METABOLISMO DE

NUCLEOTIDOS

Exposicion bioquimica II

Pool de los nucleótidos

Conjunto de nucleótidos libres presentes en los líquidos corporales, pero su paso a través de las barreras que limitan los diferentes compartimientos líquidos del

organismo presentan limitaciones

 

ABSORCION INTESTINAL DE LOS NUCLEOTIDOS

Polinucleótidos de la dietaRibonucleasas Desoxiribonucleasas

Oligonucleótidosfosfodiesterasas

Mononucleótidos

Sintesis de nucleotidosPurinas y pirimidicas

 Se distinguen 2 vías

1. síntesis de novo 2. vías de rescate o salvamento  

Se forma a partir de la síntesis de ácidos nucleícos formando, parte de los compuestos de gran importancia metabólicas tal como es el caso de las coenzimas NAD CoA. La composición de dicho compuesto corresponde al drena je adicional que es pool nucleótido.

FORMACION DE COMPUESTOS NUCLEOTIDOS

E s el conjunto de todos los aminoácidos libres en el organismo este proceso es dado por los procesos que aportan y sustraen como son:

APORTANAbsorción intestinal.Catabolismos de las proteínas histicas.Síntesis de estos compuestos nitrogenados.SUSTRAENSíntesis de proteínas.Síntesis de otros compuestos nitrogenados.Metabolismo de los aminoácidos.

POOL DE NUCLEOTIDOS

Es el proceso degradativo, la parte constituyente de nucleótidos son separados por hidrólisis y las base nitrogenadas sufren ulteriores transformaciones.

El catabolismo de los nucleótido sustrae lo que es el pool lo cual determina que esta perdidas tengan que ser destituidas por los procesos de síntesis antes mencionados. Los procesos aportan nucleótidos al pool y lo sustraen de el, por lo que pueden influirse recíprocamente.

CATABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

Seda a partir de determinados precursores y también cuenta con la denominadas vía de recuperación de base que permite incorporar bases preformadas a los nucleótidos con la consiguiente economía de sustancia y energía. El afecto fundamental de la síntesis de nucleótidos es la formación de las correspondientes bases nitrogenadas.

LA RIBOSA: interviene tanto en la reacciones de recuperación de base como en la síntesis de novó de los nucleótidos que es el compuesto denominado 5-fosfo ribosil-1-pirofosfato es decir prpp.

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS

EL PRPP se forma a partir de 5 ribosa fosfato originada en el ciclo de la pentosas, por la acción de la enzima ribosa 5 fosfato pirofosfoquinasa en una reacción donde un grupo piro fosfato del ATP es transferido al carbono 1 del monosacáridos. La enzima resulta d inhibida por el AMP y el GDP en forma no competitiva y por le ADPy el acido 2, 3 bifosfoglicerido que actúa como un inhibidor.

Es donde el organismo posee reacciones metabólicas que permiten la formación de nucleótidos a partir de basas nitrogenadas libres especialmente a partir delas bases puricas. En la llamada recuperación de base se produce mediante la reacción de base nitrogenada con el RPPP lo cual da lugar a la formación de nucleosido mono fosfato correspondiente con liberación de pirofosfato.

REACCIONES DE RECUPERACION DE BASE

La mayor parte de los nucleótidos formados en le organismo se producen por medio de la recuperación de bases. Se conocen 2 enzimas fundamentales que participan en la recuperación de base puricas

LA ADENIAN FOSFORRIBOSIL TRANNFERASA HIPOXANTINA GUANINA FOSFORIBOXILLA GUANINA

Esta reacciones constituyen una importante posibilidad de sustancias y energía para la célula pues permite utilizar base nitrogenadas proveniente de la dietas de otra fuentes en lugar de llevar a cabo síntesis completa.

