Bioqumica II 1

Los nucletidos forman parte de:

1.- DNA y RNA2.- ATP y coenzimas (NAD+, FAD, CoA): proceden de la adenina3.-Algunos de sus derivados son intermediarios activados que participan en diversas biosntesis:

UDP-Glucosa, precursor de glucgenoCDP-diacilglicerol, como precursor de fosfoglicridosS-adenosilmetionina (S-AM), transporta un grupo metilo activado

4.- Reguladores metablicos: cAMP, fosforilaciones a partir del ATP.

Estructura y Estructura y metabolismometabolismo de de nuclenucletidostidos

Bases : Pricas (A, G)Pirimdinicas (C, T, U)

Nuclesido: base nitrogenada + pentosaNucletido: ster fosfato de un nuclesido

adenilato (AMP)

adenina

adenosina

Bioqumica II 2

Estructura y Estructura y metabolismometabolismo de bases de bases nitrogenadasnitrogenadas

Ribosa activada(PRPP) + base Nucletido

Sntesis de nucletidos

Va de recuperacin

Va de novo

N

N

NH

N

NH2

N

NH

NH

N

NH2

O

adeninaadenina guaninaguanina

PURINASPURINAS12

3

45

6 7

8

9

N

NH

NH2

O NH

NH

O

O

CH3

NH

NH

O

O

citosinacitosina timinatimina uracilouracilo

PIRIMIDINASPIRIMIDINAS

1

23

45

6

Ribosa activada(PRPP)

+ precursores sencillos Nucletido(aa + ATP + CO2 ...)

Bioqumica II 3

VVaa de de recuperacirecuperacinn dede purinaspurinas y y pirimidinaspirimidinas

La degradacin metablica de nucletidos produce bases libres que se reutilizanmediante un proceso simple y econmico para sintetizar nucletidos

Recuperacin de purinas

adenina fosforribosiltransferasa

Adenina + PRPP ----------- Adenilato (AMP) + PPi

Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa

Hipoxantina + PRPP ----------- Inosinato (IMP) + PPi Guanina + PRPP ----------- Guanilato (GMP) + PPi

Bioqumica II 4

BiosBiosntesisntesis de de purinaspurinas dede novonovo BiosBiosntesisntesis de de pirimidinaspirimidinas

Bioqumica II 5

glicinaglicina

NN--formilformil THFTHF

NN--formilformil THFTHF

GlutaminaGlutamina

AspartatoAspartato

COCO22

BiosBiosntesisntesis de de purinaspurinas de de novonovo (I)(I)

AnilloAnillo de de PurinaPurina::((ensambladoensamblado unidounido a a RibosaRibosa fosfato)fosfato)

IMPIMP((InosinatoInosinato))

ATPATP

GTPGTP

dATPdATP

dGTPdGTP

Reduccin de ribonucletidos.

Bioqumica II 6

BiosBiosntesisntesis de de purinaspurinas dede novonovo (II)(II)

O H

OHH

OH

H

OH

CH2

H

OP

RibosaRibosa--55--PP

Via Pentosas

55--fosforibosilfosforibosil--11--pirofosfatopirofosfato(PRPP)(PRPP)

ATP AMP

Ribosa 5PPirofosfoquinasa(o PRPP sintasa)

O H

OH

OH

H

OH

CH2

H

OP

P O P

* PRPP: necesario en biosntesis de Trp e His.

Glutamina

O NH2H

OH

H

OH

CH2

H

OP

55--fosforibosilfosforibosil--11--aminaamina

Glutamato

PPi

Amido-fosforribosil-transferasa

Paso limitante en la sntesis de novo

(regulador de la va)

(Vida media de 30 sec.)

Bioqumica II 7

55--FosforibosilFosforibosil--11--aminaamina GlicinamidaGlicinamidaribonucleribonucletidotido

Glicina

ATP ADPFormilglicinaminaFormilglicinamina

ribonucleribonucletidotido

Formil-THF

THF

FormilglicinamidinaFormilglicinamidinaribonucleribonucletidotido

ATP

ADPGlutamina

Glutamato

55--AminoimidazolAminoimidazolribonucleribonucletidotido

H2O

BiosBiosntesisntesis de de purinaspurinas dede novonovo (III)(III)(generacin del anillo pentagonal de imidazol)

Bioqumica II 8

55--AminoimidazolAminoimidazolribonucleribonucletidotido

BiosBiosntesisntesis de de purinaspurinas dede novonovo (IV)(IV)(generacin del IMP) 55--AminoimidazolAminoimidazol

44--carboxilatocarboxilatoribonucleribonucletidotido

55--AminoimidazolAminoimidazol44--NN--succinocarboxilatosuccinocarboxilato

ribonucleribonucletidotido

ATP

ADPAspartato

Fumarato

55--AminoimidazolAminoimidazol44--carboxamidacarboxamidaribonucleribonucletidotido

formilTHFTHF

55--FormamidoimidazolFormamidoimidazol44--carboxamida carboxamida ribonucleribonucletidotido

ATP ADP

CO2

(no biotina!!)

