: single cross-over – tek parça değişimi

Homolog kromozom çiftlerinden birisi ters çevrilmiş bir parça taşıyorsa, mayozda normal doğrusal sinaps oluşturabilmek mümkün değildir.

4.3.2 Ters çevrilmenin Sonuçları

37

Gametlerin %50’si etkisiz olacaktır.

Dolayısıyla canlı zigot oluşumu önemli miktarda azalacaktır.

Ters çevrilme, parça değişimini baskılıyormuş

gibi bir durum oluşur

Canlı gametlerin yarısı ters dönmüş kromozom

taşıyacaktır ve tür içinde devam edecektir.

38

Genin ters çevrilmesi sonucu ifadesi değişiyorsa,

fenotipte de değişiklik olabilir.

Böyle bir değişikliğe pozisyon etkisi denir.

Drosophila’da X kromozomunda ters çevrilme bölgesi

taşıyan dişilerin gözlerinde kırmızı ve beyaz lekeler bulunur.

Yabanıl tip allelinin (w+) sentromerin yanına

taşınmasının yabanıl tip gen ifadesini engellediğigörülmektedir.

Sonuçta, w allelinin üzerindeki dominant özelliği

tamamen kaybolmuştur.

4.3.2 Ters dönmenin Sonuçları

4.4. Yer değiştirme Yer değiştirme (translokasyon), bir kromozom parçasının genomda

yeni bir bölgeye taşınmasıdır.

Karşılıklı yer değiştirmede homolog olmayan iki kromozomun parçaları karşılıklı olarak değiştirilir.

Genetik bilgi kaybedilmez ya da kazanılmaz, sadece yeniden

düzenlenir.

Dolayısıyla translokasyon, onu taşıyan bireylerin

yaşayabilirliğini doğrudan etkilemez.

39

40

ayrılma

Karşılıklı yer değiştirmeyi heterezigot olarak taşıyan homolog kromozomlar

mayozda uygunsuz (unorthodox) sinaps yapısı oluştururlar ve bu eşleşme sonucu haç benzeri bir yapı ortaya çıkar.

4.4. Yer değiştirme

Mayozdaki bu dizilim, genetik olarak dengesiz gametlerin oluşumuna yolaçar.

Yukarıdaki olasılıkta tüm genetik bilgi dengeli bir biçimde yeralmaktadır.

Aşağıdaki olasılıkta oluşan dengesiz gametler döllenmede yer aldıklarında yavrular genellikle yaşamazlar

41

ayrılma

4.4. Yer değiştirme

42

Karşılıklı yer değiştirmeyi heterezigot olarak

taşıyan bireylere ait yavruların %50 gibi bir

bölümü hayatta kalabilir.

Yarı kısırlık olarak adlandırılan bu durum,

organizmaların üreme uyumu üzerinde etkili olup

evrimsel bir role sahiptir.

Dahası, bu tür bir dengesizlik durumu insanlarda

kısmi monozomi ve trizomiler oluşturarak çeşitli

doğum hatalarına neden olmaktadır.

4.4. Yer değiştirme

43

Yürütülen araştırmalar sonucunda, insanlarda

çeşitli yer değiştirmeler saptanmıştır.

Yaygın tiplerden biri olan Robertsonian yer değiştirmesinde

(sentrik füzyon), homolog olmayan iki kromozomun kısa

kollarının en ucunda kırıklar oluşmaktadır.

Küçük sentromersiz parçacıklar kaybolurken, büyük

parçalar sentromerik bölgelerinden kaynaşarak, daha

büyük yeni kromozom oluşturular.

44

4.4.1 İnsanda yer değiştirme: Ailesel Down Sendromu

Ebeveynlerden birinde kromozom 21’in büyük bir bölümü yer

değiştirmeyle kromozom 14’ün bir ucuna taşınmaktadır.

45 kromozoma sahip olmasına rağmen bu birey fenotipik olarak normaldir.

45

Mayozda, bireyin gametlerinin dörtte birinde

kromozom 21’in iki kopyası bulunmaktadır.

Böyle bir gamet standart haploid bir gametle

döllenirse, oluşan zigot 46 kromozoma sahiptir, ancak kromozom 21’in üç kopyası bulunmaktadır.

4.4.1 İnsanda yer değiştirme: Ailesel Down Sendromu

4.4.2 İnsanlarda Kırılgan (fragile) Bölgeler Kromozom Kırıklarına KarşıHassastır

46

Folik asit gibi bazı kimyasallar kültür ortamında

bulunmadığı zaman kromozomlar bu bölgelerden kolayca kırılabilmektedir.

Bu bölgeler kromozom üzerinde kırılmaya yatkın

noktaları gösterdiği için, kromatinin sıkı sarılmadığı

ya da yoğun olmadığı kısımları işaret edebilirler.

Kırılgan bölge ile değişik fenotipler arasındaki açık

ilişki zihinsel gerilik ve kanser dahil çeşitli

hastalıklarda da gösterilmiştir.

4.4.2 Kırılgan X Sendromu (Martin-Bell Sendromu)

47

X kromozomunda folat-hassas bölge taşıyan bireylerde kırılgan X sendromu (Martin-Bell Sendromu) görülür.

Bu sendrom kalıtsal zihinsel geriliğin en sık rastlanan şeklidir.

Baskın bir özellik olduğundan sadece tek bir kırılgan X

kromozomu taşıyan dişilerde zihinsel gerilik görülür.

Neyse ki bu özellik tam olarak ifade edilmez ve genetik

bozukluğu taşıyan birçok kişi hastalıktan etkilenmez.

4.4.2 Kırılgan X Sendromu (Martin-Bell Sendromu)

48

Kırılgan bölgede bulunan bir gen olan FMR-1, üç nükleotidli

tekrar dizileri içermektedir - CGG

Normal kişilerde tekrar sayısı 6-54 arası iken, taşıyıcılarda 55-

230’dur.

Sendromun ortaya çıkmasıiçin gerekli olan tekrar sayısı 230’un

üstündedir.

Tekrar sayısı bu düzeye çıktığında, genin CGG tekrar bölgesindeki

ve civarındaki bazlar metillenerek geni kimyasal değişikliğe uğratır ve sonuçta gen inaktive olur.

CGG tekrar sayısı kararsızdır.

55-230 tekrar dizisi taşıyan bireyler bir sonraki kuşağa tekrar sayısını artırarak aktarabilirler.