MALİGN MALİGN LENFOMALARLENFOMALAR

MALİGN LENFOMALARMALİGN LENFOMALAR

• Bu grup hastalıklar Hodgkin hastalığı (HH) ve Hodgkin dışı lenfomalar (HDL) olmak üzere iki gruba ayrılır.

• Her iki grup hastalıkta da normal lenfoid yapı yerine anormal hücre birikimi vardır. Hodgkin hastalığında Reed - Sternberg (RS) hücreleri, Hodgkin dışı lenfomalarda ise anormal lenfosit veya histiositlerin, diffüz veya nodüler birikimi söz konusudur.

HODGKİN HASTALIĞIHODGKİN HASTALIĞI

HH EPİDEMİYOLOJİHH EPİDEMİYOLOJİ

• HH gelişmiş ülkelerde malign hastalıkların % 1 kadarını oluşturur.

• Erkek / kadın oranı 2:1’dir.

• HH’nın görülme sıklığı 100 000’de 2-3’tür.

• HH her yaşta görülmekle birlikte çocuklarda nadirdir. 20-30 yaşları ve 70 yaş üzerinde daha sık görülmektedir.

• HH kardeşler arasında toplumun diğer kesimlerine göre 7 kat daha sık görülmektedir.

• HH sosyal statüsü yüksek, kalabalık olmayan ailelerde yaşayan kişilerde daha sık görülür.

HH PATOGENEZHH PATOGENEZ• HH ile tüberküloz ve diğer infeksiyon hastalıkları

arasındaki ilişki uzun yıllardan beri incelenmektedir.

• HH olan kişilerde tüberküloz sıklığı % 20 gibi yüksek bir oran bulunmuş. HH olanlarda tüberkülin deri testi genellikle negatif bulunmuş. Hücresel immünitedeki bu bozukluğa karşın hümoral immünitede ciddi bir bozukluk saptanmamış.

• Ebstein Barr virusu (EBV), HH oluşumunda rolü olduğu sanılan bir ajandır. İnfeksiyöz mononükleozisin serolojik olarak gösterildiği olgularda HH oluşma riskinin 3 kat yüksek olduğu bildirilmektedir.

• HH bulunan kişilerde EBV genomu %20-50 oranında saptanmıştır.

• AIDS gibi immun yetmezlik durumlarında da HH ortaya çıkmaktadır. Bunlarda tedaviye yanıt ve prognoz kötüdür.

• EBV ile Afrika tipi HDL arasında, adult T-hücre lösemi/lenfoma (ATL) ile HTLV-I arasında anlamlı bir ilişkinin olduğu ortaya konulmuştur.

HH KLİNİK BULGULARHH KLİNİK BULGULAR

• Lenf nodu büyümesi: Hastaların çoğu ağrısız, hassasiyeti olmayan, asimetrik, lastik kıvamında lenf nodu büyümesi yakınması ile başvurur. Lenf nodu büyümesi olguların %60-70’inde boyundan başlar. %10-15 kadarında aksiller, %6-12 kadarında inguinal lenf nodları büyür. Bazı olgularda lenf nodlarında spontan büyüme ve küçülmeler görülebilir.

• Splenomegali: Olguların yaklaşık yarısında splenomegali saptanır. Nadiren massiv splenomegali olabilir. Karaciğer tutulumu olursa hepatomegali saptanır. KC tutulumu dalak tutulumu ile birliktedir.

• Hastalığın başlangıcında mediastinal lenf nodları %6-11 oranında hastalığa katılmıştır. Özellikle nodüler sklerozan tipteki genç kadınlarda görülür. Plevral effüzyon ve vena kava superior sendromu ile birliktedir.

• Deri tutulumuu: Olguların yaklaşık %10 kadarında geç komplikasyon olarak karşımıza çıkabilir.

• Diğer organ (GİS, kemik, akciğer, spinal kord veya beyin) tutulumu olabilir, ancak HDL’lara göre daha nadirdir.

