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La prescrizione di farmaci e l’appropriatezza in medicina
specialistica
Catanzaro 9 marzo 2011
Cattedra di Nefrologia U.O. di Nefrologia–Dialisi‐Trapianto
A.O. Policlinico Mater Domini ‐ Catanzaro
Alfredo Caglioti
Medico di base
DiabetologoCardiologo
Internista
Chirurgo vascolareUrologo
Geriatra
NEFROLOGO
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PERCORSI DEL PAZIENTE NEFROPATICO
MMG
PRONTO SOCCORSO
RICOVERONEFROLOGIA
AMBULATORIO PREDIALISI
AMB CALCOLOSI
AMB NEFROLOGIA GENERALE
AMB IPERTENSIONE
EMODIALISIDIALISI PERITONEALE
TRAPIANTO
RICOVERO EXTRA NEFRO
FOLlOW UP BIOPSIATI
L’appropriatezza
L’appropriatezza è:
“ la cosa giusta, al soggetto giusto, nel
momento giusto, da parte dell’operatore
giusto, nella struttura giusta ”
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L’appropriatezza in Medicina
(Accordo Collettivo Nazionale)
…. d. “ Operare secondo i principi di efficacia ed appropriatezza degli interventi in base ai
quali le risorse devono essere indirizzate verso le prestazioni la cui efficacia è riconosciuta secondo le evidenze scientifiche e verso i
soggetti che maggiormente ne possono trarre beneficio”.
L’appropriatezza nella prescrizione
Correttezza della diagnosi Indicazione terapeutica Dose Via di somministrazione Durata del trattamento Revisione periodica del trattamento Controindicazioni Interazioni
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Fattori da tenere in considerazione nella prescrizione nel paziente con IRC
Assorbimento e biodisponibilità
Volume di distribuzione
Legame farmaco‐proteico
Biotrasformazione
Eliminazione
Inquadramento iniziale dettagliato:
‐ Farmaci precedentemente/attualmente assunti
‐ allergie
‐ esame obiettivo
‐ parametri di funzionalità renale
‐ altri parametri di laboratorio
Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
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Valutare il grado di funzionalità renale:
‐ determinare lo stadio dell’IRC attraverso la
formula MDRD
‐ calcolare la cl. creatinina per adeguare al filtrato
la dose di farmaco
N.B. – la maggior parte dei farmaci non richiede
adattamento della posologia se GFR > 50 mL/min
(tranne vancomicina, aminoglicosidi, digossina,
procainamide)
Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
Creatinina…ma …basta solo usare la Creatininemia?
1 mg/dl
30 anni
formula MDRD : Creatinina, età, sesso ed etnia (bianca o negra)
(140-30 anni) x 90 Kg72
137 ml/min
40 Kg 52 ml/min
Formula di Cocroft = (140- Età) x Peso corporeo72 x Creatininemia
nelle donne moltiplicare x 0.85
!!
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Abboud H et al, N Engl J Med 2010;362:56-65.
Filtrato Glomerulare (ml/min)150
120
90
60
30150
stadio 1: FG nor. o ↑danno renale (alb.-sedimento-imaging)
stadio 2: IR lieve (FG 90-60 ml/min) +μAlb e/ o sedimento imaginig
stadio 3: IR moderata (FG 60-30 ml/min)
stadio 4: IR severa (FG 30-15 ml/min) stadio 5: fase
terminale (FG <15 ml/min)
Stadiazione della malattia renale cronica
tempo
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Filtrato Glomerulare (ml/min)150
120
90
60
30150
tempo
stadio 1:diagnosi della malattia renale, trattamento delle comorbidità, terapia per ↓ progressione
stadio 2 : terapia- stima velocità di progressione
stadio 3: valutazione e trattamento delle complicazioni (anemia-iperparatiroid. etc)stadio 4: preparazione alla dialisi/trapiantostadio 5:sostituzione
funzione renale
Piano d’azione per rallentare la progressione dell’IRC
Abboud H et al, N Engl J Med 2010;362:56-65.
