malattia di parkinsonmalattia di parkinson...
TRANSCRIPT
MALATTIE NEURODEGENERATIVE
•MALATTIA DI PARKINSON•MALATTIA DI PARKINSON
•MALATTIA DI ALZHEIMER•MALATTIA DI ALZHEIMER
•COREA DI HUNTINGTON•COREA DI HUNTINGTON
•SCLEROSI AMIOTROFICA LATERALE (SLA)•SCLEROSI AMIOTROFICA LATERALE (SLA)
Vulnerabiltà selettiva
Specificità del processo patologico per particolari tipi di neuroni:
PARKINSON: degenerazione dei neuroni dopaminergici della sostanza nerasosta a e a
ALZHEIMER: degenerazione neuronale del nucleo basale di Maynert, dell’ippocampo e della corteccia (perdite neuronali non uniformi)
HUNTINGTON: degenerazione dei neuroni del neostriato
SLA: degenerazione dei motoneuroni
Malattia di Alzheimer
- Accumulo di aggregati di proteine “errate” all’interno e all’esterno dei neuroni
Placche di amiloide (senili) proteina beta amiloide (A beta)- Placche di amiloide (senili), proteina beta amiloide (A-beta) deriva da glicoproteina: beta apolipoproteina (beta-APP); secretasi gene su cromosoma 21secretasi gene su cromosoma 21
- Proteina TAU, legame tra TAU e microtubuli. Gene su cromosoma 17
Several molecular pathways are
involved
Complexity of AD molecular pathogenesis
2002AD is a synaptic failure
1991synapse loss is the major correlate of
cognitive impairment. 1986 -tau
involved
1906 1987APP
1999BACE ADAM10
1984Aβsequence 1995
PS1 PS2APP gene BACE, ADAM10q PS1-PS2
Alzheimer disease as asynaptopathy
The ups and downs of AβDennis J Selkoe, Nat Med 2006
SINTOMI
Cognitivi Comportamentali
Perdita della memoriaAssenza di pensieri logiciConfusione
Agitazione/ansietàDelusione, allucinazioniDepressioneConfusione
DisorientamentoDepressioneInsonniaScarsa attenzione
INSORGENZA GRADUALE E CONTINUA PROGRESSIONEINSORGENZA GRADUALE E CONTINUA PROGRESSIONE
TERAPIATERAPIAMancanza di farmaci che portano alla regressione
della malattiadella malattia
Terapia SINTOMATICATerapia SINTOMATICA
•FARMACI SPECIFICI (inibitori dell’AchE)
FARMACI ASPECIFICI•FARMACI ASPECIFICI:-NOOTROPI (Piracetam, Ginko)-ANTIOSSIDANTI (Tocoferolo Selegenina)ANTIOSSIDANTI (Tocoferolo, Selegenina)-ANTIPSICOTICI-ESTROGENI
FARMACI APPROVATINOME COMM. PRINCIPIO
ATTIVOANNO INDICAZIONI MECCANISMO
D’AZIONE
NAMENDA® memantine 2003 Moderate e gravi
Antagonista recet. NMDAg
REMINYL® galantamine 2001 Lievi e moderate
Inibitore AchE
EXELON® rivastigmine 2000 Lievi e moderate
Inibitore AchEmoderate AchE
ARICEPT® donepezil 1996 Lievi e moderate
Inibitore AchEmoderate AchE
COGNEX® tacrine 1993 Lievi e Inibitore 1993moderate AchE
MEMANTINA- ANTAGONISTA non competitivo NMDAANTAGONISTA non competitivo NMDA- Effetti collaterali: capogiri, vomito, aumento pressione sanguigna
TACRINA- Agisce a livello centrale
In associa ione con lecitina ha effetti s lla memoria- In associazione con lecitina ha effetti sulla memoria- Effetti collaterali: crampi addominali, nausea, anoressia, aumento delle transaminasi epatotossicitàaumento delle transaminasi, epatotossicità
DONEZEPIL- INIBITORE SELETTIVO dell’AchE nel SNC- Lunga emivita
Miglioramento dei sintomi cognitivi- Miglioramento dei sintomi cognitivi
RIVASTIGMINA E GALANTAMINARIVASTIGMINA E GALANTAMINA- Hanno effetti simili al donepezil (più breve durata d’azione)
ALTRI FARMACI
DIIDROERGOTAMINA- Vasodilatatore cerebrale
PIRACETAM, ANIRACETAM( )- Nootropi (migliorano memoria) aumentano liberazione
glutammato (poco efficaci in AD)
?? FARMACI FUTURI ??
Inibitori delle β e γ secretasi? Tarenflurbil (Flurizan), inibitore delle gamma secretasi Bl di til ( ti di t i TAU)?Blu di metilene (aggregati di proteinea TAU)? FANS (ibuprofene, indometacina) ?NGF ?NGF ?Cliochinolo (Zn) ?
•PATOLOGIA EREDITARIA (autosomica dominante)INCOORDINAZIONE MOTORIA•INCOORDINAZIONE MOTORIA
•DECLINO COGNITIVO IN ETA’ MEDIA
SINTOMI•movimenti intermittenti degli arti, tronco, viso e collo (corea)
bi ti di lità•cambiamenti di personalità•compromissione memoria
ESITO: nel corso dei 15-30 anni incapacità di comunicazione; morte per immobilizzazione
CARATTERISTICHE MALATTIA•grave perdita neuronale nel caudato/putamen (post-ant)•grave perdita neuronale nel caudato/putamen (post-ant)•Esordio della malattia : 35-45 anni•Alterazione genetica sul cromosoma 4g•Mutazione genetica del IT15, che codifica per la huntingtina•Mutazione del gene IT15 potrebbe portare ad alterazioni
t b li h CAG ( l t i t t d 11 34 lt )metaboliche. CAG (normalmente ripetuta da 11 a 34 volte)+ residui di glutamina espressi nella proteina
TERAPIA SINTOMATICA•FLUOXETINA (irritabilità)( )•CARBAMAZEPINA (depressione)•CLOZAPINA, RISPERIDONE (psicosi, allucinazioni)CLONAZEPAM E A VALPROICO ( l i i i l i h )•CLONAZEPAM E A. VALPROICO (convulsioni miocloniche)BACLOFEN (agonista GABA) •RESERPINA TETRABENAZINA (movimento)RESERPINA, TETRABENAZINA (movimento)•Fabbisogno calorico
sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG braccio corto di cromosoma 4in posizione 16.3 (4p16.3) p ( p )
- Malattia trasmessa con modalità autosomica dominante a penetranza completa.- 50% di probabilità di sviluppare la malattia- Il gene normale presenta una sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG g p q pripetuta da 11 a 34 volte, la malattia è tanto più precoce quanto maggiore è il numero delle ripetizioni. - Gene sul braccio corto di cromosoma 4 in posizione 16 3 (4p16 3)Gene sul braccio corto di cromosoma 4 in posizione 16.3 (4p16.3) "huntingtina" (Htt) -Htt importtante nel meccanismo di trasporto vescicolare assonico
Il composto proteico maggiormente incisivo sulla neurodegenerazione è il- Il composto proteico maggiormente incisivo sulla neurodegenerazione è il BDNF (Brain Derived Neuronic Factor) che mantiene in vita i neuroni evitandone l'apoptosi. Il suo trasferimento dalla corteccia allo striato
i t it il t t iavviene tramite il trasporto assonico.- La huntingtina interagisce con proteine regolatrici quali le caspasi (importanti per neurodegenerazione). La proteina mutata va incontro a misfolding