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I NAO nel Tromboembolismo Venoso
Massimo Marci
U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria Ospedale “San Giovanni Evangelista” - Tivoli
A.S.L. Roma G
Tivoli Terme, 11 aprile 2015
La Terapia Anticoagulante tra passato, presente e futuro
Il sottoscritto Dott. Massimo Marci dichiara sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo
dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con
soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario
Il celebre scienziato berlinese fu il primo ad usare il termine “embolia” ( dal greco emballein = gettar dentro ) e nel 1859 nel suo “Die cellular Pathologie” descrisse le
tre cause predisponenti la trombosi:
1. alterazioni della parete vasale,
2. alterazioni del flusso ematico,
3. alterazioni del sangue.
TROMBOSI La triade patogenetica di Virchow
COMPLICANZA embolizzazione
Aterosclerosi
TROMBOSI ARTERIOSA Inquadramento
Trombo bianco con prevalenza di piastrine
Tromboembolismo venoso (TEV = TVP + EP)
Lesione endoteliale Reazione infiammatoria (parietale e perivenosa)
Agglomerati di globuli rossi + fibrina Flusso ematica rallentato
Stato trombofilico
Trombo Rosso
TEV
Con prevalenza di fibrina e G.R.
Oltre il 70% delle EP fatali viene scoperto postmortem
Circa l’80% delle TVP è clinicamente silente
Il 10% dei pazienti con EP muore nella prima ora di inizio dei sintomi
Il TEV costituisce la terza causa di morte cardiovascolare dopo
l’infarto e l’ictus
Barcellona, ESC 2014
Epidemiologia della TEV
Incidenza annuale 100-200 casi/100.000 abitanti
Diagnosi precoce e trattamento tempestivo
• Ridurre morbilità e mortalità
• Ridurre le recidive
• Ridurre incidenza della sindrome post-flebitica e l’ipertensione polmonare
Jay McLean 1916
Terapia del TEV
1937
Warfarin
1953 Acenocumarolo
Trattamento del TEV
NICE Pathways 24 June 2014
NAO Nuovi Anticoagulanti Orali
• Ximelagatran ( sospeso ) • Dabigatran • Rivaroxaban • Apixaban
• Edoxaban ( in corso di approvazione )
VIIa
Orali Parenterali
X IX
IXa
Xa
II
IIa
Fibrinogeno Fibrina
FondaparinuxApixabanRivaroxaban
Dabigatran
Siti di azione dei nuovi anticoagulanti
Caratteristiche principali di AVK e NAO
N Engl J Med 2009: 361; 2342-52
Dabigatran nel TEV
• RE-MODEL
• RE-NOVATE
• RE-COVER
• RE-MEDY
• RE-SONATE
N Engl J Med 2013: 368; 709-18
N Engl J Med 2013: 368; 709-18
Lo studio RE-MEDY ha evidenziato rischio ridoto di sanguinamenti ma un’aumentata incidenza di eventi coronarici acuti
Thromb Haemost. 2011 ; 105 :721-9
J Thrmob Haemost 2007; 5 2178-85
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio.
Dispensato dal S.S.N.
Anca: 220 mg/die dopo 1-4 ore interv. per 28-35 gg.
Ginocchio: 220 mg/die dopo 1-4 ore interv. per 10 gg.
Dosaggio va ridotto a 150 mg/die con CLCr 30-50 ml/min, in caso di associazione con Verapamin, Amiodarone, Chinidina, età > 75 aa.
Dabigatran: indicazioni (RCP) nel TEV
I
I
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle
recidive di TVP ed EP nell’adulto. Dispensato dal S.S.N.
UHF-EBPM per 5 gg. cp 150 mg x 2 dopo per almeno 3 mesi
Dosaggio va ridotto a 1 cp 110 mg x 2/die in età > 75 aa.