Principali cause di insufficienza renale cronica
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Ricontrollare la lista di farmaci in terapia:
‐ assicurarsi che tutti abbiano specifiche
indicazioni
‐ valutare le possibili interazioni/effetti avversi
‐ rivalutare la frazione di farmaco eliminata dal
rene come immodificata/metaboliti attivi escreti
dal rene
N.B. – le terapie andrebbero rivisitate per assicurarsi che
i dosaggi siano sempre adeguati alla funzione renale del
momento.
Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
Faull R et al, Prescribing in renal disease - Aust Prescr 2007;30:17–20
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Olyaei, Steffl: A Quantitative Approach to Drug Dosing in Chronic Kidney Disease - Blood Purif 2011;31:138–145
Scegliere il farmaco con la minore
nefrotossicità:
Se non si può evitare l’uso di un farmaco
nefrotossico, lo stretto monitoraggio della
funzione renale e degli effetti del farmaco
diventa indispensabile.
Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
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Hassan Y et al, - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
Dose di carico:
Solitamente la stessa del paziente avente
normale funzione renale;
Regime di mantenimento:
Se necessario, in funzione della clearance
della creatinina
‐ridurre il dosaggio;
‐ prolungare l’intervallo fra le dosi;
Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
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Monitorare i livelli del farmaco:
Indispensabile per determinati farmaci (es.
aminoglicosidi, digossina)
La dose somministrata di determinati
farmaci dovrebbe essere adeguata in base
alla risposta farmacodinamica.
Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
Olyaei, Steffl: Blood Purif 2011;31:138–145
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VALUTAZIONE E RALLENTAMENTO DELLA PROGRESSIONE
TRATTAMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO
A) CONTROLLO IPERTENSIONE
B) CONTROLLO GLICEMICO (diabetico)
C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI
D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE
E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’
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Conventional treatment forSHPT
• Dietary phosphate restriction
• Oral phosphate‐binding agents
• Calcium supplementation
• ActiveVitamin D sterols
• Calcimimetics
• Parathyroidectomy
Iperfosforemia in corso di uremia:le possibili opzioni dei chelantiIperfosforemia in corso di uremia:le possibili opzioni dei chelanti
A base di METALLI- Alluminio- Magnesio- Lantano - Ferro 3+
A base di CALCIO- Calcio carbonato- Calcio acetato
Privi di Calcioe Alluminio- Sevelamer- Lantano- Ferro 3+
DB 2006
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Aluminium Hydroxide
Efficacia +++ Ipercalcemia 0-10% Assorbimento 0,02% OsteomalaciaAnemiaEncefalopatia
Calcium carbonate
Efficacia + Ipercalcemia 23%-92%
Sevelamer/Lantano
Efficacia ~CaCO3 Ipercalcemia 2%-5%
Calcium Acetate
Efficacia ++ Ipercalcemia 15%-25%
28
Livelli plasmatici di iPTH e sopravvivenza ad eventi CV
So
pra
vviv
en
za C
V c
um
ula
tiva iPTH 114–476 pg/ml
[iPTH 12–50 pmoli/l]
iPTH < 114 pg/ml[iPTH < 12 pmoli/l]
iPTH > 476 pg/ml [iPTH > 50 pmoli/l]
Tempo (anni)
0 1 2 3 4 5 60,0
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
n = 143P = 0,02(> 476 verso 114–476 pg/ml)[> 50 verso 12–50 pmoli/l]
Riprodotto per concessione da Marco MP et al. Kidney Int 2003;63(Suppl 85):S111–4Studio prospettico della durata di 6 anni
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Minimum dose of Vit. D
Calcitriolo e.v. 0.5 g TIW Alfacalcidolo e.v. 1 g TIW Paracalcitolo e.v. 2 g TIW Calcitriolo os 0.25 g TIW Alfacalcidolo os 0.25 g TIW
0
10
20
-10
- 20
- 30
- 40
- 60
- 50
Conventional Care n = 184
Cinacalcet n = 368
Mea
n (
SE
) C
han
ge
fro
m B
asel
ine
(%
)
iPTH Ca P Ca x P
2%
46%
1%
7%
4%
5%
5%
12%
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Mean (SE) iPTH over time
0
200
300
400
600
500
Mea
n
(SE
)
iPT
H
( p
