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Le E.B.P.M. e la loro prescrivibilità
Massimo Marci
U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria
Ospedale “San Giovanni Evangelista” - Tivoli A.S.L. Roma G
La Terapia Anticoagulante tra passato, presente e futuro
Tivoli Terme, 11 aprile 2015
Covegno Nazionale «La terapia anticoagulante
tra passato, presente e futuro» Tivoli Terme: Hotel Duca D’Este, 11 aprile 2015
Il sottoscritto Dott. Massimo Marci ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009,
dichiara
che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario.
Appropriatezza
In ambito farmacologico, l’appropriatezza prescrittiva dei
farmaci si verifica quando essi sono prescritti per patologie per le quali esiste l'indicazione terapeutica nella scheda tecnica.
L'utilizzo del farmaco in casi, dosaggi e modalità di somministrazione
non indicati prende il nome di Off-Label.
L’indicazione in scheda tecnica vuol dire che quel farmaco è stato studiato, in quelle particolari indicazioni terapeutiche per le quali ha ottenuto il riconoscimento della comunità scientifica e quindi
l'immissione in commercio attraverso le agenzie nazionali o comunitarie del farmaco, come FDA, EMA e AIFA.
Eparina non frazionata
Pietra miliare nella gestione delle malattie tromboemboliche
E’ somministrata per via endovenosa
Il grado di scoagulazione è indicato con l’aPTT
Antidoto: solfato di protamina
IIa
Xa
Via intrinseca
(contatto superficie)
XII XIIa
XI XIa
Fattore tissutale
IX IXa VIIa VII
VIII VIIIa
Via estrinseca
(danno tissutale)
X
V Va
II
Fibrinogeno Fibrina
ENF
Trombina
Cascata coagulativa
Eparina non frazionata
Indicazioni in scheda tecnica
Profilassi e terapia della malattia tromboembolica venosa e arteriosa.
Eparina calcica
Indicazioni in scheda tecnica
Profilassi e terapia della malattia tromboembolica venosa e arteriosa.
Stesse caratteristiche della ENF
ma con emivita più lunga
Dall’eparina alle EBPM
Hirsh J. Chest 2008; 133: 141S
IIa
Xa
Via intrinseca
(contatto superficie)
XII XIIa
XI XIa
Fattore tissutale
IX IXa VIIa VII
VIII VIIIa
Via estrinseca
(danno tissutale)
X
V Va
II
Fibrinogeno Fibrina
EBPM
Trombina
Cascata coagulativa
Wood AJJ. N Engl J Med 1997;337:688
Dall’ENF alle EBPM • Miscele eterogenee di polisaccaridi lineari solforati (PM 3500-7000)
• Hanno un’azione prevalente sul fattore Xa
• Ottenute da eparina tramite processo di depolimerizzazione
• EBPM disponibili in Italia:
•Bemiparina,
•Dalteparina,
•Enoxaparina,
•Nadroparina,
•Parnaparina,
•Reviparina • Altre EBPM non disponibili in Italia:
• Ardeparina,
• Certoparina,
• Tinzaparina
Eparine a basso peso molecolare ( EBPM )
• Sono somministrate per via sottocutanea.
• Hanno un’emivita più lunga rispetto all’eparina non frazionata.
• Non necessitano di monitoraggio dell’aPTT.
• Migliore biodisponibilità.
• Attività più prevedibile con correlazione lineare tra dosi somministrate e livelli plasmatici.
• Un’emivita più lunga che ne permette la somministrazione giornaliera singola o duplice.
• Minore tendenza ad inibire l’aggregazione
piastrinica e quindi minor rischio di causare emorragie.