• Sistemik semptomlar: Ateş: Olguların % 30 kadarında sürekli veya ondülan

tipte (Pel-Ebstein ateşi) ateş vardır. Kaşıntı: Olguların % 25 kadarında çoğu kez ciddi kaşıntı

vardır. Alkol alımından sonra tutulan lenf nodlarında ağrı

olabilir. Nadirdir ama karakteristik bir bulgudur. Kilo kaybı Gece terlemesi İştahsızlık Halsizlik

HH HİSTOPATOLOJİHH HİSTOPATOLOJİ

• Hastalığın kesin tanısı histopatolojik olarak konulabilir. Eksizyonel lenf bezi biyopsisi yapılmalıdır. Multinükleer dev Reed-Sternberg hücreleri diagnostiktir.

• Hastalık Rye sınıflamasına göre histolojik olarak dört tipe ayrılır. Histolojik tiplere göre prognozda değişiklikler olmaktadır.

HH HİSTOPATOLOJİHH HİSTOPATOLOJİ

• Lenfositten zengin tip: Lenfosit proliferasyonu belirgindir. RS hücreleri seyrektir. Olay diffüz ya da belli belirsiz nodüler yapıda olabilir. Prognozu en iyi olan tiptir.

• Nodüler sklerozan tip: Kollagen bantlar ve laküner RS hücreleri karakteristik histopatolojik özelliklerdir. Diğer üç histolojik tiple birarada bulunabilir. Eosinofili sıktır. En sık görülen histolojik tiptir. Gençlerde ve kadınlarda daha sıktır. Prognozu, miks sellüler tip ve lenfositten fakir tipten iyidir.

HH HİSTOPATOLOJİHH HİSTOPATOLOJİ

• Miks sellüler tip: Bol miktarda RS hücreleri, orta derecede lenfosit ve diğer nonneoplastik hücreler vardır. Yaşlılarda daha sık görülmektedir. Prognozu lenfositten fakir tipten iyidir.

• Lenfositten fakir tip: Azalmış lenfosit sayısı, artmış RS hücreleri ile retiküler patern veya çok az lenfosit ve RS hücreleri ile diffüz patern saptanabilir. Prognozu en kötü olan histolojik tiptir.

LABORATUVAR BULGULARILABORATUVAR BULGULARI

• Erken evrelerde laboratuvar bulguları normaldir.

• Anemi: NN bir anemi vardır. Kİ infiltrasyonu sonucu Kİ yetmezliği ile myelofitizik bir anemi vardır. Nadiren Coombs (+) immun hemolitik anemi görülebilir.

• Lökositoz: İleri evre hastaların 1/3’ünde lökositoz saptanabilir.

• Eosinofili sıktır.

• İleri evre hastalarda lenfopeni bulunabilir.

• Erken evrelerde trombosit sayısı normal veya artmıştır, ileri evrelerde trombositopeni olabilir.

• ESH genellikle artmıştır ve hastalığın izlenmesinde yararlı olabilir.

• Erken evrelerde kemik iliği tutulumu nadirdir. İleri evrelerde Kİ tutulumu olabilir. Kİ biyopsisi ile tutulum saptanabilir.

• T lenfosit sayısında düşüş olabilir, hastalığın ileri evrelerine kadar antikor yapımı devam eder. Herpes zoster, CMV ve mantar infeksiyonları sıktır. Tüberküloz görülebilir.

• Kemik tutulumu olan hastalarda hiperkalsemi, hipofosfatemi ve serum alkalen fosfataz düzeyinde artış saptanabilir.

• Olguların %30-40’ında başlangıçta LDH düzeyi yüksek olabilir. Prognozun kötü olduğuna işaret eder.

• Serum transaminazlarının yüksekliği KC tutulumuna, bilirubin yüksekliği porta hepatiste büyüyen lenf nodlarının neden olduğu bilier obstruksiyonu gösterir.

• Hiperürisemi olabilir.

• Serum bakır düzeyi yüksek, serum çinko düzeyi düşük olabilir.

• CRP yüksekliği saptanabilir.

