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Anti-IgE E Malattie Allergiche

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Anti-IgEE

Malattie Allergiche

Le Malattie Allergiche sono determinate da una risposta immunologica inappropriata IgEmediata nei confronti di sostanze normalmente innocue Gli agenti eziologici delle malattie allergiche sono proteine dette allergeni Gli allergeni pi comuni sono i

Le Malattie Allergiche IgE-mediate

Saliva e forfora di mammiferi (cani, gatti, conigli, cavalli)

Polline di alberi, fiori e erbe (Graminacee, Parietaria, Artemisia)

Acari della polvere

Cibi (noccioline, latte e grano)

Prodotti chimici industriali

Le Malattie allergiche si sviluppano dopo ripetuti contatti con lallergene Il termine atopico si riferisce ad una possibile componente genetica alla base dellnsorgenza della malattia Le malattie allergiche pi frequenti comprendono asma, rinite e congiuntivite allergica e

Gli allergeni possono essere introdotti nellorganismo attraverso le vie respiratorie, le mucose gastrointestinali o congiuntivali Possono venire a contatto con la cute attraverso le puntura di un insetto Possono derivare da una

How Allergen Induce SensitizationAllergen B-cell epitope

and and

Mantain Allergy: Memory

Allergen

Dendritic Cell

IgM B cell MHC T-cell epitope Class switching IL- 4 IL-13 TH2

IgE B cell

IgE

TCR Naive T cell

Activation Differentiation

TH2 TH2 TH2

Memory T cells

I recettori per le IgE ad alta e bassa affinit, fattori-chiave nelle patologie su base allergica FcRI FcRII (CD23)

FcRI

FcRII

Fc ReceptorsEsistono due recettori per le IgE FcR I (recettore ad alta affinit) presente sui Basofili e sui Mastociti e sulle APCs FcR II (CD23) (recettore a bassa affinit) presente sui Linfociti B, eosinofili, macrofagi alveolari

Legame delle IgE al recettore Fc RISito di legame per lallergene VH Fab C1 CL C2 FcRI 2 C3 1 C 4Esterno

VL IgE

Le IgE si legano alla catena , mentre le catene e sono coinvolte nella trasduzione del segnale Fc

Membrana cellulareInterno

Holgate S. QJM 1998

A

Meccanismi di Attivazione delle IgE B Anti-IgE AntigenIgE FcRI IgE FcRI

D C Anti-FcRI IgE FcRI

IgG AntiIgE

Anti-IgG

FcRI

MECCANISMI INTRACELLULARI DI ATTIVAZIONEAttivazione di un tirosyn-kinases pathway

Attivazione della PLC ( canali Ca++ / Cai / della fluidit della membrana) Attivazione metaboliti AA (assemblaggio microtubuli/ movimento cellulare) Fusione dei granuli citoplasmatici e rilascio dei mediatori)

Ruolo delle IgE nellinfiammazioneIgE Allergeni FcRI

Mediator releaseHistamine Leukotrienes Prostaglandins Citokines

Phisiological effects

Early ResponseBronchospasm Edema Airflow obstruction

Late ResponseAirway inflammation Airflow obstruction Airway hyperresponsiveness

Overview of the Role of IgE in inflammationPlasma Cell B Cell IgE Cytokines IL-4, IL-13 IgE Crosslinked by Allergen Mast Cell Second Allergen Exposure

AntigenPresenting Cell

T Cell

Asthma Symptoms & ExacerbationHistamine Leukotriene Prostaglandins Cytokines Mast Cell Degranulation

Brownell J, Casale TB. Immonol Allergy Clin N Am 2004;24:551-8.

First Allergen Exposure

Rilascio spontaneo : Istamina Proteasi TNF- Eparina

PRURITO (subcutaneo)

Broncocostriz Rilascio alcuni mins : Attivazione Metaboliti ione Acido Arachidonico Wheezing Rilascio dopo 1 ora : IL-4 IL-13 IL-5 TNF- Mucoproduzione Chemiotassi degli Eosinofili Espressione molecole di

Infiammazione e rimodellamento delle vie aereeEosinofili Cellule epiteliali

Mast cells

AirwayRimodellamento

Fibre nervose sensoriali (Fibre C-type)