EBPM versus ENF
EBPM vs ENF
ENF EBPM
Attività anti-F-Xa Elevata Elevata
Attività anti-F-IIa Elevata Bassa
Biodisponibilità Bassa Elevata
Emivita plasmatica Breve Lunga
Relazione dose-risposta Poco prevedibile Prevedibile
Legame a proteine plasmatiche Elevata Bassa
Legame a endotelio e cellule ematiche Elevata Bassa
Necessità di monitoraggio terapeutico Sì No
EBPM vs eparina NF: eventi avversi
• EVENTI AVVERSI POTENZIALMENTE GRAVI – Emorragia
– Anafilassi
– Trombocitopenia di tipo II (meccanismo immunitario) o eparino-indotta (HIT)
• EVENTI AVVERSI GENERALMENTE MODERATI-LIEVI – Trombocitopenia di tipo I (meccanismo non immunitario)
– Osteoporosi
– Reazioni cutanee (orticaria, necrosi)
– Disfunzione epatica (aumento transaminasi)
– Eosinofilia
– Alopecia
Rischio generalmente più basso con EBPM rispetto a ENF
Gouin-Thibault I, et al. Drug Safety 2005;28:333
EBPM: farmacocinetica clinica (1)
Assorbimento • Rapido e completo per via s.c.
• Relazione lineare fra dose e assorbimento
Biodisponibilità
• Elevata: (>90%) (scarsa interazione con endotelio e proteine plasmatiche).
• Picco di attività anti Xa a 3-4 ore, con rapporto lineare rispetto alla dose.
• Attività anti-IIa rilevabile solo dopo somministrazione di alte dosi, con un’emivita di eliminazione molto più rapida rispetto all’attività anti-Xa.
EBPM: farmacocinetica clinica (2)
Emivita ed eliminazione
• Emivita: 2,5 - 4,5 ore
• Limitata biotrasformazione epatica
(depolimerizzazione e desolfatazione)
• Escrezione a livello renale, prevalentemente
come farmaco immodificato (escrezione
renale non saturabile)
Durata d’azione Particolarmente protratta. Si rileva attività anti-Xa anche a 24 ore dalla somministrazione
Studi clinici hanno generalmente escluso diverse tipologie di pazienti:
Prestare attenzione alla terapia con EBPM
grandi obesi grave sottopeso
insufficienza renale severa con Cl/cre < 30 ml/min
grande vecchio
L’utilizzo di un monitoraggio di laboratorio mediante il dosaggio dell’attività anti‐Xa non è
ritenuto necessario;
non è stata evidenziata una correlazione tra attività anti-Xa ed eventi avversi come il
sanguinamento e la retrombosi.
Hirsh J and Raschke R. Chest 2004; 126: 188S‐203S
Monitoraggio attività anticoagulante EBPM
Consultando la scheda tecnica delle varie EBPM in commercio in Italia,
si evidenziano notevoli differenze.
Le EBPM sono tutte uguali dal punto di vista clinico o esistono differenze ?
Perché le EBPM hanno indicazioni così diverse tra di loro, spesso in disaccordo con i
dati della letteratura ?
EBPM e schede tecniche
Per le diverse EBPM, esistono differenze anche rilevanti sia nelle indicazioni registrate in
scheda tecnica sia nella posologia.
Non è possibile estendere le indicazioni cliniche di una molecola all’intera classe.
Indicazioni EBPM e schede tecniche
Indicazioni delle ENF e delle EBPM approvate in Italia
E.N.F Bemiparina Enoxaparina Parnaparina Reviparina Nadroparina Dalteparina
Prevenzione eventi
acuti in PTCA
X
Profilassi della TVP
in CH Generale
X X X X X X X
Profilassi della TVP
in Ortopedia
X X X X X X X
Profilassi TVP in
paz. non chirurgici
X X X X
Terapia della TVP X X X X X X X
Terapia della E.P. X X X
Angina instabile e/o
IM non Q + ASA
X X
Angina instabile e
IM non Q
X X
Prev. coagulazione
in emodialisi
X X X X
Eterogeneità delle EBPM
ETEROGENEITÀ MOLECOLARE
ETEROGENEITÀ FARMACOLOGICA
ETEROGENEITÀ CLINICA ?
Equivalenza terapeutica ?
Caratteristiche EBPM nella I.R.
*Bemiparina: non vi sono dati sufficienti a raccomandare un aggiustamento del dosaggio.
*Dalteparina: non vi sono indicazioni specifiche in scheda tecnica.
*Enoxaparina: aggiustamento della dose non raccomandato ma necessario attento monitoraggio.
*Nadroparina: ridurre il dosaggio in misura variabile dal 25% al 33%.