g /
ml
)
B 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
Conventional Care Cinacalcet
Conventional Care n = 184
Cinacalcet n = 368
n = 146
n = 285
----
-=
KD
OQ
UI
ta
rge
t
Mean Ca x P over time
0
45
50
55
Me
an
(S
E)
Ca
x
P
(mg
2 / d
l 2
)
B 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
Conventional Care Cinacalcet
Conventional Care n = 182
Cinacalcet n = 360
n = 148
n = 282
----
-=
KD
OQ
UI
ta
rget
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A) CONTROLLO IPERTENSIONE
mantenere PA <130/80 mmHg
ACE inibitori e/o inibitori AT1
B) CONTROLLO GLICEMICO
• HbA1c, microalbuminuria
C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI
D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHEE) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’
TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO
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A) CONTROLLO IPERTENSIONE
mantenere PA <130/80 mmHg
ACE inibitori e/o inibitori AT1
B) CONTROLLO GLICEMICO
• HbA1c, microalbuminuria
C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI
D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHEE) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’
TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO
Iperglicemia
IpertensioneProduzione Collagene(tipo IV,V)
GLOMERULO- SCLEROSI
Normoglicemia
Restrizione ProteicaAntipertensivi
Anticorpi anti-TGF-Restrizione Proteica
Antipertensivi
TGF- mRNA
Cellule mesangiali
EFFETTI dell’IPERGLICEMIA sulla
PROGRESSIONE dell’INSUFFICIENZA RENALE
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Ricerca Microalbuminuria
POSITIVA?
Presenti fattori
confondenti?
Ripetere entro 1 anno
NO
SI
FATTORI CONFONDENTI:
- sforzo fisico intenso
- ortostasi prolungata
- stati febbrili
- ipertensione arteriosa pronunciata
- scompenso cardiaco
- infezioni delle vie urinarie
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Ricerca Microalbuminuria
POSITIVA?
Presenti fattori
confondenti?
Ripetere entro 1 anno
NO
SI
Trattare e/o attendere finchè non risolti.
Ripetere il test.POSITIVO?
SI
NO
Ripetere il test altre due volte nell’arco
di 3-6 mesi
2 tests su 3 positivi?
AVVIARE TRATTAMENTO
NO
SI
NO
SI
Diabetes Care (2004)
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09/03/2011
23
09/03/2011
24
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Week
H. H. Parving et Al. N .Engl J Med 358; 23. 2008
Aliskiren Combined with Losartan
in Type 2 Diabetes and Nephropaty
+ Aliskiren 150 mg /die
-12
Losartan 300 mg/dieArruolati 599 pz
Run - in+ Placebo
Losartan 300 mg/die
+ Aliskiren 300 mg /die301 pz
298 pz
Losartan 300 mg/die
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25
10
0
-10
-20
-30
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Geo
met
ric M
ean
Cha
nge
in U
rinar
y
Alb
umin
-to-
Cre
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Rat
io (
%)
Week
Placebo
Aliskiren
H. H. Parving et Al. N .Engl J Med 358; 23. 2008
Aliskiren Combined with Losartan
in Type 2 Diabetes and Nephropaty
10
0
-10
-20
-30
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Geo
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E
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Rat
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Week
Placebo
Aliskiren
H. H. Parving et Al. N .Engl J Med 358; 23. 2008
Aliskiren Combined with Losartan
in Type 2 Diabetes and Nephropaty
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A) CONTROLLO IPERTENSIONE
mantenere PA <130/80 mmHg
ACE inibitori e/o inibitori AT1
B) CONTROLLO GLICEMICO
• HbA1c, microalbuminuria
C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARID) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHEE) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’
TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO
Sarnak MJ & Levey AS, Am J Kidney Dis, 2000
STADI MALATTIA RENALE e CARDIOVASCOLARE
“A rischio”
Inizio
Progressione
Stadiofinale
Insuff. Renalecronica terminale
Insuff. Renale
Cronica (FG)
Albuminuria
Proteinuria
Anziano, obesitàDiabete Mellito,Press. Arter.