HH AYIRICI TANIHH AYIRICI TANI

• İnfeksiyonlar

• Sekonder karsinomalar

• Hodgkin dışı lenfomalar

• Sarkoidoz, RA, SLE, serum hastalığı, diğer bağ dokusu hastalıkları

• Waldenström macroglobulinemisi

• Anjioimmunoblastik lenfadenopati

• Sinus histiositozisi

• Hipertiroidi

• İlaç (hidantoin) ve kimyasalların oluşturduğu LAP

HH KLİNİK EVRELEME (Ann Arbor)HH KLİNİK EVRELEME (Ann Arbor)

Evre I :Tek bir lenf bezi bölgesi (I) ya da ekstranodal organ veya yerin tutulması (IE)

Evre II: Diafragmanın tek tarafında iki ya da daha fazla lenf bezi bölgesinin (II) ya da lokalize ekstranodal organ veya yerin tutulumu (IIE)

Evre III: Diafragmanın iki tarafında iki ya da daha fazla lenf bezi bölgesinin (III) ya da lokalize ekstranodal organ veya yerin tutulumu (IIIE). Dalak (IIIS) ya da her ikisinin (IIISE) tutulumu

Evre IV: Lenf bezi tutulumu ile birlikte ya da lenf bezi tutulumu olmaksızın bir ya da daha fazla uzak ekstranodal organın diffüz veya dissemine tutulumu

• Evre B: Hastalarda nedeni bilinmeyen 380 C’ın üzerinde ateş, son 6 ayda % 10’dan fazla kilo kaybı ve gece terlemesi varsa B evresidir

• Evre A: Yukarıda özellikleri verilmiş olan sistemik semptomlar yoksa A evresidir

HH KLİNİK EVRELEME İÇİN HH KLİNİK EVRELEME İÇİN YAPILMASI GEREKENLERYAPILMASI GEREKENLER

• Hastalardan iyi bir öykü alınmalıdır. Lenf bezlerinin yerleri, özellikleri, ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, kaşıntı olup olmadığı sorulmalıdır.

• Çok iyi bir fizik muayene yapılmalıdır. Lenf bezlerinin yerleri, özellikleri, karaciğer ve dalak büyüklüğü araştırılmalıdır.

• Tam kan sayımı ve periferik yaymanın incelenmesi yapılmalıdır.

• Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, LDH, kalsiyum, alkalen fosfataz, ürik asit vb testler yapılmalıdır.

• Akciğer grafisi, mediastinal, hilar lenf nodlarını ve AC tutulumunu gösterir.

• Batın ultrasonografisi yapılmalıdır.

• Kemik iliği ve/veya karaciğer biyopsisi tanı için gerekli olabilir.

• Bilgisayarlı tomografi, servikal, intratorasik, intraabdominal veya pelvik bölgeyi taramamıza yardım eder. Aynı zamanda hastalığı izleyebilmemizi sağlar. Güç vakalarda MRI yardımcı olabilir.

• Lenfanjiografi, pelvik ve paraaortik lenf nodlarını gösterebilir.

• Evreleme laparatomisi, Evre I veya II de gerekebilir. CT ve MRI ile gizli abdominal tutulumları saptayabildiğimiz ve yayılımı az dahi olsa bazı vakalara kombinasyon kemoterapisi verdiğimiz için nadiren evreleme laparatomisi gerekebilir. Ancak splenektomi sonrası özellikle kapsüllü bakterilerin oluşturduğu ciddi sepsislerin oluşabileceği unutulmamalıdır.

HH PROGNOZHH PROGNOZ

• 5 yıllık survi evre I ve II’de % 85, evre IIIA’da % 70, evre IIIB ve evre IV’de % 50 dir.

• İleri yaş (>60 yaş), ileri evre (IIIB, IV), miks sellüler ve lenfositten fakir histolojik tip prognozu kötü yönde etkilemektedir.

HODGKİN DIŞI LENFOMALARHODGKİN DIŞI LENFOMALAR

HODGKİN DIŞI LENFOMALARHODGKİN DIŞI LENFOMALAR

• HDL’lar ABD’de tüm kanserlerin % 4’ünü oluşturur.