El acido úrico aunque pudiera tener funciones fisiológicas es considerado un compuesto de excreción que en determinadas circunstancia puede tener efecto pernicioso sobre el organismo

Son dos compuesto precursores básico de la biosíntesis de las base nitrogenadas de los nucleótidos pirimidicos:

CARBAMIL FOSFATO

ACIDO ASPARTICO

Se condensan en una reacción

catalizada por la enzima Alosterica Aspartico Carbonil

Tranferasa, e intervienen en la

síntesis de la urea.

SINTESIS DE NOVO DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDICOS

El cierre del anillo purinico se completa con la pérdida de 1 molécula de agua catalizada por la enzima Inocinicasa (IMP ciclohidrolasa) con lo que se forma Inosín-5-Fosfato (IMP) que es el Primer Nucleótido Purínico formado en la vía Biosintética.

Consumiendo 6 enlaces ricos en energía.

Los elementos que forman el anillo purínico se originan a partir de distintos precursores:

GlutaminaGlicinaAspárticoCOFragmentos de monocarbonados unidos a ácido

Tetrahidrofólico

IMP formado Base Nitrogenada: Hipoxantina En IMP forma los nucleótidos Adenina y Guanina.

El ácido aspártico aporta un grupo Amino para convertir el IMP en AMP en una secuencia de dos

reacciones.

Canalizaciónn metabólica en la síntesis de nucleótidos.Las concentraciones intracelulares de metabolitos

intermediarios en las vías de síntesis de novo de nucleótidos purínicos y pirimidínicos son muy bajas teniendo en cuenta los precursores y los productos finales.

Las enzimas que participan en la síntesis de nucleótidos presentan un elevado grado de organización funcional.

Nucleótidos pirimidínicos: 2 enzimas multifuncionales Enzima CAD Conjuga la actividad de:C – Carbamil fosfato sintetasaA – Aspártico carbamil transferasaD – Dihidroorotasa

2 UMP Sintasa Conjuga la actividad de:Ácido erótico fosforribosil transferasaDescarboxilasa de orotidín-5.Fosfato El vínculo entre las Enzimas CAD y UMP Sintasa es la

Dihidro rótico deshidrogenada.Ubicada en la cara externa de la membrana interna de

la de la mitocondria.

Formación de Nucleósidos Polifosfatados.

Sintesis de Desoxirribonucleótidos.

Síntesis de Nucleótidos de Timina.

Catabolismo de PurinasLa degradación de DNA y RNA por nucleasas produce

nucleótidos (ribo y desoxiribonucleótidos) y estos a su vez son sometidos a hidrólisis de nucleotidasas con acción fosfatasa dando nucleósidos libres, en el caso de las purinas, adenosina y guanosina; esta última es degradada a guanina y ribosa-1-fosfato por la nucleósido purínico fosforilasa.

El nucleósido adenosina, por acción de la adenosina desaminasa, se convierte en inosina, luego una nucleósido fosforilasa divide a la inosina en hipoxantina y pentosa-1-fosfato. La hipoxantina se oxida a xantina por la xantina oxidasa, flavoproteína que contiene Fe y Mo (molibdeno). Por otro lado la guanina, por acción de la guanasa, se convierte también en xantina. Tanto adenina como guanina convergen en xantina. Este metabolito es sustrato de la xantina oxidasa, nuevamente en escena, que lo convierte en ácido úrico, producto terminal de la degradación de purinas, el cual es escretado principalmente por orina.

Catabolismo de Purinas. Sitio de acción del alopurinol.

Acido ÚricoEn el adulto normal se producen unos 500mg por día

de ácido úrico, 80% del cual se excreta por orina, el resto se degrada a CO2 y NH3 o urea.

En el plasma normal, el ácido úrico alcanza una concentración de 4 a 6mg por 100ml. Los varones tienen niveles de 1mg por 100ml más que las mujeres, diferencia que desaparece después de los 45-50 años de edad, lo cual se relaciona a diferencias hormonales entre ambos sexos.