Dabigatran: indicazioni (RCP) nel TEV
TEV
N Engl J Med 2010: 363; 2499-510
Rivaroxaban nel TEV
• RECORD 1,2,3,4
• EINSTEIN-DVT
• EINSTEIN-PE
• EINSTEIN-Extension
• ODIXa-DVT
N Engl J Med 2012: 366; 1287-97
N Engl J Med 2010: 363; 2499-510
Circulation 2007: 116; 180-7
Lancet 2009; 373: 1673-80
EBPM Rivaroxaban
Confronto tra attività di EBPM e Rivaroxaban
Dispensato dal S.S.N.
• nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all’anca;
• nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio;
Prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione eletiva di anca o di ginocchio.
I 1 cp 10 mg/die per 5 settimane, 6-10 ore dopo l’intervento
I 1 cp 10 mg/die per 2 settimane 6-10 ore dopo
Rivaroxaban: indicazioni (RCP) nel TEV
TEV
Rivaroxaban gg. 21 Rivaroxaban
15 mg x 2/die 20 mg/die
Enoxaparina 1,0 mg/kg bid AVK
INR range 2-3
EINSTEIN-PE EP acuta sintomatica,
confermata strumentalmente con
o senza TVP sintomatica
EINSTEIN-DVT TVP acuta
sintomatica, confermata
strumentalmente senza EP sintomatica
Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive
di TVP ed EP Dispensato dal S.S.N.
Passate le prime 3 settimane, eventuale riduzione a 15 mg 1 cp/die in pazienti con insufficienza
renale moderata (cl/cr 30-49 ml/min) o severa (cl/cr 15-29 ml/min) SOLO se il rischio di sanguinamento supera il
rischio di recidiva trombotica
EMA, Summary of product characteristics, May 2013
gg. 5
Rivaroxaban: indicazioni (RCP) nel TEV
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 363 :2499-510
EINSTEIN DVT: conclusioni
J Thromb Haemost 2008: 6; 1313-8
Apixaban nel TEV
• ADVANCE 1,2,3
• Botticelli DVT
• AMPLIFY
• AMPLIFY-EXT
N Engl J Med 2013: 369; 799-808
N Engl J Med 2013: 368; 699--708
N Engl J Med 2010; 363: 2487-98
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione
elettiva di anca o di ginocchio. Dispensato dal S.S.N.
Apixaban: indicazioni (RCP) nel TEV
Ginocchio: 2,5 mg x 2, dopo 12-24 ore intervento per 10-14 gg.
I Anca: 2,5 mg x 2 dopo 12-24 ore intervento per 32-38 gg.
I
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle
recidive di TVP ed EP nell’adulto. Dispensato dal S.S.N. 7 gg. 10 mg x 2 5 mg x 2 volte/die per 3 mesi
2,5 mg x 2 volte/die in prevenzione di recidiva di TVP ed EP
Apixaban: indicazioni (RCP) nel TEV
TEV
Misure per incrementare l’aderenza alla terapia
Osterberg L, Blaschke T. N Engl J Med 2005; 353: 487-97
• Fornire istruzioni semplici e chiare;
• Ascoltare il paziente e individualizzare il regime
posologico in base ai desideri;
• Semplificare al massimo il regime posologico.
Il lavoro riassume le evidenze di 75 revisioni sistematiche che riguardano sia malattie acute che croniche in popolazioni e contesti differenti valutando una vasta gamma di
strategie per migliorare l’uso dei farmaci. L’aderenza ai farmaci è l’outcome più comunemente riportato.
Più farmaci vengono prescritti a un paziente, maggiore è la probabilità di non aderenza. Ciò è vero soprattutto in un anziano con capacità visive o funzione
cognitiva ridotte
Il tasso medio di aderenza per i pazienti statunitensi che assumono un farmaco una volta al giorno è dell’80%.
Questo numero diminuisce rapidamente se ai pazienti vengono prescritti più farmaci o se li devono assumere più di una volta al giorno;
Ben il 75% di tutti i pazienti e il 50% degli individui con malattie croniche non riescono ad aderire al regime medico prescritto.
