kemoterapi ve radyoterapi ilişkili kardiyotoksisite takip ve tedavisi

Kemoterapi ve radyoterapi

ilişkili kardiyotoksisite

takip ve tedavisi

Dr. Fatma Şenİstanbul Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü,

Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

Sunum Akışı

1. Sistemik tedavi ilişkili kardiyotoksisite

• Antrasiklin

• Antrasiklin dışı kemoterapi ajanları

• Hedefe yönelik ajanlar

2. Radyoterapi ilişkili kardiyotoksisite

Sistemik tedavi ilişkili kardiyotoksisite

• Prevansiyon, tarama ve yeni tedaviler -> şifa ve sağkalım ↑

• Kemoterapi ilişkili kardiyak toksisite uzun dönemde sorun

• Tedavi planlarken ve bitiminde kardiyotoksisitenin önlenmesi, takibi ve

tedavisi – önemli

• Ciddi klinik kardiyak toksisiteler:

1. Aritmiler

2. Dilate KMP (miyokardiyal nekrozis)

3. Anjina veya MI (vazooklüzyon/ vazospazm)

Magnano LC, et al. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014 Jun;16(6):312.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Magnano%20LC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24817319


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24817319





• Onkolojik tedaviler içinde

kardiyotoksisite riski en ↑

ajanlar

• Meme kanseri, lenfoma gibi

hasta gruplarının radikal

tedavilerinin vazgeçilmez

üyesi

Antrasiklin ilişkili kardiyotoksisite

1. Doksorubisin

2. Daunorubisin

3. İdarubisin

4. Epirubisin

5. Antrakinon

(mitoksantrone)

En çok suçlanan ajanlar

Antrasiklin kardiyotoksisitesi

Mekanizmalar:

- Belirsiz ?

- Oksidatif stres >> toksik serbest

oksijen radikali >>

membranlarda lipid

peroksidasyonu >> vaküolizasyon

>> irreverzibl hasar >> miyosit

hasarı >> miyositlerin yerine

fibroz doku


Mekanizmalar: Reaktif oksijen radikallerini temizlemede görevli ajan

(topoizomeraz-inaktif bisdioxopiperazin ICFR-161, vs)

doxorubisin ilişkili kardiyotoksisiteyi engellemede başarısız!

Topoizomeraz II – ikinci suçlanan ajan

Doxorubisin > Top2 & DNA’a bağlanır >>> ternary Top2-doxo-DNA cleavage

Complex >>> hücre ölümü

Martin E et al, Toxicology 2009;255:72Lyu YL et al, Mol Cell Biol 2006;26:7929

Antrasiklin kardiyotoksisitesiRisk faktörleri:

1. Kümülatif doz – en güçlü prediktör

2. Yaş – ilaca maruziyet sırasındaki (Yaşlılar ve çocuklar daha yatkın)

3. Radyoterapi – birlikte veya eskiden

4. Konkomitant kemoterapi – paklitaksel, trastuzumab

5. Hematopoietik hücre transplantasyonu

6. Eşlik eden hastalıklar– öncesinde koroner arter hastalığı, hipertansiyon,

periferik vasküler hastalık, diabet

Hershman et al, JCO 2008;26:3159Lipshultz et al, NEJM 1991;324:808


Kümülatif doz: 3941 hasta –antrasiklin ile tedavi edilmiş

88 hastada semptomatik kalp yet.

<400 mg/m2 – % 0.14

550 mg/m2 -- % 7

>700 mg/m2 – % 18

630 hasta –3 kontrollü çalışma - sadece doxo almış

• 550 mg/m2 -- % 26 Bristow et al, Am Heart J 1981;102:709Swain et al, Cancer 2003;97:2869


Kümülatif doz: 3941 hasta –antrasiklin ile tedavi edilmiş

88 hastada semptomatik kalp yet.

