Lectura Critica Articulo de Tratamiento

Grupo de PediatríaAlejandra Cortez

Nancy TorresNatalia Silva

Danny SalamancaCarlos Tovar

Pedro Barrera

Datos Generales• Titulo: “Efecto Broncodilatador de

formoterol/budesonida inhalado y salbutamol budenosida inhalado en asma agudo. Ensayo clínico aleatorizado – doble ciego”

• Autores: Jenish J Arun, Rakesh Lodha y Sushil K Kabra• Fuente: BMC Pediatrics 2012, 12:21

www.biomedcentral.com/1471-2431/12/21Se encuentra como articulo “open access” en PubMed• Tipo de Estudio: Ensayo Clínico Controlado –

Aleatorizado, Doble ciego.

VALIDEZ DEL ESTUDIOValidez Interna.

• Validez del Estudio.¿Se realizó la asignaciónde los pacientes a los tratamientos de manera aleatoria?

• Si: XXXX

• No:

MethodsPatientsChildren of either sex between ages of 5-15 years with mild acute

exacerbation of asthma were enrolled after obtaining written informed consent from the parents. Children with acute life threatening asthma, chronic respiratory illness and those who took salbutamol 6 h prior or those getting long acting b2 agonists were excluded.

Study designThis double blind, randomized controlled trial was carried out in

Pediatric out patient and Pediatric Chest Clinic (PCC) of a tertiary care hospital in north India. Randomization was done using computer-generated sequences by a scientist not involved in the conduct of this trial. Allocation was concealed with the use of sealed, opaque envelopes.

• ¿Se tuvieron en cuenta adecuadamente todos los pacientes incluidos en el ensayo y se los consideró a la conclusión del mismo?¿Se realizó un seguimiento completo?

• Si XXXXX

• No

100 children of either sex, 5 to 15 years of age, with acute mild exacerbation of asthma attending Pediatric OPD or the Pediatric Chest Clinic were screened for enrolment in the study between May 2009 and April 2010. 10 of them were not enrolled as they had taken salbutamol or LABA prior to the screening. Ninety children were enrolled in the study and randomized to 2 groups- 45 to budesonide/salbutamol group (children received salbutamol and budesonide), and 45 to budesonide/formoterol group (children received formoterol/budesonide combination and placebo). Two patients in salbutamol group could not complete the study (one child could not perform spirometry and data wereincomplete in the other patient). Trial profile is shown in Figure 1. No child failed to stabilize during the observation period

• ¿Se consideraron todos los pacientes en la conclusión del ensayo? (Pérdidas)

• Si XXXX

• No

Como se observo en las diapositivas anteriores se consideraron todos los pacientes a excepción del paciente que no pudo completar la espirometria y era el “patron de oro” para evaluar los resultados del mismo.

• ¿Se analizaron los pacientes en los grupos a los cuales fueron asignadosde manera aleatoria (intención de tratar)

• Si XXXX

• No

• InterventionChildren were administered 2 actuations of each

MDI to receive either formoterol (12 μg) or salbutamol (200 μg) with a spacer; both groups received 200 μg budesonide. Participants were explained about the study, spirometry and inhalation of medicines with metered dose inhaler and spacer.

• ¿Se mantuvo enmascarada la aplicación del tratamiento hacia los pacientes del ensayo, los clínicos y el personal del estudio?

• Si XXX

• No

• Study drugs

We used Formoterol & budesonide combination MDI (6 μg of formoterol + 100 μg of budesonide per actuation) and placebo MDI in one group and salbutamol MDI (100 μg per actuation) and budesonide MDI (100 μg per actuation) in the other group. Lupin Limited (formoterol + budesonide combination MDI and placebo MDI) and Cipla Limited (salbutamol MDI and Budesonide MDI) supplied the MDIs. These pharmaceutical companies did not have any role in the trial except providing medications. For blinding, similar looking metered dose inhalers (MDIs) were labeled in pairs: A1, A2; B1, B2; C1, C2; D1, D2; E1, E2; F1, F2. As per random numbers patients were given drugs from these MDIs. The study staff as well as the subjects were blinded to the interventions as the canisters were similar in appearance and size; the original labels were removed from all of the canisters.

Ninety children were enrolled in the study and randomized to 2 groups- 45 to budesonide/salbutamol group (children received salbutamol and budesonide), and 45 to budesonide/formoterol group (children received formoterol/budesonide combination and placebo).

• ¿Eran similares los grupos, en sus características de base, al iniciar el ensayo?

