JOURNAL

“Use of antiepileptic drugs during pregnancy and risk of spontaneous abortion

and stillbirth: population based cohort study”

(Penggunaan obat anti epilepsi selama kehamilan dan risiko abortus spontan dan kematiaan

saat lahir : Populasi Penelitian Berbasis Kohort)

Diajukan Untuk Memenuhi Persyaratan Pendidikan Dokter Umum Fakultas

Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta

Pembimbing : dr. Atik Purwitaningrum, Sp.OG

Disusun Oleh :

Luluk Yuniar Rizka, S. Ked

Fakultas Kedokteran

Universitas Muhammadiyah Surakarta

2014

“Use of antiepileptic drugs during pregnancy and risk of spontaneous abortion

and stillbirth: population based cohort study”

(Penggunaan obat anti epilepsi selama kehamilan dan risiko abortus spontan

dan kematiaan saat lahir : Populasi Penelitian Berbasis Kohort)

Bodil Hammer Bech associate professor, Maiken Ina Siegismund Kjaersgaard PhD

student, Henrik Søndergaard Pedersen statistician, Penelope P Howards assistan

professor, Merete Juul Sørensen consultant, Jørn Olsen professor, Erik Thorlund

Parner professor, Lars Henning Pedersen adjunctassociate professor , Mogens

Vestergaard professor , Jakob Christensen senior registrar

ABSTRAK

Tujuan : Untuk mengetahui apakah penggunaan obat anti epilepsi selama kehamilan

dapat meningkatkan risiko abortus spontan dan lahir mati.

Desain penelitian : Populasi penelitian berbasis kohort

Pengaturan : Daftar berbasis di Denmark tahun 1997 – 2008

Peserta : 983.305 kehamilan diidentifikasi dalam daftar kelahiran di Danish medical

dan Rumah Sakit Nasional Danish daftar diambil mulai 1 Februari 1997 sampai 31

Desember 2008 terkait dengan Daftar Statistik Produk Obat untuk memperoleh

informasi tentang penggunaan obat anti epilepsi.

Ukuran hasil utama : Rasio risiko abortus spontan dan lahir mati setelah

penggunaan obat antiepilpsi selama kehamilan, diestimasi dengan menggunakan

regresi binomial disesuaikan dengan potensi perancu dari usia ibu, kohabitasi,

pendapatan, pendidikan, riwayat gangguan jiwa berat, dan riwayat penyalahgunaan

narkoba.

Hasil : Total obat antiepilepsi yang digunakan dalam 4700 (0,5%) kehamilan. 16 dari

100 kehamilan menggunakan obat antiepilepsi dan 13 dari 100 wanita hamil tidak

menggunakan obat antiepilepsi mengalami abortus spontan. Setelah disesuaikan

dengan faktor perancu pada wanita hamil yang menggunakan obat antiepilepsi

mempunyai rikiso 13 % lebih tinggi untuk terjadi abortus spontan dibandingkan

dengan wanita hamil yang tidak menggunakan obat antiepilepsi (rasio risiko

disesuaikan 1,13, interval kepercayaan 95% 1,04-1, 24). Meskipun risiko abortus

spontan tidak meningkat pada wanita hamil yang didiagnosa epilepsi (0.98, 0.87,

1.09), hanya pada wanita tanpa diagnosa epilepsi (1.30, 1.14, sampai 1.40). Dalam

analisa dimasukkan wanita dengan minimal dua kehamilan dengan menggunakan

obat antiepilepsi (sebagai contoh , menggunakan pada kehamilan pertama tapi tidak

pada kehamilan kedua) rasio risiko bahaya abortus spontan adalah 0.83 (0.69, sampai

1.00) untuk kehamilan yang terpapar dengan kehamilan yang tidak terpapar. Lahir

mati teridentifikasi pada 18 wanita yang menggunakan obat antiepilepsi (rasio risiko

disesuaikan 1.29, 0.80 sampai 2.10).