H2O

InosinatoInosinato(IMP)(IMP)

HipoxantinaHipoxantina

Bioqumica II 9

BiosBiosntesisntesis AMP y GMPAMP y GMP

Fumarato

AdenilatoAdenilato (AMP)(AMP)

GuanilatoGuanilato (GMP)(GMP)

GlutaminaGlutamato

ATPATP AMP

Aspartato

AdenilAdenil succinatosuccinato

GTPGTPGDP

InosinatoInosinato(IMP)(IMP)

NAD+

NADH

XantilatoXantilato (XMP)(XMP)

H2O

Bioqumica II 10

RegulaciRegulacinn de la sde la sntesis ntesis de de novonovo dede purinaspurinas

IMPIMP

AdenilAdenilsuccinatosuccinato

XantilatoXantilato

AMPAMP

GMPGMP

FosforibosilFosforibosil--aminaaminaRibosaRibosa 55--PP PRPPPRPP

HisHis PirimidinasPirimidinasPRPPsintasa

Amido-fosforribosil-transferasa

IMP, AMP, GMP

* PRPP * PRPP sintasasintasa: : parcialmenteparcialmente inhibidoinhibido por por altasaltas concentracionesconcentraciones de de nuclenucletidostidos dede purinapurina(la PRPP es (la PRPP es tambitambinn precursor en sprecursor en sntesis de ntesis de pirimidinaspirimidinas y y aa`saa`s))

* * GlutaminaGlutamina PRPP PRPP amidotransferasaamidotransferasa: : retroinhibidoretroinhibido por por nuclenucletidostidos ppricosricos..

AMP

GMP

* * RetroinhibiciRetroinhibicinn por AMP y GMP de la por AMP y GMP de la conversiconversinn de IMP en de IMP en AdenilAdenil succinatosuccinato y y xantilatoxantilato, , respectivamenterespectivamente..

* * EquilibrioEquilibrio entre sentre sntesis de AMP y GMP: GTP ntesis de AMP y GMP: GTP necesarionecesario para spara sntesis de AMP y ntesis de AMP y AMP AMP necesarionecesario para la spara la sntesis de GMPntesis de GMP

Bioqumica II 11

BiosBiosntesisntesis de de pirimidinaspirimidinas (I)(I)

Carbamoilfosfato Aspartato

AnilloAnillo de de pirimidinapirimidina UTPUTP

TMPTMP

CTPCTP dCTPdCTP

PRPPPRPP

GlutaminaGlutamina + HCO+ HCO33-- CarbamoilfosfatoCarbamoilfosfato + + GlutGlutmicomico

2 ATP 2 ADP + Pi

carbamoilfosfato sintasa II (citoslica!!)

(carbamoilfosfato sintasa Ien ciclo de urea es mitocondrial)

Bioqumica II 12

BiosBiosntesisntesis de de pirimidinaspirimidinas (II)(II)(generacin de orotato)

CarbamoilfosfatoCarbamoilfosfatoDihidroorotasa

H2O

DihidroorotatoDihidroorotatoReaccin limitante en la sntesis de novo

CTP

Asp

Aspartatotranscarbamilasa

NN--CarbamoilaspartatoCarbamoilaspartatoPi

Dihidroorotatodeshidrogenasa

NADH

OrotatoOrotato

NAD+

Carbamoilfosfato sintasa IIAspartato transcarbamilasaDihidroorotasa

CAD

Bioqumica II 13

BiosBiosntesisntesis de de pirimidinaspirimidinas (III)(III)(generacin de UMP y CTP)

OrotidilatoOrotidilatoOrotatoOrotato

PRPP

Orotatofosforibosiltransferasa

PPi

UridilatoUridilato(UMP)(UMP)

CO2

Orotidilatodescarboxilasa

UDPUDP

ATP

ADP

ATP

ADP

UTPUTP

Orotato fosforibosil transferasaOrotidilato descarboxilasa

Gln

Glu

ATPADP

Citidilato sintasaCTPCTP

Bioqumica II 14

InterconversiInterconversinn entre XMP, XDP y XTPentre XMP, XDP y XTP

Los nuclesidos monofosfato son fosforilados por las nuclesidos monofosfato quinasas:

La adenilato quinasa interconvierte el AMP, ADP y ATP:

AMP + ATP 2 ADP

UMP + ATP UDP + ADPUMP quinasa

Los nuclesidos difosfato y trifosfato son interconvertidos por la nuclesido difosfatoquinasa, de baja especificidad de substrato (purinas/pirimidinas, ribosa/desoxiribosa) .