<400 mg/m2 – % 0.14

550 mg/m2 -- % 7

>700 mg/m2 – % 18

630 hasta –3 kontrollü çalışma - sadece doxo almış

• 550 mg/m2 -- % 26 Bristow et al, Am Heart J 1981;102:709Swain et al, Cancer 2003;97:2869

Önerilen Kümülatif doz Erişkinde 450-500 mg/m2

Tolerans değişken 300 mg/m2 – 1000mg/m2


Radyoterapi Endotel hücre hasarını indükler, koroner arter kan akımını bozar.

Özellikle sol meme ca nedeniyle sol memeye RT öyküsü +

Konvansiyonel doz adjuvant doxo ( 225 mg/m2) + siklofosfamid ± eş

zamanlı olmayan lokorejyonel RT >>> kardiyak olayda artma YOK

Daha yüksek doz adjuvant doxo (450 mg/m2) >> 3-4 kat yüksek kardiyak

olay (özellikle de yüksek doz-volümlü kardiyak RT alanlarda)

Antrasiklin içeren rejimle meme veya göğüs duvarına EŞ ZAMANLI RT

önerilmez! Shapira J, Cancer 1998;16:3493

İki grupta incelenir:

1. Akut / subakut:

Kemoterapinin başlangıcından sonra haftalar içinde ortaya çıkan

etkiler.

2. Geç / kronik :

Tedavi bitiminden sonra 1 yıl içinde veya bir yıldan daha geç

Antrasiklin ilişkili kardiyotoksisite

Akut /subakut antrasiklin kardiyotoksisitesi

• ECG anormallik

• Aritmiler ve ileti bozuklukları – supraventriküler ve/veya

ventriküler

• Ventriküler disfonksiyon

• Plasma BNP düzeyinde ↑(kardiyak dolum basıncı ve kalp yet)

• Ancak akut toksisite ↔ kronik toksisite ilişkisi halen net değil.

• Perikardit-miyokardit sendromu (öz.mitoxantron)

• Çoğu hayatı tehdit etmez, 1 hafta içinde kendiliğinden düzelir.

Akut antrasiklin kardiyotoksisitesi

Kronik antrasiklin kardiyotoksisitesi

• Kardiomiyopati – kronik kardiyotoksisite • Doz kısıtlayıcı yan etkisi• Simith LA ve ark- metaanaliz -2010• 8 çalışma alındı

Simith LA et al, BMC Cancer 2010

kardiyotoksisite Antrasiklin + Antrasiklin -

Klinik OR 5.43, %95 CI 2.34-12.62

Subklinik OR 4.94, %95 CI 1.23 -19.87

1. LVEF’nun noninvazif monitorizasyonu

• Ekokardiyografi: en sık, kolay ulaşılabilir, radyasyon riski yok, parametreler?

• Radyonüklid anjiyografi: Resting global sol ventrikül fonksiyonu ölçümü,

şişman, sol taraflı lokal ileri meme ca

• Kardiyak MRI: eko ve radyonüklid sonuçları suboptimal veya çelişkili olduğunda

• ECG: Ektremite derivasyonlarında QRS voltajında ≥ %30 düşme gibi) doxo ve daunorubusinle

tedavi edilmiş hastalarda ilaca bağlı KMP nin erken prediktörü

2. Kardiyak biyomarkerlar

• Serum troponinleri: myokard hasarı, geç toksisteyi predikte ettirebiliyor!

• Brain natriüretik peptid (BNP): Veriler troponine göre daha iyi, Sürekli yüksek seyretmesi

ilerde gelişecek antrasiklin toksisitesini predikte ettiriyor. CUT-OFF ?? (BNP normal iken eko

ile LVEF < 50 --- %68)

3. Endomyokardiyal biyopsinin rolü?

Antrasiklin kardiyotoksisitesiTedavi öncesi değerlendirme ve sonraki takipte hangi tetkikler?

Kremer and Caron. NEJM 2004;351:120Ali MK, et al. J Surg Oncol 1983;23:212

BNP guided therapy for cardiac disease (eg. HF) is very useful and appears to change the

outcome….

Kaplan-Meier curves examining time to first event of the primary clinical endpoint showed a clear divergence between the groups by 6 months (p=0·034) and remained significant when reanalysed to include only heart-failure events or death (p=0·049).