• Si XXXXX

• No

Conclusiones.

Se observa que el estudio tiene una adecuada validez interna realizando una adecuada aleatorizacion de los pacientes y de la intervención de igual forma se observa que el seguimiento incluyendo las perdidas también fueron adecuados.

Por ultimo los criterios de selección y exclusión fueron adecuados y claros así como la similitud de parámetros antropomórficos y clínicos en ambos brazos del estudio.

VALIDEZ DEL ESTUDIOValidez Externa

Calculo de la Muestra

• Sample size

Sample size was calculated for equivalence. If there istruly no difference between control (Salbutamol) andexperimental (Formoterol) groups, then 72 patients arerequired to be 80% sure that the 95% confidence intervalwill exclude a difference in mean FEV1 (% predicted) ofmore than 10 [(assuming SD of 15, based on ourunpublished data and data from another study [8,10].

Métodos Estadísticos.

• Statistical methods

Data were managed in Microsoft Excel spreadsheet and analyzed by STATA software (StataCorp College Station, TX) before breaking the code. The baseline parameters between both the groups were compared. Mean and standard deviation were used to summarize the continuous variables. Inter-group and intra-group comparison of FEV1- percent predicted and Modified Pulmonary Index Score was done at 0, 1, 5, 15, 30 and 60 min. Chi-square test was used for comparing proportions and ‘t’ test for continuous variables. A p value of < 0.05 was considered significant.

Conclusiones

• En cuanto a la validez externa del estudio este presenta un adecuado calculo de la muestra en intervalos de confianza lo que reduce el error Tipo I y error Tipo II de forma adecuada de hecho se observa que la muestra se amplia de 72 a 90 reduciendo incluso mas el error Tipo II

Conclusiones …

• Respecto a los métodos estadísticos aunque se observa una adecuada prueba de hipótesis para variables cuantitativas (chi cuadrado) y un valor de p menor a 0.05% lo que nos da un intervalo de confianza del 95%, la valoración de las hipótesis que incluyen variables cuantitativas no fue la adecuada debido a que se realiza con t de student, y este método solo se debe emplear con muestras menores a 30 y aunque las variables son similares a una distribución normal que valida este método el tamaño de la muestra como ya se especifico no es el adecuado.

• El método que se debe realizar en este caso es “Distribución Normal”

Conclusiones …

• Por lo anterior se observa un compromiso importante en la validez externa del estudio así como la valoración e importancia de los resultados y la extrapolación de este estudio a otras poblaciones.

• Por ultimo el ciego se rompió al realizar el análisis estadístico pero este se pudo haber mantenido y ampliar a un triple ciego lo que nos aumentaría la confianza respecto a los resultados

RESULTADOS

¿CÓMO SE EVALÚAN ESTADÍSTICAMENTE LOS RESULTADOS DEL TRATAMIENTO?

• Al tratarse de un ensayo clínico en el que se desea demostrar diferencias en el tratamiento no se utilizan ninguna de las medidas de Reducción Absoluta de Riesgo (RAR) Riesgo Relativo (RR) Reducción del Riesgo relativo (RRR).

• Sino que se utilizan pruebas de hipótesis para establecer estas diferencias como se explico anteriormente.

• ¿Existieron diferencias entre los dos brazos de intervención en este estudio?

• Si

• No XXXXX

CONCLUSIONES FINALES

Aplicación de los Resultados 1. ¿Pueden aplicarse los resultados del estudio a la

asistencia de mis pacientes? • Si • No XXXX

2. ¿ Se consideraron los resultados clínicamente importantes?

• Si XXXX• No

Al comprometerse la validez externa del estudio se hace difícil poder extrapolar los resultados a otras poblaciones, aunque vale la pena señalar que la validez interna del estudio y el diseño fueron los adecuados. También es importante señalar que posiblemente no existan mayores diferencias entre aplicar la t de student y una distribución normal a las pruebas de hipótesis y los resultados se mantengan no se puede asegurar esto.

Los resultados fueron clínicamente importantes ya que ahorra costos en medicamentos, uso de polifarmacia y mejora la adherencia o cuando menos el cumplimiento nuevamente entra en discusión la validez de los resultados frente a los métodos estadísticos utilizados

Final

• Se observa un estudio con un adecuado diseño y validez interna pero las fallas en la metodología comprometen la validez externa y resultados de este.

• El estudio de diseños clínico controlado aleatorizado fue el adecuado.

• No existieron implicaciones éticas y fue desarrollado de forma independiente.