Una dieta rica en ácidos nucleicos aumenta la cantidad de purinas y en consecuencia la producción de ácido úrico. Los alimentos que contribuyen a esto son aquellos con alta cantidad de nucleoproteínas, tales como carnes, vísceras, tejidos glandulares, extractos de carne (picadillos), legumbres, hongos y espinaca. Ciertos compuestos químicos del café (cafeína), cacao (teobromina), té (teofilina), mate (mateína) y algunas bebidas carbonatadas contienen gran cantidad de xantinas metiladas, purinas que favorecen la formación de ácido úrico.

Aplicación Clínica:Gota

Con el término de gota se designa a la enfermedad caracterizada por niveles elevados de ácido úrico en plasma (hiperuricemia).

Cuadro Clínico: Muchos de los síntomas, sino todos, relacionados con la hiperuricemia, aparecen como resultado de la escasa solubilidad del ácido úrico, esto junto a su abundancia, lleva a la formación y precipitación de cristales de urato sódico que se depositan principalmente en las articulaciones de las extremidades, produciendo artritis (inflamación de las articulaciones) muy dolorosas.

Se afectan preferentemente las articulaciones interfalángicas y del metatarso, siendo típico el compromiso del dedo grueso del pie. También se producen precipitados de urato sódico en cartílagos, siendo el cartílago de la oreja el más frecuentemente comprometido, formándose nódulos indurados que se conocen con el nombre de “tofos”.

Tratamiento Para el control del dolor

en caso de un cuadro agudo se recurre a analgésicos. Para el control a largo plazo, uno de los fármacos de primera elección es el alopurinol, compuesto con estructura similar a la hipoxantina que tiene la capacidad de inhibir a la xantina oxidasa en forma competitiva, lo que reduce la formación de xantina y ácido úrico.

El efecto global del alopurinol es la disminución de la formación de ácido úrico como de la síntesis de novo de nucleótidos purínicos.

Como complemento al tratamiento medicamentoso, se recomienda una dieta baja en purinas para no contribuir con bases adicionales en la formación de ácido úrico y abundante liquido para alcalinizar la orina.

Catabolismo de Bases PirimidínicasEl recambio de los ácidos nucleicos da lugar a la

liberación de nucleótidos de pirimidina y purina. La degradación de los nucleótidos pirmidínicos siguen la ruta que los convierte en nucleósidos por acción de fosfatasas inespecíficas. La citidina y desoxicitidina son desaminadas a uridina y desoxiuridina, por la nucleósido pirimidina desaminasa. La uridina fosforilasa cataliza la fosforólisis de la uridina, desoxiuridina y timidita, para formar las bases pirimídinicas uracilo y timina como producto final.

Las bases pirmídicas son degradadas hasta productos muy solubles y fácilmente eliminados o utilizados por las células.

El uracilo recibe dos hidrógenos donados por NADPH para convertirse en dihidrouracilo. Posteriormente se produce, por hidrólisis, apertura y ruptura del anillo pirimidínico para formar β-alanina, CO2 y NH3 como producto final. Ninguno de estos productos es exclusivo de la degradación del uracilo, por lo que no puede estimarse el recambio de los nucleótidos de citosina y de uracilo a partir de los productos finales de esta vía.

La timina es hidrogenada a dihidrotimina en una reacción en la cual participa NADPH. Luego el ciclo se abre y se produce β-aminoisobutirato, CO2 y NH3. Eventualmente, el β-aminoisobutirato puede convertirse en succinil-CoA, que puede ingresar al ciclo del ácido cítrico. Por otro lado, el ácido β-aminoisobutírico es excretado por la orina en el hombre, y se origina exclusivamente a partir de la degradación de timina. Se puede, por tanto, estimar el recambio de DNA o de los nucleótidos de timidina midiendo la excreción de β-amino-isobutirato. Pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia o radioterapia, procesos en los que se matan grandes cantidades de células y se degrada DNA, excretan niveles aumentados de ácido β-aminoisobutirico.

Aspectos De Interés Medico En El Metabolismo De Los Nucleótidos

• En el metabolismo de los nucleótidos existen aspectos que tienen un relevante interés médico.