Troughton et al. Lancet. 2000: 355, 1126-30

KONSENSUS YOK

ASCO

Doxorubisin < 300 mg/m2 alması planlanan (örn: meme kanseri

adjuvan tedavide)

Eş zamanlı başka kardiyotoksik ilaç kullanılmadığında ve

Altta yatan kardiyak risk faktörü olmayan

Genç, premenapoz

Adjuvan trastuzumab almayacaksa

Kişilerde bazal değerlendirme önermemekte

Antrasiklin kardiyotoksisitesiTüm hastalara bazal LVEF değerlendirmesi yapalım mı?

Jeyakumar A, et al. Clin Breast Cancer 2012;12:4

Ancak bazı merkezler adjuvan KT alacak her kadına bazal

değerlendirme istemektedirler!

Neden? Çünkü ESMO 2012, AHA 2013 öneriyor- klas I

Antrasiklin kardiyotoksisitesiTüm hastalara bazal LVEF değerlendirmesi yapalım mı?

Jeyakumar A, et al. Clin Breast Cancer 2012;12:4

ACC/AHA/ASE 2003 guideline update for clinical application of

echocardiography (1997 rehberinin güncellendi)

ACC/AHA/ASNC 2003 guideline update for clinical use of cardiac radionuclide

imaging (1995 rehberinin güncellendi)

Antrasiklin tedavisi sırasında non-invazif kardiyak fonksiyon

monitorizasyonunu önermekte –klas I öneri

Ancak optimal parametre, sıklık, anormal bir bulgu görüldüğünde nasıl bir

yol izleneceği – KONSENSUS yok

ESMO 2012 – adjuvan tedavi alan hastalarda 3,6, 12 ve 18.ayda daha sonra da

daha seyrek olarak öneriyor!!

Antrasiklin kardiyotoksisitesiMonitorizasyon için rehberler ne öneriyor?

Cheitlin MD, Circulation 2003;108:1146Klocke FJ et al, Circulation 2003;108: 1404

Antrasiklin kardiyotoksisitesiİlacı ne zaman keselim?

Doxorubusin’in FDA onayında kalp

fonksiyonunda kötüleşme tanımı:

Erişkinde

LVEF’da normalin alt sınırına %10 düşme,

Absolü LVEF %45,

Herhangi bir düzeyde LVEF da % 20

düşme.

Erişikinde absolü fraksiyonel kısalma <

26% >> antrasiklinlerin kesilmesi için

eşik değer olabileceği ileri sürülmüştür.

Çocuklarda

Fraksiyonel kısalmada bazale göre

net %10 ve daha fazla azalma

Fraksiyonel kısalma < 29%

LVEF’da bazale göre net ≥ %10

LVEF < %55 ise ANTRASİKLİNİ

kes.

• Prognoz -> Kardiyak semptomların ciddiyeti ile ilişkili

• Klinik semptomla prezente olanda prognoz daha kötü

• Tedavi > normal kalp yet rehberleri ile aynı

• Asemptomatik LV disfonksiyon ve overt sistolik kalp yetersizliğinde

ACEİ lerini birinci seçim tedavi olarak desteklemekte.

• Optimal medikal tedaviye refrakter olgularda kardiyak

resenkronizasyon tedavisi önerilebilir.

Antrasiklin kardiyotoksisitesiPrognoz ve tedavi

Jensen BV, et al. Ann Oncol 2002;13:699


Riski azaltmak için neler yapılabilir?1. İnfüzyon protokolleri: uzamış infüzyon bolusa üstün, ancak etkinlik ↓ ölüm↑

2. Yapısal modifikasyonlar

3. Kardiyoprotektif ajanlar: Dexrazoxane, Beta blokerler, ACEİ ve ARB

4 randomize çalışma(epi+doxo)

6 saat infüzyon bolus

Klinik kardiyotoksisite ↓ OR 4.13, %95 CI 1.75-9.72 ↑

Subklinik kardiyotoksisite

↓ OR 3.04, %95 CI 1.66- 5.58 ↑

Simith LA et al, BMC Cancer 2010

Yapısal değişiklikler

Antrasiklin kardiyotoksisitesiRiski azaltmak için neler yapılabilir?