Malattia Renale Cronica Malattia Cardiovascolare
Anziano, obesitàDiabete Mellito,Press. Arter.
MC
Insuff. Ventricolare sx
Eventi malattia cardiovascolare
(MCV)
Scompenso cardiaco
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No lieve/moderata moderata/severa severa insufficienza renaleavanzata
Rischio Relativo
4
3
2
1
0
1.4
2.8
3.4
2
Il rischio della malattia renale cronica va ben al di là del rene
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Why Do CKD Patients Need Special Care?
CKD “Death Before Dialysis” is Prominent
Early recognition of CKD risk and early intervention for CKD can prevent early death before dialysis
CKD patients in a large HMO were more likely to die than reach Renal Replacement Therapy
11.2%
24.3%
45.7%
73.5%
64.2%
27.8%
17.6%
Stage 2 Stage 3 Stage 4
Death
Death
Stable CKD Dialysis
Stable CKD
0 %
100 %
CK
D P
atie
nts
In
Lar
ge
Hea
lth
Pla
n
Lost to Follow Up
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Emoglobina e GFR
Astor BC et al, Arch Intern Med 162:1401-1408, 2002
Differentiation and morphologic maturation of erythroid cells
Pluripotent
Stem cell
Neutrophils
Monocytes
Megakaryocytes
Lymphocytes
Erytroid Burst
Forming Unit (BFUe)
Erytroid Colony
Forming Unit (CFUe)
Proerythroblast
Normoblasts
Reticulocyte
Red Cell
Globin mRNA
Accumulation
Hemoglobin mRNA
AccumulationErythropoietin
Responsivenes
21 giorni 3-4 giorni 1-2 giorni
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Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.
Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.
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Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.
Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.
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Conclusioni
“… le prescrizioni e i trattamenti devono essere ispirati ad aggiornate e sperimentate
acquisizioni scientifiche, tenuto conto dell’uso appropriato delle risorse, sempre perseguendo il beneficio del paziente secondo
criteri di equità …”
Codice di Deontologia Medica, Cap. IV, Art. 13
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Cos‘è un Biosimilare o Follow‐on Biologic?
Un farmaco biosimilare è il successore di un farmaco biologico che non ha più una copertura brevettuale
È prodotto secondo la tecnologia del DNA ricombinante (inclusione di un gene in una cellula ospite al fine di produrre una determinata proteina)
È confrontabile con il farmaco biologico di riferimento o farmaco generatore in termini di qualità, sicurezza ed efficacia
Non un semplice generico per la sua complessità: dimensione, struttura molecolare e produzione
Il termine Biosimilare è un termine regolatorio deciso da EMA che descrive un farmaco biologico approvato attraverso un processo predeterminato in grado
di dimostrare la confrontabilità.
Biosimilari e generici: quale è la differenza?