Effetti degli interventi attuati nella pratica clinica per migliorare l’efficacia e la sicurezza delle terapie
farmacologiche Cochrane Collaboration
Interazioni farmacologiche e raccomandazioni per il dosaggio dei NAO
Meccanismo Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban
Atorvastatina Competizione con P-gp e
inibizione di CYP3A4
+18% ND Nessun effetto Nessun effetto
Digossina Competizione con P-gp Nessun effetto ND Nessun effetto Nessun effetto
Verapamil Competizione con P-gp (e
debole inibizione di
CYP3A4)
+12-180% (ridurre la dose e
assumere
contemporaneamente)
ND +53% (SR) (ridurre la
dose del 50%)
Effetto minore (cautela se
CrCl 15-50 ml/min)
Diltiazem Competizione con P-gp e
debole inibizione di
CYP3A4
Nessun effetto +40% (RCP) Nessun dato
disponibile
Effetto minore (cautela se
CrCl 15-50 ml/min)
Chinidina Competizione con P-gp +50% ND +80% (ridurre la
dose del 50%)
+50%
Amiodarone Competizione con P-gp +12-60% ND Nessun effetto Effetto minore (cautela se
CrCl 15-50 ml/min)
Dronedarone Inibitore di P-gp e CYP3A4 +70-100% (US: 2 x 75 mg) ND +85% (ridurre la
dose del 50%)
ND
Ketoconazolo,
itraconazolo,
voriconazolo,
posaconazolo
Competizione con P-gp e
BCRP; inibizione CYP3A4
+140-150% (US: 2 x 75%) +100% (RCP) ND Fino a +160%
Fluconazolo Moderata inibizione
CYP3A4
ND
ND ND +42% (se somministrato per
via sistemica)
Ciclosporina, tacrolimus Competizione con P-gp ND ND ND +50%
Claritromicina,
eritromicina
Competizione con P-gp e
inibizione di CYP3A4
+15-20% ND ND +30-54%
Inibitori della proteasi
dell’HIV (es. ritonavir)
Competizione o induzione
di P-gp e BCRP; inibizione
di CYP3A4
ND Forte
incremento
(RCP)
ND Fino a +153%
Rifampicina, iperico,
carbamazepina, fenitoina,
fenobarbitale
Induzione di P-gp/BCRP e
di CYP3A4/CYP2J2
–66% –54% (RCP) –35% Fino a –50%
Antiacidi (H2 antagonisti,
PPI, Al-Mg-idrossido)
Ridotto assorbimento GI –12-30% ND Nessun effetto Nessun effetto
NAO e trattamento di sanguinamenti
Test alterati Durata effetto FFP PCC r-VIIa Dialisi
Rivaroxaban PT, anti Xa 24 ore - + +/-§ -
Apixaban PT, anti Xa 24 ore - +* +/-* -
Dabigatran aPTT 24 ore - +/- +/-§ +
FFP : plasma fresco congelato PPC: complesso protrombinico concentrato r-VIIa: fattore VII attivato ricombinante *: efficacia dimostrata studi in vitro §: efficacia dimostrata su modello animale
28
NICE Pathways 24 giugno 2014
Rivaroxaban è raccomandato come opzione per il trattamento della trombosi venosa profonda e nella
prevenzione della trombosi venosa profonda ed embolia polmonare ricorrente dopo una diagnosi di trombosi
venosa profonda acuta negli adulti.
Rivaroxaban è raccomandato come opzione per il trattamento dell’embolia polmonare e nella prevenzione della trombosi venosa profonda ed embolia polmonare
ricorrente negli adulti.
New Antithrombotic DrugsNew Antithrombotic Drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of
Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
2012; 141 (2_suppl) :e120S-e151S. doi:10.1378/chest.11-2294
Massimo Marci
U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria Ospedale “S. Giovanni Evangelista” - Tivoli
A.S.L. Roma G
Spero che qualche piccolo dubbio sia stato chiarito… ma purtroppo credo che tanti altri problemi
dovranno ancora essere affrontati e risolti....
Grazie per l’attenzione