Kesimpulan : Diantara wanita dengan epilepsi dan ketika dianalisa risiko obat

antiepilepsi dalam kehamilan pada wanita yang sama, kami tidak menemukan secara

keseluruhan hubungan antara penggunaan obat antiepilepsi selama kehamilan dengan

kejadian abortus spontan. Oleh karena itu dapat menjelaskan sedikit peningkatan

risiko abosri spontan dengan penggunaan obat antiepilepsi (pada wanita baik dengan

atau tidak epilepsy). Kami tidak menemukan hubungan penggunaan obat antiepilepsi

selama kehamilan dengan abortus spontan dan lahir mati, tetapi tingkat ketelitian

statistik rendah.

PENDAHULUAN

Epilepsi mempengaruhi 0.3 – 0.8% dari wanita hamil, sehingga gangguan

neurologis menjadi yang paling membutuhkan perawatan medis selama kehamilan.

Pengobatan harus menyeimbangkan antara risiko kejang dengan potensi efek yang

merugikan dari penggunaan obat. Obat antiepilepsi juga sering digunakan untuk

gangguan jiwa, gangguan nyeri dan migrain.

Sebuah penelitian terbaru dari Amerika serikat menemukan peningkatan

penggunaan obat antiepilepsi selama kehamilan, terutama untuk obat – obat baru. Di

Denmark penggunaan obat – obat baru selama kehamilan juga meningkat, namun hal

ini diimbangi dengan berkurangnya penggunaan obat – obat yang sudah lama. Dalam

kombinasi hal ini tidak merubah total penggunaan obat antiepilepsi. Penggunaan obat

antiepilepsi selama kehamilan dihubungkan dengan komplikasi dalam kehamilan,

termasuk pre eklampsia, perdarahan, persalinan preterm, Intrauterin growth

retardation, dan fetal malformation. Namun sedikit yang diketahui tentang hubungan

penggunaan obat antiepilepsi selama kehamilan dengan abortus spontan dan lahir

mati. Penelitian pada hewan,dosis meningkatkan risiko kematian janin setelah

menggunakan obat antiepilepsi. Penelitian pada manusia bertentangan, beberapa

melaporkan bahwa dua kali risiko kematian janin pada yang terpapar dibandingkan

dengan yang tidak terpapar, sedangkan penelitian lain tidak menemukan adanya

hubungan.

Kami menggunakan populasi yang besar berbasis kohort untuk mengetahui

hubungan antara penggunaan obat antiepilepsi selama kehamilan dengan kejadian

abortus spontan dan lahir mati.

Metode

Populasi penelitian

Di Denmark semua warga negara diberikan nomor identifikasi pribadi yang

unik saat lahir. Kami menggunakan nomor ini untuk menghubungkan informasi di

register kesehatan nasional dan untuk mengidentifikasi semua kehamilan yang diakui

secara klinik dengan perkiraan tanggal konsepsi dan kehamilan, hasil diketahui dari 1

Februari 1997 sampai 31 Desember 2008. Linkage dekat dengan 100% sebagai

nomor identifikasi pribadi yang unik hampir selalu dilaporkan dengan benar.

Denmark Medical Birth Registry mencakup informasi tentang semua kelahiran hidup

dan lahir mati di Denmark sejak tahun 1973. Kami mengidentifikasi hasil kehamilan

lainnya (misalnya, aborsi spontan) di Denmark nasional mengeluarkan daftar, yang

berisi informasi tentang perawatan di rumah sakit di Denmark sejak tahun 1977 dan

kontak rawat jalan sejak tahun 1995. Diagnosis diklasifikasikan berdasarkan

klasifikasi internasional penyakit menurut WHO (ICD-8 kode untuk tahun 1977-1993

dan ICD-10 dari tahun 1994 dan seterusnya).