*Parnaparina: utilizzare con cautela in caso di insufficienza renale.
*Reviparina: utilizzare con precauzione in caso di I.R.
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Stein PD Arch Intern Med 2004
TVP
EP !!!
TEV ed età
TVP + EP = MTEV
Le patologie internistiche come fattore di rischio di TEV
Patologia reumatica
Infezione + insuff. respiratoria
Patologia infettiva
Insufficienza respiratoria
Scompenso cardiaco
0 5 10 15 20 25
Incidenza di TEV (%)
15,5
20,7
16,5
13,1
14,6
Raccomandazioni ACCP per pazienti con patologie mediche acute
*Per i pazienti con patologie mediche acute ammessi in ospedale e aumentato rischio di trombosi, si raccomanda la profilassi con:
* EBPM [Grado 1B]
* ENF a basso dosaggio [Grado 1B]
* Fondaparinux [Grado 1B]
Kearon C et al. Chest 2012; 141 Suppl 2: e419S-e494S
Antithrombotic Therapy and
Prevention of Thrombosis, 9th ed:
American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical
Practice Guidelines
Raccomandazioni ACCP per pazienti con patologie mediche acute
*Per i pazienti con patologie mediche acute ammessi in ospedale e basso rischio di trombosi, non si raccomanda la profilassi farmacologica o meccanica [Grado 1B]
*Per i pazienti con patologie mediche acute ammessi in ospedale con sanguinamento attivo o a elevato rischio emorragico non si raccomanda la profilassi [Grado 1B]
Antithrombotic Therapy and
Prevention of Thrombosis, 9th
ed: American College of Chest
Physicians Evidence-Based
Clinical Practice Guidelines
Kearon C et al. Chest 2012; 141 Suppl 2: e419S-e494S
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Score di rischio
NOME…………………………………. COGNOME……………………………………. LETTO N°
……….
PADUA PREDICTION SCORE
FATTORE DI RISCHIO PUNTEGGIO
Cancro attivo * 3
TEV precedente ** 3
Ipomobilità *** 3
Trombofilia nota**** 3
Trauma e/o chirurgia recente (< 1 mese) 2
ETA’ ≥70 anni 1
Insufficienza cardiaca e/o respiratoria 1
Sindrome coronarica acuta o Stroke 1
Infezione acuta e/o Patologia reumatica 1
Obesità (BMI ³ > 30) 1
Trattamento ormonale in atto 1
SCORE TOTALE
< 4 BASSO RISCHIO DI TEV ≥ 4ALTO RISCHIO DI TEV
* metastasi locali o distanti e/o CT o RT effettuata negli ultimi 6 mesi
** escluse le trombosi venose superficiali
*** allettamento o possibilità di accedere solo al bagno (per le limitazioni della patologia che per ordine medico) per
almeno 3 giorni
**** difetti di ATIII, Proteina C o S, Fattore V Leiden, Variante protrombinica 20210, LAC/APA
Bibliografia: Barbar S., Noventa F., Rossetto V. et al. J Thromb Haemost. 2010; 8: 2450-7
ASL Roma/G Ospedale “San Giovanni Evangelista” - Tivoli U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria Direttore: Dott. Massimo Marci
30
IMPROVE SCORE
Calcolo del rischio di sanguinamento POINTS
Insufficienza renale moderata, GFR 30-59 vs ≥ 60 mL/min/m2 1
Uomo verso donna 1
Età, 40-84 anni verso < 40 anni 1.5
Cancro attivo 2
Patologia reumatica 2
Catetere venoso centrale 2
Ricovero in Unità di Terapia Intensiva/Critica 2.5
Insufficienza renale grave, GFR <30 vs ≥ 60 mL/min/m2 2.5
Insufficienza epatica (INR > 1.5) 2.5
Età, 85 anni verso < 40 anni 3.5
Conta piastrinica <50 x 109 cells/L 4
Sanguinamento nei 3 mesi precedenti il ricovero 4
Ulcera gastroduodenale attiva 4.5
SCORE TOTALE
< 7 BASSO RISCHIO DI SANGUINAMENTO >7 ALTO RISCHIO DI SANGUINAMENTO
Bibliografia: Decousus H. et al. C 2011; 139: 69-79
Filtrato Glomerulare
Formula MDRD abbreviata: 186 x (Cr) -1.154 x (età) - 0.203 x (0.742 se donna) x (1.210 se razza negra)
Il calcolo è complesso e richiede un supporto informatico.