PREMESSALe malattie allergiche e la gravit di tali manifestazioni correlata ai livelli di IgE sieriche. Pertanto il principale bersaglio farmacologico rappresentato dalle IgE. Grazie alle nuove tecnologie stato possibile costruire un anticorpo/farmaco biologico diretto contro le IgE (anti-IgE). OMALIZUMAB

mouse antige ne milza Siero Convenzionale

fusione

Cellule tumora li

IBRIDOMA

Siero Monoclonal Anticorpi

Pr epara zione della nti- IgE (I)I topi erano immunizzati con IgE umane Fusione di linfociti B murini con cellule immortali derivanti da mieloma (ibridoma) Ottenimento di una linea immortale che secerne IgE composte al 50% dalla componente murine ed al 50 % dalla componente umana Creazione di un primo Ab (MAE11) Rimozione del 45 % della IgG murina e splicing nella corrispondente porzione IgG umana Formazione di un Ab (Xolair,rhuMab-E25) al 95% umanizzato ( i residui delle catene leggere specifici per il legame alle IgE sono aggiunti ad una IgG1 umana) Il 5% CDR murini necessario per il mantenimento della stabilit del legame dellAb alle IgE

Omalizumab : Anticorpo monoclonale umanizzato anti-IgE5% residui murini

MAb murino

Xolair IgG umanizzata

Pr epara zione della nti- IgE (II)

Unaltra chimera derivante dalla fusione mouse/human (Mab CGP 51901) formata dalle catene pesanti e leggere delle regioni variabili di origine murina e dalle catene leggere e pesanti delle regioni costanti umane degli isotipi e . E anchesso in grado di legarsi alla regione CH3 delle IgE E in grado di ridurre il potenziale immunogenico nelluomo poich il 90% della reattivit allAb diretta verso la regione costante

Xolair Molecular Structure Humanized mAb against IgE Binds circulating IgE regardless of specificity Forms small, biologically inert Xolair:IgE complexes Not interfere with cell-mediated, or immunization responses Does not activate complement Prevents IgE binding to high- and low-affinity receptorsMurine CDRs (< 5% of molecule)

IgG1 kappa Human framework (> 95% of molecule)

Fc RI Receptor Binding Site

mAb=monoclonal antibody; IgE=immunoglobulin E; CDR=complementarity-determining region; Ig1=immunoglobulin G1. Boushey HA. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:S77-S83.

Principali Caratteristiche dellOMALIZUMABDownregola i recettori lFcRI sui basofili Blocca le degranulazione mastocitaria conseguente a sensibilizzazione passiva in vitro o la stimolazione con allergene in vivo Riduce leosinofilia polmonare conseguente allattivazione allergenica riducendo la sintesi ed il rilascio di IL-5 dalle cellule Th2

Il punto di attacco ideale di un antiIgE specificoIgE

C3 omalizumab FCRI

Principali Caratteristiche dellOMALIZUMAB Riconosce e lega le IgE sieriche nella regione CH3 ma non le IgG o le IgA Inibisce il legame fra le IgE e lFcRI Non lega le IgE associate allFcRI, RII dei mastociti e dei basofili e linfociti B (meccanismo non anafilattico) Non allergene specifico (si lega a tutte le IgE)

La reazione allergica interrotta da OmalizumabComplessi Omalizumab:IgE libere

IgE FcRI

Cellula B

Omalizumab

Mastocita

DallIgE allanti-IgE: riduzione eosinofili, IgE, IL4Basale Eosinofili Post-trattamento

IgE

Recettore per IgE ad alta affinit

IL4

colorazione immunoistochimica sottomucosa bronchiale (tot n=14), prima e dopo 16 sett di trattamento Djukanovic et al Am J Respir Crit Care Med, 2004

Xolair Reduces Free IgE Within 7 Days99% Reduction in Free IgE by Day 71000

Free IgE (ng/mL)

100

10

1

Pre

Day 7

Day 70

Day 196

Beck LA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:527-30.

N H2

-SS-S -S -S -S -

OmalizumabN H2

CO

O

H

Milgrom et al. N. Engl. J. Med. 341 : 1966, 1999 Kuehr et al. J. Allergy Clin. Immunol. 109 : 274, 2002a AntiIgE

-S-S-

Total IgE

Free IgE

Effetti Immunologici dellOMALIZUMAB

Formazione di immunocomplessi (anti-IgE/IgEsieriche) di 1000 kDa non precipitanti e non attivanti il complemento Conseguente eliminazione urinaria degli immunocomplessi Riduzione delle concentrazione sieriche di IgE in maniera dose dipendente

Xolair Forms a Complex With IgEXolair ( 150 kD) IgE ( 190 kD) Trimers ( 490 kD-530 kD) Hexamer ( 1000 kD)

Xolair:IgE complexes are either trimers or hexamers Complexes are small and biologically inert Clearence occurs in the RES via typical IgG pathway

