NF 1’li Hastalarda Mental Gelişim ve İlişkili Sorunlar

Dr. Gülşen Köse

Sağlık Bilimleri Üniversitesi Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi

NF1

• Genetik hastalıklarda sinyal yolundaki değişikliklerin plastisitede oluşturduğu bozulma, klinikde bilişsel fonksiyonlarda ortaya çıkar.

• Bu durum tek-gen hastalıklarından en sık NF-1 de dikkati çeker.

• Onkojenik-NF1 geninin ürünü nörofibromindir.

• Nörofibromin;sinaptik plastisitenin düzenlenmesi ve sinyal dönüştürülmesinde, hafıza ve öğrenmede önemli rol oynar.

Nörofibromatosis Tip1 (NF-1)

• Öğrenme güçlüğü:% 50

• Mental retardasyon:% 4.8-8 (IQ<70)(toplumdan %2 fazla)* • % 18-38**

• Nöbet:% 6-10

• Malign Tümör % 16-26 • *Ferner ve ark. J Med Genet.1996

• ** Mautner ve ark. J med Genet 2010 ,Descheemaeker ve ark. Am J Med Genet A 2004

Bilişsel bozukluk Öğrenme bozukluğu

Dil bozuklukları DEH Otizm

%4.8-8 %30-70 %27-48 %33-70 %17

Hildegard K-S. Hum Genet. 2017

Bilişsel bozukluklar

Daha fazla görülen NF1 mikrodelesyon grubunda;

• Dismorfik yüz bulguları,

• Yaşa göre kısa boy

• Bilişsel fonksiyonlarda önemli gerilik

NF1

• NF1 mikrodelesyonlu hastaların %30-70’inde öğrenme güçlüğü ve motor koordinasyon bozukluğu vardır.

• Hastaların IQ’su normal yada normale yakın olsada başarı ve performans düşüklüğü tanımlanmıştır.

• NF tip 1’li %90 dan fazla hastanın okul döneminde bilişsel rehabilitasyon,akademik destek veya davranış tedavisine ihtiyacı vardır.

NF1

• NF’li çocuklarda oluşabilecek riskler bilinmesine rağmen; kimde nörolojik problem oluşacak ve nasıl gelişecek, prognozun nasıl olacağı belirlemek mümkün değil.

• Aynı ailede bile farklı tablo mümkün

• Sistematik çalışmalarda ağır MR olup delesyonu tanımlanmamışlar var.

• IQ 70-85 arasıda katılınca %18-38 oluyor.

NF-1

• NF-1 ‘li hastalarda öğrenme güçlüğünün daha çok çocukluk çağında problem olduğu gösterilmiş.

• Okul başarısızlıklığı olarak görülüyor.

• Okul çağındaki başarısızlık 1/3 oranında yetişkin çağda problem olmaktan çıkıyor*

• Desmurget ve ark. Exp Brain Res.2000

NF1(intrajenik)

• OMG gen oligodendrosit miyelin glikoproteinini oluşturur.

• Sinaptik plastisite regülasyonu ve yapısal değişiklikler üzerinde etkilidir.

• İntrajenik NF1 mutasyonunda %50 oranında bilişsel yavaşlama,hafıza bozuklukları, stratejik problem çözümünde zorlanma, visuo-spasiyal bozukluk ve motor koordinasyon bozuklukları bildirilmiş.