Kardiyoprotektif ajanlar

Dextrazoxane (Zinecard by Pfizer in USA and Canada; Cardioxane by Novartis for

EU and other countries) FDA 1995 onayı

Mekanizma net değil?

Lipid peroksidasyonu sonucu ortaya çıkan intrasellüler Fe’i ortadan kaldırarak?

6 randomize çalışma Doxo veya epirubisin ile ilgili

Mitoxantron veya lipozomal formlarla ilgili bildirilmiş çalışma yok

KT yanıtını azaltıyor? Miyelosüpresyonu arttırıyor? Çelişkili sonuçlar var

Hensley ML et al, JCO 2009;27:127


Dextrazoxane: 2008 ASCO clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation

therapy protectants

Erişkinde adjuvan antrasiklin alacak kişilerde dexrazoxane önerilmez!

Metastatik hastalık nedeni ile tedavi edilenlerde: doxo ≥ 300 mg/m2 kümülatif doza ulaşıldığında

verilebilir. Devamlı kullanımdan fayda görülebilir. Epirubisin alanlarda düşünülebilir.

Daha önce adjuvant doxo almış hastalar ile ilgili veriler net değil: orijinal klinik çalışmalara

alınmamışlar.

Dexrazoxane ORR’i azaltabilir, ek antrasiklin dozlarının kardiyotoksisitesi ile dengelenmeli

Dexrazoxane + antrasiklin alanlarda da yakın takibe devam et, LVEF ciddi düşme veya KY

geliştiğinde antrasiklini kes.

Kardiyak risk faktörleri olanlarda dexrazoxane kullanımı ile ilgili rehber mevcut değil.

Çocuklarda EMA önermiyor (artmış ikincil mailgniteler?), ASCO öneri için yeterli veri yok !


Kardiyoprotektif ajanlar

Beta blokörler: Hayvan ve insan çalışmaları olumlu

• Karvedilol 50 hastalık randomize çalışma 12.5 mg vs placebo

• KT öncesi ve 6. ayda eko, karvedilollu kolda ortalama LVEF da fark yok,

placebo kolunda %17 düşme

• Yine HT, yaşlı, trastuzumabda

alacak hastalara antrasiklinle

beraber karvedilol veya başka B-bolker

Kalay N, J Am Coll Cardiol 2006

Cardinale D et al. Circulation. 2006;114:2474-2481


ACE inhibitörleri ve ARB’ler

Sistemik tedavi ilişkili kardiyotoksisite

• Kardiyovasküler risk faktörlerini tedavi et• Sağlıklı yaşam: diyet, egzersiz

Magnano LC, et al. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014 Jun;16(6):312.








Antrasiklin dışı kemoterapi ajanları ile ilişkili

kardiyotoksisite

Antrasiklin dışı kemoterapi ajanları ile ilişkili kardiyotoksisite

1. Antimetabolitler• Fluorouracil• Kapesitabin• Fludarabin• Pentostatin• Cladribin• Metotrexat• Cytarabin2. Anti-Mikrotübül ajanlar• Taksanlar:

paklitaksel,dosetaksel• Eribulin• İxabepilone

3. Alkilleyici ajanlar

• Siklofosfamid

• İfosfamid

• Sisplatin

• Busulfan

4. Antitümör antibiyotikler

• Mitomisin C

• Bleomisin

5. Topoizomeraz inhibitörleri

Etoposid

5-FU ile ilişkili kardiyotoksisite

Antrasiklinden sonra 2. sık KT-ilişkili kardiyotoksisite nedeni

İnsidans %1 -19

En sık semptom ve bulgu: Göğüs ağrısı (nonspesifik veya anjinal), ECG

değişiklikleri

Bunlarda LV disfonksiyonu görülmüyor.

Kardiyak olaylar %69 hastada -> 1.siklusun ilk 72 h

İnfüzyon sırasında Sessiz iskemiye ait ECG kanıtı + NT-proBNP) düzeylerinde

↑

Subklinik kardiyotoksisite daha sık??, Ancak klinik önemi belirsiz??

