BOLILLA 9 METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

• Biosíntesis de nucleótidos de purina. Regulación

• Biosíntesis de pirimidinas. Regulación

• Recuperación de Bases púricas y pirimidínicas

• Degradación de nucleótidos púricos y

pirimidínicos

• Biosíntesis de desoxirribonucleótidos

• Biosíntesis de dTMP

METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

BIOSINTEISIS

DEGRADACION

NUCLEOTIDOS PURICOS

NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS

QUE SON LOS NUCLEOTIDOS Y CUAL ES SU IMPORTANCIA??

• MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS.

• CRECIMIENTO CELULAR

• DIFERENCIACION CELULAR

• UNIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ACIDOS NUCLEICOS

• FUNCIONES COMO DADORES DE ENERGIA

• REGULAN VIAS METABOLICAS

• ACTUAN COMO SEGUNDOS MENSAJEROS

NUCLEOTIDOS

BASE NITROGENADA

AZUCAR PENTOSA

GRUPO FOSFATO

BASES PURICAS

AdeninaGuanina

BASES PIRIMIDINICAS

Citosina

TiminaDNA

RNA

DNA

Uracilo RNA

AZUCAR PENTOSA

• RIBOSA

•DESOXIRRIBOSA

Guanosina

Adenosina AMP

GMP

NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS

NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS

Citidina

Uridina

CMP

UMP

DEGRADACION DE LOS ACIDOS NUCLEICOS

RESUMEN DE LA BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURICOS

• SUSTRATO: -D-ribosa-5-fosfato (V.PP)• AMINOACIDOS: Glutamina, Glicina,

Aspartato• Productos secundarios: Fumarato y

Glutamato• Derivados de FH4: N10formil FH4

• Dadores de Energía: ATP y GTP• Ingresa una molécula de CO2 y se produce

una de NADH

Formas reducidas del folato y sus derivados monocarbonados

FolatoDihidrofolato Tetrahidrofolato

N5,N10-Metilenotrahidrofolato

N10 ó N5 -Formiltrahidrofolato

N5N10-Meteniltrahidrofolato

N C

O H

N5 –metil tetrahidrofolato CH3

N

HC

GLUTAMINA

GLICINA

FORMIATO

ASPARTATO

CO2

Procedencia de los átomos del anillo de PURINA

BIOSINTESIS DE NOVONUCLEOTIDOS DE PURINA

ATP

D-Ribosa-5-fosfato

5-Fosfo-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP )

AMP

PRPP sintetasa

Formación de 5-Fosfo--ribosilamina

Glutamina Glutamato

H2OPPi

Mg+

Amido fosforribosil transferasa

NH2

5-Fosfo-D-Ribosil-1-

pirofosfato ( PRPP )

5-Fosfo--D-ribosilamina (PRA)

Esquema de la biosintesis de nucleótidos púricos

-D-ribosa-5-fosfato

PRPP

5-Fosfo--D-ribosilamina

(PRA)

IMP

GTP

GDP

GMP AMP

ADP

ATP

Amido fosforribosil transferasa

Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa

Ac.AdenilsuccínicoXMP

IMP

Des hidrogenasaAdenilosuccinato

sintetasa

NH2

5-PRA•Glicina: Esqueleto carbonado y NH2 (ATP)

•N10 ó N5 –formilTHF transfiere una unidad de carbono. (C 8)

•Glutamina: El NH2 de posición 3 (ATP).Se libera Glu

•Cierre del anillo por deshidratación (ATP).

•CO3H-: Por reacción de carboxilación .(C 6).

•Aspartato: : El NH2 de posición 1. Se libera fumarato. (ATP).

•N10 ó N5 –formilTHF: Ultimo C. 2° ciclación- anillo purínico.

IMP

IMP

Ac. Xantílico (XMP)

GMP-Sintetasa

IMP-Deshidrogenasa

GMP AMP

Ac.Adenilsuccínico

Adenilosuccinato sintetasa

Adenilosuccinato liasa

Esquema de la Biosíntesis de Nucleótidos Púricos

GMP AMP

Inosinato (IMP)

PRPP

AminoácidosRibosa-5-P

REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE Nucleótidos Púricos

-D-ribosa-5-fosfato

PRPP

5-Fosfo--D-ribosilamina

(PRA)

IMP

GTP

GDP

GMP AMP

ADP

ATP

Amido fosforribosil transferasa

Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa

Ac.AdenilsuccínicoXMP

IMP

Des hidrogenasaAdenilosuccinato

sintetasa

GMP

AMP

GMP

AMP

IMP

GMP

AMP

IMP

+

VIAS DE RECUPERACION

• Las bases púricas libres se recuperan

• Hipoxantina + PRPP IMP + PPi

• Guanina + PRPP GMP + PPI

• Adenina + PRPP AMP + PPi

Adenosina fosforribosil transferasa (APRT)