• İnsidansı adolesan çağı öncesi bir pik yapar, sonra da yaşla birlikte logaritmik bir artış gösterir. Ortaya çıkışı için medyan yaş 50 dir.

• Patogenezinde tümör süpressör genleri ve protoonkogenleri etkileyen multiple genetik lezyonların progressiv ve klonal birikimi sözkonusudur.

• EBV, HTLV-I ve HIV infeksiyonları artan HDL insidansı ile bir aradadır.

• Kalıtımsal veya akkiz immun yetmezliklerde B hücreli lenfomalara eğilim artar.

• Çölyak hastalığı, dermatitis herpetiformis ve anjioimmunoblastik lenfadenopatide T hücreli lenfomalara eğilim artmıştır.

• Bazı intestinal lenfomaların gelişiminde infeksiyonların rolü artmıştır.

• RA, SLE ve otoimmun hemolitik anemi gibi otoimmun hastalıklarda da HDL insidansı artmıştır.

HDL da KROMOZOM HDL da KROMOZOM BOZUKLUKLARIBOZUKLUKLARI

Anormallik Hastalık Tipi Onkogen

t(14;18) Nodüler küçük çentikli bcl-2

t(8, 2, 22;14) Burkitt c-myc

t(11;14) Küçük lenfositik, KLL,

diffüz büyük hücreli,

MZHL bcl-1

t(7;14, 11, 9) T hücreli bcl-1, bcl-2, bcl-3

HDL KLİNİK BULGULARHDL KLİNİK BULGULAR

• Bir ya da daha fazla sayıda büyük, ağrısız lenf nodu vardır.

• HDL ile HH arasında klinik olarak bazı farklar vardır.

• HH lenf bezlerinin yayılımı komşuluk gözetirken, HDL’da hastalık yayılımı anatomik komşulukları gözetmez.

• Eksranodal tutulum HH’da nadir iken HDL’da sık görülür.

• HH’da santral ve aksiyel lenf nodları daha sık tutulurken, HDL’da periferal ve mezenterik lenf nodları, Waldeyer halkası, orofarinks, kan ve Kİ daha fazla tutulur.

• Hastaların birçoğunda bir veya daha fazla periferik lenf nodu bölgesinde asimetrik, ağrısız, sert, lastik kıvamında lenf nodu büyümesi görülür.

• Agresif formlarında büyük abdominal veya mediastinal kitleler olabilir.

• B semptomları HH’dan daha seyrek görülür.

• Olguların %5-10 unda orofaringial tutulum (Waldeyer halkası) ile boğazda şişlik, solunumda sıkışma, tıkanıklık şeklinde ortaya çıkan tutulum görülebilir.

• Hepato / splenomegali çoğunlukla vardır, retroperitoneal veya mezenterik lenf nodlarında tutulum genellikle vardır.

• GİS, Kİ’den sonra en sık tutulan ekstranodal bölgedir ayrıca deri, beyin, testis, tiroid ve adrenal bezler tutulabilir. Serebral lenfomalar AIDS hastalarında görülebilir.

• T hücreli lenfomalarda deri tutuluşu sıktır.

HDL LABORATUVAR BULGULARIHDL LABORATUVAR BULGULARI

• Yaygın Kİ yetmezliği veya otoimmun nedenli anemi, nötropeni ve trombositopeni görülebilir.

• İleri evrelerde kemik iliği tutulumuna bağlı olarak lökopeni ve trombositopeni olabilir, lökoeritroblastik kan tablosu olabilir.

• Bazı hastalarda periferik kanda lenfoma hücreleri görülebilir.

• Olguların % 20’sinde Kİ tutulumu görülebilir. Kİ tutulumu düşük malignite dereceli lenfomalarda daha sık görülür.

• Lenfoma hücrelerinden salgılanan antijenlere karşı monoklonal antikorlar yardımı ile lenfoma hücreleri tanınarak sınıflandırmada kullanılabilir.

• Serum ürik asit düzeyi artabilir.

• Karaciğer fonksiyon testlerindeki artış dissemine hastalığı düşündürür.