Jensen et l,JCO 2010

5-FU ile ilişkili kardiyotoksisiteMekanizma:

1. Vazospazm

2. Myokardit

3. Endotel sitotoksisitesi

4. Trombojenik etki

5. Takotsubo KMP

Jensen et l,JCO 2010

Ekzajere KMP

Fiziksel ve emosyonel stres ile

presipite

Sempatik stimülasyon ile ekzejare

Sıklıkla ST eleve

Hafif kardiyak enzim yükselmesi,

AMI i taklit eder

Çoğunda altta yatan kalp hastalığı

yok

5-FU ile ilişkili kardiyotoksisiteMekanizma:

5-FU ile ilişkili kardiyotoksisiterisk faktörleri

1. 5-FU uygulama metotu:

infüzyon (%8) ↑, çoğunlukla ilk 1-2 siklusta

2. Koroner arter hastalığı varlığı:

Kardiyotoksisite eğilimini arttırsada predikte ettirmiyor.

Çoğu 5-FU kardiyotoksisitesi kardiyak hastalık öyküsü olmayanda

gelişiyor.

Toksisite takibi dikkatle yapılan hastalarda daha fazla vazospazm

insidansı bildirilmekte.

5-FU ile ilişkili kardiyotoksisite yönetimi

1. Semptomları önlemede kalsiyum kanal blokerleri veya nitratların tedavi

öncesi kullanımı – çelişkili, sınırlı etkinlik?

2. 5-FU’u hemen durdur ve antianjinal tedavi başla

genellikle kardiyak semptomlar geçiyor -%8 hasta yinede ölebiliyor!

3. 5-FU ilişkili kardiyak toksisite gelişende 5-FU tekrar vermek –çelişkili

Rechallange önerilmez!!

İlla yapılacaksa çok ciddi kardiyak monitorizasyon yapılmalı!

4. İnfüzyonelden bolusa geçilebilir – 2009 review da %47 inde kardiyak

semptomlar tekrarladı, hatta 1 hastada oral fluropirimidin aldığı halde,

%13’ü de tekrar aldığında öldüSaif MW et al. Expert Opin Drug Saf 2009;8: 191

Kapesitabin ilişkili kardiyotoksisite

• İnfüzyonel 5-FU ile benzer, mekanizma aynı, genellikle kardiyak enzimlerde

artış yok, çoğunda dökümente kardiyak hastalık öyküsü yok

• 5-Fu ile kardiyotoksisite öyküsü olanlarda kapesitabinlede olabilir.

• İnsidans %3-9

• Klinik semptom ve bulgu: En sık Anjina----- Aritmi, MI, ölüm >> daha nadir

• Doz 1200 mg/m2 gün e indirilip rechallange yapıldığında bile 1/3 hastada

şikayetler tekrarlıyor

• Doz azaltma ve medikal profilaksi rechallenge sonuçlarını değiştirmiyor

• Ölüm - %11 e kadar çıkabiliyor

Ng M et al, Eur J Cancer 2005;41:154

Paklitaksel ilişkili kardiyotoksisite

• Genel kardiyak olay insidansı az

• Risk faktörleri olmayanlarda rutin kardiyak takip önerilmez

• Bradikardi ve kalp blokları en sık kardiyak etki,

• Çoğu asemptomatik

• Faz II 140 over calı kadın:

geçici asemptomatik bradikardi % 29,

ciddi kardiyak toksisite (AV ileti bloğu, VT, kardiyak iskemi) %5

• Paklitaksel + doxo ile

KMP bildiriliyor, kalp yet (%20)

Doxo.nun tek başına kullanıldığına göre daha az kümülatif dozlarda kalp yet ortaya çıkıyor.