XDP + YTP XTP + YDP

UDP + ATP UTP + ADP

Bioqumica II 15

SSntesis de ntesis de desoxinucledesoxinuclesidossidos

O BASE

OHH

OH

H

OH

H2

H

P -P-O-CO BASE

OHH

H

H

OH

H2

H

P -P-O-C

RibonucleRibonuclesidosidodifosfatodifosfato

DesoxinucleDesoxinuclesidosidodifosfatodifosfatoRibonucletido

reductasa

NADP+ +H2ONADPH + H+

Bioqumica II 16TetrahidrofolatoTetrahidrofolato

NADPHNADPH

NADPNADP++Dihidrofolato

reductasaGlyGly

SerSer

MetilenMetilen THFTHF DihidrofolatoDihidrofolato

dTMPdTMPTimidilato sintasa

AminopterinaAminopterina,,MetrotrexatoMetrotrexato

FluorouraciloFluorouracilo

CDPCDP dCDPdCDP

UDPUDP dUDPdUDP

RibonucleRibonucletidotidoreductasareductasa

dCTPdCTP

dUTPdUTP

NucleNuclesidosido difosfatodifosfatoquinasaquinasa

deaminasadeaminasa

dUMPdUMP

dUTPasadUTPasa

SSntesis de la ntesis de la timidinatimidina monofosfatomonofosfato ((necesarianecesaria para DNA):para DNA):

Bioqumica II 17

DegradaciDegradacinn de de purinaspurinas

XantinaXantina

Xantinaoxidasa

(Mo + Fe)

H2O + O2

H2O2

AMPAMP

H2N

ribosa-P

IMPIMP

Adenosinadeaminasa

NH2

ribosa-P

HipoxantinaHipoxantinaribosa-P

GMPGMP GuaninaGuaninaGuaninadeaminasa

NH2

HGPRTVa de recuperacin

Alopurinol

Alopurinol

Forma ionizada del ac. rico a pH fisiolgico.Mayor solubilidad que el ac. rico a pH neutro, pero limitada Cristalizacin.

H+UratoUrato

Xantinaoxidasa

(Mo + Fe)

H2O + O2H2O2

AcAc. . ricorico

Bioqumica II 18

UratoUratoProducto final de

degradacin en primates,Aves, reptiles e insectos

DegradaciDegradacinn de de purinaspurinas (no (no primatesprimates))

O2

Uricasa o urato oxidasa

NH

NH

NH

O

O

NH2O

CO2

AlantoinaAlantoinaSecretada por

Mamferos(excepto dlmatas)

NH NH OO

NH2 COO- NH2Alantoinasa

H2O

AlantoatoAlantoatoSecretado por

peces telesteros

2 urea + 2 urea + glioxilatoglioxilato

Secretado por mayoria de peces

y anfibios

2 H2O

NHNH44++ + 2 CO+ 2 CO22

Secretado por Invertebrados

marinos

2 H2O

NH

NH NH

NH

O

O

O

Importante antioxidante

Bioqumica II 19

DegradaciDegradacinn de de pirimidinaspirimidinas

NH

NH

O

O

CH3

TiminaTimina

NH

NH

O

O

CH3

DihidrotiminaDihidrotimina

NH

O

O

CH3NH2O-

--aminoamino NN--carbamilcarbamilisobutiratoisobutirato

NH2

O

CH3O-

--aminoamino isobutiratoisobutiratoCO2

NH4+

metilmetil malonilmalonil CoACoASuccinatoSuccinato

((CicloCiclo del del cc..cctricotrico))

(como un aa)

Bioqumica II 20

Ribosa 5P

PRPP

5-fosforribosilamina

IMP

AMP GMP

ADP GDP

ATP GTPdADP dGDP

dATP dGTP

PRPP sintasa

Gln PRPP amidotransferasa

Adenilsuccinatosintasa

IMP DH

Guanilato quinasa

NDP quinasa

NDPquinasa

NDPquinasa

NDP quinasa

Adenilato quinasa

Ribonucletidoreductasa

SSntesis de novo de nuclentesis de novo de nucletidos de purina tidos de purina

Bioqumica II 21

SSntesis de novo de nuclentesis de novo de nucletidos de pirimidinatidos de pirimidina

Aspartato

N-Carbamil Aspartato

UMP

UDP

UTP dUTP

CTP dUMP

Asp Transcarbamilasa

Gln PRPP amidotransferasa

NDP quinasa Ribonucletido reductasa

dUTPasa

CTPasa

Citidilato sintasa

Carbamil-fosfato

Uridilato quinasa

CDP dTMP

Timidilato sintasa

NMP quinasaRibonucletido reductasa

dTTPdCDP

dCTP

NDP quinasa

+