FARMACODINAMICA, SICUREZZA TOLLERABILITAStudi condotti in adulti con e senza malattie allergiche hanno dimostrato che che lanti IgE sicuro e ben tollerato Diminuisce la concentrazione sierica di IgE entro 5 dalla somministarzione endovenosa e dopo 24 ore da quella sottocutanea La diminuzione dura dalle 4-6 settimane Altri studi in fase II hanno dimostrato che non vi alcuna differenza farmacodinamica nelle due vie di somministrazione

Nuovi approcci Terapeutici delle MALATTIE ALLERGICHE(Confronto con le terapie convenzionali)

Omalizumab/anti-istaminici: cura delle basi fisiopatologiche della malattia/cura dei sintomi Omalizumab/Immunoterapiaspecifica: rivolto verso gli effetti di tutti gli allergeni coinvolti/legata ad uno o pochi allergeni, allet del paziente, rinite Omalizumab/Cortisoni inalatori:blocco del cross-linking e del rilascio di mediatori dalle cellule attivate/efficaci ma causa di molti effetti collaterali (soprattutto nei pz pediatrici)

Obiettivi del Trattamento nellAsma

Ottenere il controllo dei sintomi Prevenire le riacutizzazioni Mantenere la funzione respiratoria il pi possibile vicino alla norma Evitare i possibili effetti indesiderati della terapia antiasmatica Prevenire levoluzione dell asma in ostruzione irreversibile del flusso aereo Prevenire la mortalit per asma

STUDI CLINICI nellASMADue studi FASE I / II sulla inibizione della fase precoce e tardiva della risposta allergica dopo somministrazione e.v. dellanti-IgE

Studio di FASE II sul punteggio sintomatologico dellasma in pz. affetti da asma severo e moderato dopo somministrazione e.v. dellanti-IgE

Tre studi di FASE III sulle riacerbazioni asmatiche in pz. Adulti e pediatrici affetti da asma moderato e grave

RINITE ALLERGICADEFINIZIONE DELL ALLERGIC RHINITIS AND ITS IMPACT ON ASTHMA (A.R.I.A.)La rinite allergica viene definita come un disturbo sintomatico del naso, sostenuto da una infiammazione IgE-mediata della mucosa nasale, che fa seguito ad esposizione ad allergene

RINITE ALLERGICA Classificazione: durata dei sintomiINTERMITTENTE(stagionale, acuta, occasionale)

Sintomi occasionali < 4 gg/settimana o 4 settimane

PERSISTENTE

(perenne, cronica)

Sintomi cronici > 4 gg/settimana e > 4 settimane

STUDI CLINICI nella RINITE ALLERGICAStudo di FASE II nel trattamento della rinite stagionale ad Artemisia in pz. adulti per la valutazione della migliore somministrazione (e.v. o s.c.) Studo di FASE III sulla valutazione del punteggio sintomatologico nel trattamento della rinite stagionale ad Betulla in pz. adulti dopo somministrazione s.c.

Studo di FASE III sulla valutazione del della terapia combinata ITS-anti-IgE nel trattamento della rinite stagionale moderata-grave a Betulla e Graminacee in pz. adulti dopo somministrazione

SOMMARIOAsma e Rinite rappresentano patologie molto pi complesse Le malattie allergiche risultano infatti multifattoriali e poliedriche

Allontanamento dellallergene

Antistaminici Antileucotrieni

Mast cell

Istamina Leucotrieni Prostaglandine Bradichinina, PAF IgE

Sintomi Prurito, starnuti Rinorrea Congestione nasale Ostruzione nasale

Anti-IgE

Allergene

B cellIL-4

SteroidiImmunoterapia

VCAM-1Sintomi Ostruzione nasale Iposmia Iperreattivit nasale

T cell

IL-3, 5 GM-CSF

Eosinofili

Nuove strategie terapeutiche Dirette contro le citochine Th2 (IL4, IL5)

Dirette contro i fattori chemotattici associati alle cellule Th2

Blocco delle molecole di adesione Nuovi steroidi inalatori

NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE Anticorpi monoclonali anti-citochine Ab anti-IL4 (Pascolizumab) Ab anti-IL5 (Mepolizumab, Reslizumab) Antagonista recettoriale di CCL5 Met-RANTES Blocco delle molecole di adesione Ab anti-VLA-4 Nuovi steroidi di sintesi Ciclosenide (pro-farmaco attivato a livello del tessuto bronchiale; attivit anti-flogistica paragonabile a quella della budesonide)

Terapeutic effectsEosinophilic inflamamtio n

Cellular effectsBlood eosinophils

Anti IL-5AHR Prevents eosinophil recruitment

Terapeutic effectsImproves asthma symptom score/FEV1

Cellular effectsInhibits Th2 cell activation

Anti IL-4AHR Inhibits IgE synthesis