Rowinsky EK et al, JCO 1991

Dosetaksel ilişkili kardiyotoksisite

• İleti bozuklukları, kardiyovasküler kollaps, anjina bildirilmiş

• Antrasiklinlerin kardiyotoksisitesini potansiyelize ediyor:

kalp yetersizliği % 8 (doxo dozu < 400 mg/m2 altında)

Diğer mikrotübül inhibitörleri ilişkili kardiyotoksisite

1. Vinka alkaloidleri: HT, myokardiyal iskemi, MI, diğer vazooklusif hastalıklar, çoğunda vinblastin sorumlu

2. Eribulin: QTc uzaması – 8.günde, Konjenital uzun QT sendormunda verilmemeli

FDA kalp yet veya bradiaritmisi olanlarda,

QTc i uzatan diğer ilaçlarla alımda >> ECG takibi

3. Ixabeplion: epotilon, non-taxan tubulin polimerizan ajan, tek başına veya kapesitabin ile metastatik

meme ca da

Tek başına ixabeplione verilen faz II çalışmada kardiyotoksisite bildirilmemiş!

Yinede kardiyak öykü + olanlarda dikkatli kullan, kardiyak iskemi veya fonksiyonda bozulma olduğunda

tedaviyi kes.

Kardiyotoksisite Kapesitabin + ixab ixabeplioneMI, ventriküler disfonksiyon %1.9 %0.3SV aritmiler %0.5 yok

Alkilleyiciler ilişkili kardiyotoksisite

Siklofosfamid:

Akut KMP: yüksek doz protokollerde, kümülatif dozla ilişkisi yok, 180

mg/kg – ilk 3 hafta içinde %28 kalp yetersizliği, %18 ölüm

Risk faktörleri: lenfoma, mediasten ve sol göğüs duvarına RT, yaşlılık,

öncesinde anormal kardiyak EF

hemorajik myoperikardit, perikardiyal effüzyon, tamponad, ölüm >> tipik

olarak tedavinin 1. haftasında

Çoğu perikardiyal effüzyonlar steroid + analjezikler ile düzeliyor.

Endotel kapiller hasara bağlı?

Alkilleyiciler ilişkili kardiyotoksisite

İfosfamid:

Aritmi, ST-T dalga değişiklikleri, kalp yetersizliği, doz ilişkili.

Semptomatik olduğunda genellikle medikal tedavi ile reverzibl.

İfosfamid + antrasiklin kullanımı kalp yetersizliğini arttırıyor mu?

Sisplatin:

SVT, bradikardi, ST-T değişiklikleri, sol dal bloğu, akut iskemik olaylar, MI, iskemik KMP.

Nefrotoksisiteye bağlı elektrolit bozukluklarına bağlı?

vasküler toksisiteler: raynaud, HT, serebral, iskemik olaylar

Özellikle testis germ hc li tm nedeni ile sisplatin bazlı tedavi alan genç erkeklerde uzun dönem

takip önemli.

Etoposit

MI, vazospastik anjina --- olgu bildirimleri

Hedefe yönelik ajanlar ile ilişkili kardiyotoksisite

Hedefe yönelik ajanlar ile ilişkili kardiyotoksisite

1. Monoklonal antikorlar

Trastuzumab

Rituximab

Bevacizumab

Alemtuzumab

Setuximab

2. Multitargeted kinaz inhibitörleri

Sorafenib ve sunitinib

Regarofenib

Vandetanib

İmatinib

Nilotinib, dasatinib, bosutinib

Lapatinib

Krizotinib ve seritinib

Vemurafenib, Trametinib

Trastuzumab ilişkili kardiyotoksisite

KT ilişkili kardiyak disfonskiyon (2005):

• Tip I: antrasiklinler, miyosit destrüksiyonu ve klinik kalp yetersizliği

• Tip II: trastuzumab ve diğer, kontraktilite kaybı (stunning veya hibernasyon),

miyosit ölümü veya klinik kalp yet daha nadir ve genellikle reversibl

Tipik olarak asemptomatik LVEF da azalma

Birlikte veya daha önce antrasiklin kullanımı ve yaş > 50 –en güçlü risk faktörleri

Diğer risk faktörleri: BMI yüksek, anti hipertansif kullanımı

RT, kalp kapak hastalığı, DM, koroner arter hastalığı – riski belirgin arttırmıyor