• Serum LDH düzeyi hızlı çoğalan ve yaygın hastalıkta artabilir ve prognostik bir belirleyicidir.

• Bilirubin yüksekliği safra yolları tıkanıklığını gösterebilir.

• Kan kreatinin yüksekliği böbrek tutulumu veya üreteral tıkanıklığı gösterebilir.

HDL TANIHDL TANI

• Tanı için mutlaka çıkartılan lenf nodu ya da ekstranodal organın incelenmesi gereklidir.

• Evreleme işlemi HH daki gibi yapılır.

• Olguların %10-15 kadarında hastalığın başlangıcında ekstranodal organ tutulumu vardır. Dikkatli bir inceleme ile yaygın hastalık ortaya çıkartılamıyorsa bu hastalar evre IV’den ziyade evre IE olarak evrelenmelidir.

HDL SINIFLANDIRMASIHDL SINIFLANDIRMASI

• Rappaport (1966)

• Kiel (Lennert) (1974)

• Lukes and Collins (1974)

• Working Formulation (1982)

• Updated Kiel (1992)

• ILSG (1994)*

• REAL (1994)**

* International Lymphoma Study Group** Revised Eurepean-American Classification of

Lymphoid Neoplasms

RAPPAPORT SINIFLAMASIRAPPAPORT SINIFLAMASI

Nodular İyi diferansiye lenfositik

Kötü diferansiye lenfositik

Histiyositik

Undiferansiye

Diffuz Miksed

WORKİNG FORMULATIONWORKİNG FORMULATION

Düşük Dereceli• Küçük lenfositik

• Folliküler, küçük çentikli

• Folliküler, miksed küçük çentikli ve büyük hücreli

Orta Dereceli• Folliküler, büyük hücreli

• Diffüz, küçük çentikli

• Diffüz, miksed küçük çentikli ve büyük hücreli

• Diffüz büyük hücreli

Yüksek Dereceli• Büyük hücreli, immünoblastik

• Lenfoblastik

• Küçük çentiksiz hücreli (Burkitt ve non-Burkitt)

REAL SINIFLAMASI (I)REAL SINIFLAMASI (I)

B-Cell NeoplasmlarI. Precursor neoplasm: B-lenfoblastik lösemi/lenfomaII. Periferik neoplasmlar

1. B-cell kronik lenfositik lösemi/prolenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma

2. Lenfoplasmasitoid lenfoma/immunositoma3. Mantle cell lenfoma4. Follicle center lenfoma5. Marginal zone lenfoma6. Hairy cell lösemi7. Plasmasitoma/plasma cell myeloma8. Diffüz büyük hücreli lenfoma9. Burkitt lenfoma

REAL SINIFLAMASI (II)REAL SINIFLAMASI (II)

T-Cell NeoplasmlarI. Precursor neoplasm: T-lenfoblastik lösemi/lenfomaII. Periferik neoplasmlar

1. T-cell kronik lenfositik lösemi/prolenfositik lösemi2. Mycosis fungoides/Sezary sendromu3. Periferik T-cell lenfoma4. Angioimmunoblastic T-cell lenfoma5. İntestinal T-cell lenfoma6. Adult T-cell lösemi/lenfoma7. Anaplastik büyük hücreli lenfoma

Hodgkin Hastalığı

HDL PROGNOSTİK FAKTÖRLERHDL PROGNOSTİK FAKTÖRLER

KÖTÜ PROGNOZ KRİTERLERİ• > 60-65 yaş

• Kötü performans durumu

• Ekstranodal organ tutulumunun fazla olması

• Yüksek serum LDH düzeyi

• Bulky kitle (>5 cm kitle)

• Agressiv lenfomalar

• Daha önce düşük dereceli hastalığı olanlar

• AIDS olanlar

HDL PROGNOZHDL PROGNOZ

• Düşük dereceli lenfomalarda yaşam süresi 10 yıldan fazladır.

• Yoğun KT ile yüksek dereceli lenfomalarda 2 yıllık yaşam oranı %40-50’dir.