Hasil kehamilan

Kami menggunakan diagnosis ICD-10 berikut: aborsi spontan (O02.0-O03.9),

aborsi induksi (O04.0-O05.2, O05.5-O06.9), aborsi induksi karena faktor keturunan

(O05.3 ), dan aborsi karena malformasi janin (O05.4). Mola (O01) dan kehamilan

ektopik (O00) dikeluarkan. Beberapa wanita memiliki lebih dari satu diagnosis ICD-

10 untuk kehamilan yang sama. Kehamilan diklasifikasikan sesuai dengan algoritma

yang telah ditentukan. Kami memprioritaskan kelahiran hidup dan kode lahir mati

atas kode aborsi spontan dan induksi, dan aborsi spontan atas aborsi.

Usia kehamilan diperoleh dari daftar medis kelahiran Denmark untuk

kelahiran hidup dan lahir mati dan dari Denmark nasional daftar dikeluarkan dari

rumah sakit untuk aborsi. Kecuali pada wanita dengan hilang informasi di usia

kehamilan (2,19%). Hari pertama menstruasi terakhir diperkirakan dengan

mengurangi usia kehamilan dari tanggal terminasi kehamilan. Sebelum 1 Januari

2004, lahir mati di Denmark didefinisikan sebagai kelahiran janin mati setelah 28

minggu kehamilan selesai atau lambat, tetapi pada tahun 2004 titik potong diubah

menjadi 22 minggu selesai. Kami kode semua kematian janin antara 22 dan 28

minggu selesai sebagai lahir mati.

Penggunaan obat antiepilepsi

Di Denmark, obat antiepilepsi diambil menggunakan resep. Daftar Obat

Statistik Produk Denmark terdiri dari catatan semua resep yang ditebus sejak tanggal

1 Januari 1996. Namun, pengobatan yang diberikan selama rawat inap di rumah sakit

tidak dicatat. Kami mendefinisikan penggunaan obat antiepilepsi karena setiap resep

ditebus dengan Anatomical Therapeutic Chemical kode N03A (obat antiepilepsi) atau

N05BA09 (clobazam).

Berdasarkan informasi mengenai tanggal resep diisi dan jumlah pil dan dosis untuk

setiap resep, kita menghitung dosis kumulatif obat antiepilepsi digunakan selama

window eksposur. Untuk memperkirakan dosis harian rata-rata kami membagi dosis

kumulatif dengan jumlah hari di window eksposur. Berdasarkan dosis harian yang

ditetapkan,kami dichotomised estimasi dosis obat harian antiepilepsi menjadi tinggi

(> 50% dari yang ditetapkan dosis harian) atau rendah (≤50% defined daily dose).

Informasi diagnostik dan kovariat

Dari rumah sakit nasional Denmark kami mengidentifikasi daftar wanita

dengan diagnosis epilepsi (ICD-8: 345; ICD-10: G40 dan G41) sebelum akhir

kehamilan.

Kami menggunakan daftar pusat penelitian psikiatri Denmark untuk

mengidentifikasi ibu dengan diagnosis gangguan kejiwaan berikut sebelum akhir

kehamilan: penyalahgunaan zat (ICD-8: 291, 294,3, 303, 304; ICD-10: F10-F19 ),

depresi (ICD-8: 296,0, 298,0, 300,4; ICD10: F32-F33), dan gangguan kejiwaan yang

parah (ICD-8: 296,1-296,8, 298,1 dan 295; ICD-10: F30-F31 dan F20).

Dari Statistik Denmark kami memperoleh informasi mengenai usia ibu, kohabitasi,

pendapatan, dan pendidikan pada saat kehamilan.