Trastuzumab ilişkili kardiyotoksisite

KT ilişkili kardiyak disfonskiyon (2005):

• Tip I: antrasiklinler, miyosit destrüksiyonu ve klinik kalp yetersizliği

• Tip II: trastuzumab ve diğer, kontraktilite kaybı (stunning veya hibernasyon),

miyosit ölümü veya klinik kalp yet daha nadir ve genellikle reversibl

Tipik olarak asemptomatik LVEF da azalma

Birlikte veya daha önce antrasiklin kullanımı ve yaş > 50 –en güçlü risk faktörleri

Diğer risk faktörleri: BMI yüksek, anti hipertansif kullanımı

RT, kalp kapak hastalığı, DM, koroner arter hastalığı – riski belirgin arttırmıyor

kardiyotoksisite

Trastuzumab %3-7

Tras +paklitaksel %13

Tras + AC % 27 (çoğunda doxo > 300 mg/m2)

AC % 8

paklitaksel %1

Trastuzumab ilişkili kardiyotoksisitetakip

• Adjuvan tedavi sırasında takip

Bazal, 3,6, 12 ay ve 18 ay sonra – LVEF değerlendir

• Metastatik hastalıkta takip

Bazal değerlendirme yap

Semptom olmadığı sürece daha seyrek takip yeterli

olabilir.

Trastuzumab ilişkili kardiyotoksisitetoksisite gelişince ne yapalım?

NSABP B-31 ve NCCTG N9831 adjuvan çalışmalarLVEF • Bazale göre ≥ %16 veya • Bazale göre %10-15 ve normalin alt sınırının altına düşme • Tedaviye 4 hafta ara ver, LVEF 4.hafta tekrar değerlendir• Bu değerlerin altında kalırsa trastuzumabı kes• Semptomatik kalp yetersizliği gelişirse trastuzumabı kes• Semptomatik kalp yetersizliği ,1. semptom (nefes darlığı, ortopne, pedal ödem), 2. objektif bulgular (artmış juguler venözx basınç, sinüs taşikardisi, takipne,

S3 gallop, raller)3. LVEF düşme veya akciğer grafisinde pulmoner ödem veya artmış vasküler

imajlar

Standart kalp yetersizliği medikal tedavisi (ACEİ, beta blokerler)

Diğer anti-HER2 tedaviler ilişkili kardiyotoksisite

Lapatinib : • Öncesinde normal LVEF olduğunu

göster, Periyodik olarak takip et• LVEF < %50 veya klinik KY gelişirse -

ilacı kes• LVEF normale dönerse - doz azalt

tekrar başla

TDM1:

Bazal ve düzenli aralıklarla (3 ay) LVEF

LVEF <40% veya %40-45 + ≥ 10% net

düşüş geçici olarak kes

Pertuzumab:

Bazal ve düzenli aralıklarla

(metastatikte 3 ay, neoadjuvanda 6

hafta) LVEF

LVEF <45% veya %45-49 + ≥ 10% net

düşüş geçici olarak ara ver

3 hafta sonra tekrar LVEF değerlendir,

LVEF düzelme olmaz veya daha

kötüye giderse kes (risk-fayda hesabı

yap)

FDA

Diğer hedefe yönelikler ilişkili kardiyotoksisite

MONOKLONAL ANTİKORLAR

Rituximab: aritmi, iskemi

nadir

Bevacizumab: iskemik

kardiyak olay daha ↑

meme ca da KY+

Alemtuzumab: KY, AF, VT

Cetuximab: Çok çeşitli

kardiyak semptom ve bulgu,

5-fu’a bağlı?