Accuratezza paragonabile alla “Equation 7” nelle persone con età < 65 anni
Score di rischio
Azienda USL 8 Arezzo
Categorie di rischio e profilassi
Dalte 5000 U Enoxa 4000 U Parna 4250 U Revi 4200 U Bemi 5000 U Nadro 3800 U
EBPM: equivalenza terapeutica ? (1)
•Le differenze nel peso molecolare e nell’attività
anticoagulante osservate fra le diverse EBPM in
vitro sono probabilmente di minor rilevanza in vivo
•Le attività anticoagulanti dei vari prodotti sono
probabilmente molto più simili di quanto potremmo
attenderci dalle loro proprietà in vitro
Baglin et al, Br J Haematol. 2006; 133: 19-34
EBPM: equivalenza terapeutica ? (2)
•Scarsa disponibilità di studi clinici comparativi diretti
tra EBPM.
•Differenti caratteristiche dei pazienti arruolati negli
studi clinici.
•Revisioni di dati clinici pubblicati: conclusioni
discordanti.
sulla stratificazione del rischio per il TEV, riferendosi a modelli semplificati come quello proposto ormai da anni dalle Linee Guida dell’ACCP ( American College of Chest Physicians );
sulle indicazioni di dosaggio ottimale dell’ENF e delle EBPM che varia a secondo se si tratti di un paziente a Rischio Moderato di TEV o un paziente ad Alto Rischio di TEV;
sulle indicazioni di durata della terapia che variano a seconda dell’intensità del rischio per le differenti patologie;
nella scelta della singola molecola da utilizzare, a parità di indicazione in
scheda tecnica, si deve tener conto anche dei relativi costi attuali per il SSN.
Per la scelta del regime terapeutico ci si deve basare:
Molte Linee Guida di autorevoli Società Scientifiche consigliano le EBPM:
• profilassi e nel trattamento della TVP e EP (ACCP); • profilassi del cardioembolismo in presenza di F.A. permanente (AHA-ACC,
SPREAD); • trattamento della microtrombosi nella CLI (SIAPAV); • trattamento dissecazione vasi cerebroafferenti (SPREAD); • trattamento trombosi seni venosi cerebrali (SPREAD) • brinding therapy (FCSA).
senza indicare il tipo di molecola, considerandole quindi come classe, ma raccomandano tuttavia che
ognuna di esse sia utilizzata secondo il dosaggio indicato dalla casa produttrice.
Indicazioni delle EBPM
Le recenti Linee Guida dell’ACCP consigliano le EBPM per il trattamento della EP non massiva senza indicare il tipo.
Non esiste nessun documento in cui le EBPM abbiano indicazioni
diverse tra di loro, ma sono considerate, dal punto di vista dell'efficacia clinica, come un insieme.
Altra indicazione prevista da Linee Guida e Società Scientifiche (ACCP, AIAC, FCSA), ma non presente in scheda tecnica è la Bridging Therapy
ovvero il passaggio temporaneo a EBPM per pazienti in TAO che devono essere sottoposti a manovre invasive.
Tuttavia si tratta di un uso che attualmente non è previsto in scheda tecnica per nessuna delle EBPM, quindi la prescrizione deve essere
considerata “off label” con tutto quello che questo comporta.
Problematiche sulle indicazioni
Conclusioni Dubbi ? Tanti……. !
EBPM sono tutte uguali ? Seguire le linee guida o le schede tecniche ?
Problema «off-label» !
Costi ……!!!
Aggiornamento schede tecniche
Massimo Marci
U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria Ospedale “S. Giovanni Evangelista” - Tivoli
A.S.L. Roma G
Tivoli Terme, 11 aprile 2015
Spero di aver risolto qualche piccolo dubbio… ma purtroppo
credo di averne creati tanti altri.
Grazie per l’attenzione