Hipoxantian-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT)

ESQUEMA DEL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PURICOS

Fosforribosilamina

GUANINAHIPOXANTINA

ADENINA

PRPP sintetasa

PRPP amido

transferasa

Adenina fosforribosil transferasa

DEGRADACION DE PURINAS- FORMACION DE ACIDO URICO

AMPH2OPiNucleotidasa

Adenosina

H2ONH3

desaminasa

H2ORibosa

Hipoxantina

Xantina

Xantina Oxidasa

H2O + O2

H2O2

Xantina Oxidasa

H2O + O2

H2O2

Acido Urico

GMP

Guanosina

Guaninadesaminasa

Hipoxantina

ACIDO URICO

ALANTOINA

AC. ALANTOICO

AC. ALANTOICO

AC. GLIOXILICO

2 UREA

ACIDO URICO

ALANTOINA

AC. ALANTOICO

2 UREA + AC. GLIOXILICO

Primates y humanos

Algunos mamíferos, tortugas y moluscos

Algunos peces

Mayoría de peces y anfibios

Urato oxidasa

Alantoinasa

Alantoinasa

Productos nitrogenados primarios de excreción en algunas especies

ACIDO URICO

PURINAS

Arañas

Escorpiones Excretan GUANINA

Alg. garrapatas

Cangrejos de tierra

Insectos Almacenan purinas

Caracoles

Mamíferos y primates: Del metabolismos de purinas

Invertebrados terrestres

Aves Uricotélicos

Lagartos y serpientes

Insectos terrestres (algunos ac. Alantoico y alantoína)

• Primero se sintetiza el anillo de pirimidina.

• Requiere de Carbamil fosfato

• Utiliza dos aminoácidos: Glutamina y Aspartato

• Se sintetiza UTP y CTP

• Actúa una proteína trifuncional: CAD

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS

PROCEDENCIA DE LOS ATOMOS DEL ANILLO PIRIMIDINICO

Citosina

ASPARTATO

CARBAMIL-P

BIOSINTESIS DE CARBAMILFOSFATO

+ HCO3

Glutamina

Glutamato

Carbamoil fosfato sintetasa II

ATP

ADP

+

O

H2N-C-O-P

Carbamil fosfato

Esquema de la síntesis de UTP y CTP

Carbamil-fosfato + Aspartato N-Carbamil-aspartato + Pi

OROTATO

PRPP

UMPCTP UTP

GlutmGlu

ATP2

ATP ATP

ATP

H2N

C

O

Ribosa-P-P-P

CTP

REGULACION DE LA ATCasa

Aspartato (mM)

Vel

ocid

ad d

e re

acci

ón

Diagrama de la biosíntesis de Nucleótidos Pirimidínicos

Carbamilfosfato

Aminoácidos Ribosa-P

Recuperación de Pirimidinas

• Uridina + ATP UMP + ADP

• Citidina + ATP CMP + ADP

• Timidina + ATP TMP + ADP

Degradación de Bases Pirimidínicas

• Se forman compuestos muy solubles que pueden ser eliminados fácilmente.

• Los productos de degradación son: CO2, NH4

+, -alanina y -aminoisobutirato.

• El-aminoisobutirato puede degradarse a Succinil-CoA que puede ingresar al Ciclo de Krebs.

Degradación de Bases Pirimidinicas

Uracilo

Desoxiuridina

Ribosa-1-PCitosina

Uridina

Citidina

Desoxiribosa-1-P

Dihidrouracilo

Dihidrouracilo

Acido -ureidopropionico

-Alanina

+ NH3 + CO2

Biosintesis de desoxirribonucleotidos

Base

Base

OH

NADPH

+ H+

Tiorredoxina (SH2)

Tiorredoxina (S-S)

Ribonucleótido reductasa

H

NADP+

Tiorredoxina

reductasa

BIOSINTESIS DE TMP

Timidilato sintasa

CH3

USO DE FARMACOS CAPACES DE INHIBIR ENZIMAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO

DE NUCLEOTIDOS

• ALOPURINOL: Inhibe la Xantina oxidasa (Inh. Competitiva)- Tratamiento de la Gota

• Azaserina: Inh. Glutamina aminotransferasa (Inh. Suicida)- Anticancerígeno

• Fluoruracilo:FdUMP- Inh. Timidilato sintasa- Quimioterápico.

• Metotrexato y Aminopterina: Dihidrofolato reductasa. Quimioterápico.