TKİ Sorafenib ve sunitinib : LVEF↓, klinik

kalp yet, ECG değişiklikleri (suntinib

ile QTc uzaması)

Regarofenib: myokard iskemisi, MI

↑, kalp yet yok

Nilotinib, dasatinib, vandetanib: QTc

uzaması, torsades de pointes, ani

ölüm

Dasatinib ile %1.6 KMP, KY, diastolik

disfonksiyon, fatal MI, sol ventrikül

disfonskiyon

Hedefe yönelik ilişkili kardiyotoksisite

2013 AHA rehberine göre• Stage A kalp yetersizliği gibi takip ve tedavi et• LV disfonksiyonu için potansiyel kardiyotoksik ajan

alacaklarda değerlendirme yap

Bazı klinisyenler ise• KY semptom ve bulguları açısından yakın takip et,• LV disfonksiyonu değerlendirmek için eşik değerin düşük

olsun• Mevcut veriler bazal LVEF değerlendirmesini desteklemiyor.

Uzamış QTc riski olan ilaçlarda

FDA: hipokalsemi, hipokalemi, hipomagnezemiyi tedavi öncesi

düzelt

İlacın yarı ömrüne göre ECG takibi

Serum CA, K, Mg, TSH takibi aynı sıklıkta iste

QTc uzamasına neden olan diğer ilaçlarla birlikte kullanma

Multitargeted kinaz inhibitörleri ilişkili kardiyotoksisite

Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisite


• Eski RT teknikleri kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini ↑

• Yeni tekniklerle kalbin aldığı doz ve volümde ↓

• Kardiyak toksisite şiddetinde ↓ ancak geç toksisite riski??

• Risk faktörleri: total RT dozu, doz per Fr, ışınlanan kalp volümü,

kardiyotoksik ajanların birlikte verilmesi, genç yaş, koroner arter hastalığı

için diğer risk faktörlerinin varlığı

• Patofizyolojisi: reaktif oksijen radikallerine bağlı kan damarı hasarı, DNA

hasarı, sekonder inflamasyon ve fibroz

Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisiteHistoloji:

• SONUÇTA

1. KORONER ARTER HASTALIĞI –koroner arter intima hasarına bağlı

2. Kalp kapak hastalığı – fibrotik değişiklikler ± kalsifikasyon

3. MİYOKARDİYAL FİBROZ- diastolik disfonkisyon

4. İLETİ SİSTEMİ HÜCRELERİNİN FİBROZU – aritmiler


Geç dönem veriler olana kadar “hastaya minimal zarar ver” stratejisi kullanılmalı- tedavi ve hasta ilişkili riskleri modifiye et:

İnsidental kardiyak ışın alacak hastalarda kalbin alacağı doz ve volümü azlatacak olan Rt planlama ve uygulama metotlarını kullan.

Mediastinal lenfomada standart fraksiyonasyon kullanılmalı (1.8-2 Gy gün) Eşit ağırlıklı (ön-arka) teknikleri veya konformal teknikleri tercih et Erken evre favorabl hastalıkta geç kardiyak toksisite riskini minimize etmek

için RT verilmeyebilir RT + sistemik KT indikasyonu olanlarda antrasiklin için minimum total doz uygula veya Fazla sayıda siklus antrasiklin gerekli ise RT dozunu MI riskini azaltmak için

düşür, Yüksek doz antrasiklin kalp yet ve valvular anormallik riskini arttıracaktır

unutma


• Sigara, HL, HT gibi RT-ilişkili kalp hastalıklarını arttıran klasik koroner arter hastalığı risk faktörlerini tara ve modifiye et


• Takipte özellikle göğüs duvarına RT almış hastalara spesifik rehber yok

• Koroner arterler > 35 Gy aldıysa tedaviden sonra 5. yılda veya yaş 30-35 den

sonra başlayarak

• Kardiyak perfüzyon görüntülemesi ve/veya BT ile koroner kalsiyum skorlaması

yapılmalı

• Özellikle koroner arter hastalığı için diğer risk faktörleri varsa mutlaka tarama

önerilmeli

• Antrasiklin dozu> 300 mg/m2 almış kişilerde non-invazif nükleer veya eko

görüntülemesi ile kardiyak fonksiyonlar ve kapaklar değerlendirilmeli.

Sabrınız ve ilginiz için teşekkürler

kemoterapi ve radyoterapi ilişkili kardiyotoksisite takip ve tedavisi

Documents