Produzione
MassaMolecolare
Non-clinica
Clinica
Generici Biosimilari
Approx. fino a 5 kDa
Sintesi Chimica
Fermentazione microbiologica semplice
Standard analitici
n/a
Studi di Bioequivalenza relativi all’assorbimento
Tra 5kDa e 500 kDa Linee cellulari geneticamente
modificate
Processo di fermentazione complesso, purificazione, procedure analitiche complesse
Studi di Bioequivalenza per assorbimento ed eliminazione
Studi di Fase III
Studi di Fase IIIb / IV
Studi di sorveglianza post-marketing a lungo termine nei registri
Piano di Gestione del Richio (Risk management plan)
Studi in vitro e in vivo
Studi di tossicità
Studi di tollerabilità locale
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Lo sviluppo di un Biosimilare è più simile a quello di un originatore che non a quello di
un genericoGenerics* Biosimilars* Originators*
Development Investment
Time to market
# of patients for approval
US$ 2 – 3m US$ 100 - 150m US$ 800m
2 – 3 yrs 7 – 8 yrs 8 – 10 yrs
20 – 50 pts ~ 500 pts 800 – 1000 pts
*Industry average
L’EMA ha sviluppato un attento processo regolatorio per la registrazione dei farmaci Biosimilari
2001 2002 2003 2004 2005 2006
Legalprogress
PharmaReview2001
Directive 2003/63/EC “Annex I” published:
recognition of ‘biosimilars’
Directive 2004/27/EC as amended published
Directive2004/27/ECtakes effect
2001 2002 2003 2004 2005 2006
Regulatoryprogress
EMEA workshop
Firstbiosimilarapproved
EMEA’s revised
‘comparability’guidelinespublished
EMEA’s biosimilar ‘quality issues’and ‘non-clinical and clinical
issues’ draft guidelines published
EMEA releases biosimilar ‘concept papers’
EMEA’s product-specific draft
guidelines released for hGH, insulin, EPO and G- CSF.
L’Europa possiede una solida struttura regolatoria e dettagliate Linee Guidaper quanto concerne i farmaci Biosimilari
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INJ‐9: equivalenza terapeutica di Binocrit® ed Eprex® dimostrata
Haag-Weber M et al. Clin Nephrol 2009; 72: 380–90
14
12
10
8
6
4
2
0
Hb
(g
/dL
)
Time course of Hb levels (mean ± SD) (PP population)
Main study period – duration (weeks)
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Binocrit® (n=207)Eprex® (n=118)
I livelli medi di Hb erano stabili durante il periodo di trattamento in entrambi i gruppi. Il range del valore di Hb era 11.6–11.9 g/dl nel gruppo Binocrit e 11.7–12.1 g/dl nel gruppo Eprex
BIOSIMILARI IN COMMERCIO IN ITALIA AL 31‐05‐2009
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PRONTUARIO TERAPEUTICO REGIONALEINDICAZIONE AI BIOSIMILARI
“Considerato che il potenziale immunogenico dei prodotti biosimilari di tutti
i farmaci biotecnologici di nuova immissione in commercio, non è
identico tra prodotto originatore e il prodotto biosimilare, si
raccomanda che:
1. Sia esclusiva responsabilità del medico la scelta del farmaco biologico
da utilizzare (originatore e biosimilare), così come lo switching per i
pazienti già in trattamento con uno specifico biologico verso un
biosimilare;
2. Sia garantita la tracciabilità post‐marketing evitando la sostituibilità
automatica della prescrizione ai fini della farmaco‐vigilanza;
3. Sia sotto la diretta responsabilità del medico prescrittore, il
monitoraggio intensivo sia per quanto riguarda l’efficacia clinica che la
sicurezza per pazienti di nuova diagnosi che siano drug‐naive, trattati
PRONTUARIO OSPEDALE–TERRITORIO (PHT)
Principio attivo Denominazione Confezione Prezzo attuale Prezzo dal 3/11
Epoetina alfa EPREX6.000 UI/0.6
mL52,80 € 42,96 €
Epoetina betaNEORECORMO
N4.000 UI/0.3
mL32,10 € 26,80 €
Darboepoetina alfa
ARANESP 40 mcg/0.4 mL 78,80 € 67,20 €
MPEG‐epoetina beta
MIRCERA200 mcg/0.3
mL372,00 € 338,00 €
Epoetina alfa ABSEAMED6.000 UI/0.6
mL21,60 €
Epoetina alfa BINOCRIT6.000 UI/0.6
mL22,80 €
Un accordo quadro tra Regione Calabria ed Aziende Farmaceutiche prevede dal 3 novembre la distribuzione direttamente nelle Farmacie private convenzionate ai prezzi
sopra indicati.