• Éste está dado, por una parte, por la existencia de enfermedades que se deben a deficiencias enzimáticas de estas vías; por otra parte, existen diversos medicamentos cuya acción básica es producir modificaciones en el metabolismo de los nucleótidos.

Enfermedades Relacionadas Con El Metabolismo De Los Nucleótidos La Aciduria Orótica

El Síndrome De Lesch Nyhan

Gota O Artritis Gotosa

Inmunodeficiencia

La Aciduria OróticaQue es?Es una enfermedad

hereditaria caracterizada por retardo del crecimiento, anemia megaloblástica y leucopenia. Se encuentra una concentración anormalmente elevada de ácido orótico en la sangre, el cual se excreta por la orina.

Causas?

Es debido a la deficiencia de la enzimas orótico fosforribosil transferasa y orotidina 5 ' -fosfato descarboxilasa. Estas forman la enzima multifuncional UMP sintasa

El Síndrome De Lesch NyhanQue es?Es otra enfermedad de

carácter genético que está asociada al cromosoma X. En ella se observa un profundo retardo mental, espasticidad y una gran agresividad, por la cual los pacientes llegan incluso hasta auto mutilarse por mordidas de dedos y labios, y suelen morir en edades tempranas

Causas

Es debido a la deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa, que participa en la recuperación de bases purínicas.

Gota o Artritis Gotosa Que es?Es un trastorno metabólico en

el cual hay una producción excesiva de ácido úrico, El ácido úrico y sus sales son relativamente insolubles en agua. la excesiva concentración de ácido úrico en los líquidos corporales conduce a su precipitación y cristalización en los cartílagos y el riñón, donde da lugar a los denominados tofos. Provocando una artritis muy dolorosa.

Causas?

Actualmente se considera que al menos algunos tipos de gota tienen carácter hereditario y se deben a una falla en el control negativo ejercido por los nucleótidos de adenina y guanina sobre la enzima fosforribosil pirofosfato amido transferasa, lo cual conduce a una sobreproducción de nucleótidos purinicos y con ello a la consiguiente estimulación del catabolismo y la hiperuricemia.

Inmunodeficiencia Que es?Es un estado patológico en

el que el sistema inmunitario no cumple con el papel de protección que le corresponde dejando al organismo vulnerable a la infección.

Los pacientes con esta enfermedad son muy propensos a contraer infecciones, a menos que sean mantenidos en un ambiente estéril.

Causas

Es debido a La deficiencia de adenosina desaminasa, una enzima que convierte la adenosina en inosina, esto provoca una grave inmunodeficiencia por un inapropiado desarrollo de los linfocitos T y B.

Drogas con acción sobre el metabolismo de los nucleótidos

EL ALOPURINOL

Es un análogo de la hipoxantina con efectos inhibitorios sobre la xantino oxidasa, y se ha utilizado en el tratamiento de la gota, pues, al provocar una disminución en la formación de ácido úrico, alivia los síntomas, de los cuales el más cruel es el dolor en las articulaciones.

LAS SULFONAMIDAS O SULFAS

son compuestos con acción antibacteriana, cuyo efecto principal es impedir la síntesis de purinas limitando con ello la multiplicación de los microorganismos.

La azaserina, compuesto de estructura similar a la glutamina, ejerce una acción

anticancerosa por inhibición de la síntesis de nucleótidos.

La aminopterina y la ametopterina (metotrexato) son análogas del ácido fólico e Impiden la regeneración del tetrahidrofólico (FH,) a partir del dihidrofólico (FH,).

La 6-mercaptopurina, el 5-Húor uracilo, la 8-azoguanina, el 5-iodo urecilo, el 6-azouracilo entre otros

Otros Medicamentos Con Acción Sobre El Metabolismo De Los Nucleótidos Poseen Acción

Anticancerosa.

No basta saber, se debe también aplicar. No es suficiente querer, se debe también hacer.

Ghoete