Fare modeli Davranış fenotipi Karşılık hastabulgusu

çalışma

Nf1+/- Suda şaşırma Çevreden korkma Taraf reaksiyon zamanı Hareket engellenmesi

(Visual-spasiyal )özel öğrenme güçlüğü

Silvave ark.1997 Cui ve ark.2008 Li ve ark.2005

Nf 1 23a-/- Suda şaşırma Etrafını şaşırma Rota kaybı

(visual-spasiyal) özel öğrenme güçlüğü Motor defisit

Costa ve ark.2001

NF 1flax+;synl-cre Bozuk davranış paterni

Özel öğrenme güçlüğü

Cui ve ark.2008

Nf1 flax+;Dlx5 6-cre Gizli parkurda suda şaşırma

Özel öğrenme güçlüğü

Cui ve ark. 2008

Shilyansky ve ark. Annu. Rev Neurosci.2010

Nörofibromin

• Nörofibromin Ras aktivasyon zamanının azalması ve kısalmasında önemli anahtar rolünü üstlenmiştir.*

• Nörofibromin yetişkin nöronlarda NMDA res. üzerinden growth faktör reseptörlerini düzenliyor.Hastalarda farklı yanıtların olması nörofibrominden daha çok hücreye Ca++ girişinin seviyesi ilgilidir.Bu reseptör davranışla en çok da işlevsel hafıza ile ilişkilidir**.

• *Cichowski ve ark. Genes. Dev. 2003

• **Bannerman ve ark.J.Neurosci.2008

Nörofibromin

Nörofibromin varlığında ;

• Fare deneylerinde GABA inhibisyonunda artış olduğu ve NMDA reseptörlerini bozulduğu gösterilmiş*.

• Fare deneylerinde SPECT’te amigdaledeki mikroglial hücre artışı ve hiperpefüzyonun görülmesi öğrenme güçlüğünün nedeni gibi görülmüş**.

• *Costa RM.Trends Mol Med 2003

• **Apostolova I.ve ark.J.of Cerebral Blood Flow & Met.2015

Nörofibromin

• Neurofibromin, sinaptogenesisi düzenler. VCP(valosin kontrol eden protein) ile birlikte çalışarak dendiritik spinlerin dansitesini kontrol ediyor.

• Wang H F ve ark. The J of Clinical Investigation 121(12)December 2011

Nörofibromin &Bilişsel fonksiyon ilişkisi

• 1.Ras-GAP:İsoenzim I ve II.Nöron ve glialarda:memelilerde nöronal fonksiyonların regülasyonu sağlar

• 2.Dopamin regülasyonu

• 3.Adenil siklaz aktivasyonun azalması(sineklerde ve drosopfilyalarda) serotonin ve histamin reseptörleri üzerinden uyku bozuklukları ve günlük döngünün bozulmasına neden oluyor

NF1

• Özel ve yüksek bilişsel fonksiyonlarda bozukluk var

• Deneysel çalışmalarda davranış bozukluklarının gen modifikasyonu ile değiştiği gösterilebiliyor*. Ancak olgu çalışmalarında bu fark yok**. Burada genin kendinde değil ekspresyonunda fark var.

• *Easton ve ark.Am J human Genet.1993,

• **Sabbagh ve ark.Hum. Mol. Genet.2009

Öğrenme güçlüğü

• %80-90 dan fazla

• Mental fonksiyonlarda ve güncel başarılarda eksikliğe bağlı • Matematik(diskalkulü) • Okuma(disleksia)(alıcı-verici),kelime hazinesi • Yazma • Nonverbal öğrenme(Visuo-spasiyal ve spasiyal) • Planlama

• İşlevsel hafıza

• Bilişsel kıvraklık

• İnhibitor kontrol konularında eksiklik mevcut.

DSM-IV e göre

NF1 in Bilişsel Fonksiyon Bozukluğunda Cinsiyet • NF 1’li fare çalışmalarında: Öğrenme ve hafıza bozukluğu sadece

erkeklerde bulunmuş.

• Coude FX ve ark. Behav Genet 2006

NF&Cinsiyet

• Öğrenme güçlüğü daha çok kızlarda tedavi gerektirmesine rağmen erkeklerde daha sık oluyor.

• Statin tedavisi farelerde faydalı • Coude FX ve ark. Behav Genet 2006

NF1 de eğitimdeki sorunlar

• %40 hastada akademik başarısızlık mevcut. • Dikkat

• Planlama

• Yetenek organizasyonu

• Sosyal gelişim • Sarsaklık

• Çekingenlik

NF’li hastalarda

Hastalarda;

• Otizm, MR ve epilepsi ile birlikte

• DE ise öğrenme güçlüğü ile birlikte görülmekte.

DE’nin patofizyolojisi

• NF’li çocuklarda:İnf. Oksipital girusda, oksipital serebellum ve fusiform girusda,pre-supplementer motor alanda, inferior frontal girusda aktivasyon azalması gibi bir çok kortikal alanda anormal kortikal patern vardır.

• Sağ IFG’nin aktivasyonu hızlı reaksiyon zamanı ile ilgilidir ve NF1 de bu alan DE‘den sorumludur.

• Pride NA. Cortex 2017

DEH

• Dikkatsizlik

• Huzursuzluk

• Dürtüsellik

• Özel fonksiyon bozuklukları

• Duygusal kontrolsüzlük

DSM-5

NF-1

• Öğrenme kapasitesi adölasan yada genç erişkin döneminde iyileşme gösterebilir.Bu iyileşme MRG’deki T2 hiperintensite ile paralellik gösterir:

• Korteks

• Bazal ganglionlar ve talamus,

• Hipokampus,

• Beyin sapı,

• Serebellum,

• İnternal kapsül

• Payne JM ve ark.Am.J of Med. Genet A 2014

Dikkat Eksikliği Hiperaktivite(DEH)

• NF 1’li çocuklarda DEH’ li olsun yada olmasın temel fonksiyon bozuklukları oluşur*.

• Dikkat Eksikliği(DE) olan hastalar Nogo hatalarında artış ve refleks parçalarında azalma gösterirken NF1 +DE li hastalar erken algılama ürünlerinde diğerlerinden farklılık gösterir.Sonuçta NF 1+DE ile DE çok benziyor**.

• *Payne JM. Dev. Med.Child Neurol. 2012

• **Blusche A ve ark. Sci Rep 2017

Tedavi

• Erken Tanı

• Çevre Şartları (Aile)

• Özel Eğitim

• İlaç tedavisi

Nörolojik bozukluk& ilaçla tedavisi

• 1. Dopamin seviyesinin artması

• 2.Ras inhibisyonu*

• *Mainberger F. BMC Neurology 2013

Metilfenidat

Statinler

• Statinlerden biri olan Lovastain visuospasiyal öğrenmede etkili bulunmamış.

• Payne JM. Ve ark. Neurology.2016

İlaç Yaş aralığı İnk. kriterleri Tedavi süresi Ölçüm Sonuç

MF 10.7 DEH 12 ay TOVA,CBCL Dikkatte düzelme

S 8-16 yok 12 hf. Stroop CWT,Rey CFT,JLQ

Plasebo ile aynı

L 10-17 IQ>80,Öğrenme güç.

12 hf. Tea-Ch, CVLT Verbal ve nonverbal hafızada iyileşme

L 19-44 Psikotropik ted. yok

4 g TAP;TMS-Pas/SICI Snaptik plastisitede artış

S 8-16 Stimülan ted. yok 12 ay Plasebo ile aynı

MF 7-13 IQ:N, DE,Okul problemi

4 hf. sCPRS,CTRS,STAIc Dikkatte düzelme

MF:Metilfenidat L:Lovastatin

S:Simvastatin

Akılda tutulması gerekenler

• NF-1 li hastalarda MR ‘den daha önemli olan sorun öğrenme güçlüğüdür

• Hastalardaki bu sorunlardan nörofibromin sorumludur.

• Nörofibromin sinapslar üzerine etkisini Ras sistemi, dopamin seviyesi üzerinden gösterir

• Hastaların 1/3 ü yetişkin çağda bu konuda iyi hale gelirler.

• Tedavide eğitim ve ilaç seçenekleri değerlendirilmelidir.