Analisis statistik

Kami dilengkapi model linier umum untuk hasil biner kami (distribusi

binomial) dengan log-link, yang memberikan rasio risiko. Model ini juga disebut

regresi log-binomial. Kami menggunakan estimasi varians yang kuat untuk

memungkinkan korelasi antara hasil kehamilan di setiap wanita. Rasio risiko untuk

keguguran spontan yang disesuaikan dengan usia ibu (pertiga), kohabitasi (ya / tidak),

pendapatan (dichotomised di median), pendidikan (<10, 10-12,> 12 tahun), riwayat

gangguan jiwa berat (ya / tidak), dan sejarah penyalahgunaan narkoba (ya / tidak),

yang merupakan faktor risiko yang diketahui untuk aborsi atau kemungkinan proxy

spontan untuk faktor risiko terukur. Kami kecualikan aborsi dari model binomial dan

dibatasi analisis untuk peserta dengan informasi pada semua variabel (n = 802

680). Untuk analisis utama kami melakukan analisis sensitivitas di mana kita

menggunakan beberapa imputasi dengan 100 imputations untuk semua nilai yang

hilang pada penggunaan obat antiepilepsi (karena informasi yang hilang pada usia

kehamilan) dan kovariat. Sebagai hasil untuk analisis kasus lengkap dan analisis

menggunakan beberapa imputasi hampir identik, kami hanya menampilkan hasil

untuk menganalisis kasus yang lengkap. Analisis disesuaikan untuk lahir mati

termasuk satu kovariat pada waktu karena rendahnya jumlah lahir mati. Untuk

menghindari hasil yang tidak stabil kita dipasang model hanya ketika setidaknya lima

peristiwa yang diamati dalam setiap kelompok penggunaan narkoba.

Kami memperkirakan rasio risiko aborsi spontan untuk penggunaan obat antiepilepsi,

dengan obat individu yang paling umum (carbamazepine, clonazepam, lamotrigin,

oxcarbazepine, dan valproate), dan dosis tinggi atau rendah dari obat.

Dalam analisis kami termasuk semua resep obat antiepilepsi ditebus dari 1 Januari

1996 sampai dengan 31 Desember 2008. Untuk bayi lahir mati, kita mendefinisikan

batasan paparan dari 30 hari sebelum hari perkiraan konsepsi untuk hari sebelum

kehamilan. Untuk aborsi spontan, batasan paparan berakhir pada usia kehamilan 22

minggu (152 hari) atau pada akhir kehamilan, mana yang terjadi pertama. Kehamilan

yang tidak terpajan termasuk di mana ibu tidak menebus resep obat antiepilepsi

apapun.

Sebagai aborsi spontan dan kelahiran hidup mungkin memiliki kesempatan

diferensial untuk paparan karena panjang yang berbeda dari kehamilan, kami

melakukan analisis sensitivitas di mana kita dipotong paparan pada 10 minggu

kehamilan.

Untuk memperkirakan efek dari kesalahan klasifikasi terkait dengan penggunaan

antiepilepsi, kami melakukan analisis sensitivitas termasuk kehamilan di mana resep

obat antiepilepsi telah ditebus dari enam bulan sampai 30 hari sebelum konsepsi

tetapi tidak selama indeks kehamilan. Dalam analisis sensitivitas lainnya, kami

mengatur jendela paparan pada 180 hari sebelum konsepsi.

Untuk mengurangi pembauran dengan indikasi, kita stratifikasi analisis utama dengan

"pernah" versus "tidak pernah" memiliki diagnosis epilepsi berdasarkan daftar

Denmark nasional yang dikeluarkan dari rumah sakit. Kami juga memeriksa apakah

perkiraan yang berubah ketika populasi penelitian dibatasi untuk wanita dengan

diagnosis epilepsi selama lima tahun sebelum konsepsi indeks kehamilan. Akhirnya,

kami membandingkan wanita hamil yang menggunakan obat antiepilepsi dengan

wanita hamil yang telah ditebus resep obat antiepilepsi dalam tahun sebelum

kehamilan indeks, tetapi tidak selama window eksposur untuk indeks kehamilan (n =

1.553 kehamilan).

Untuk mengendalikan berbagi faktor risiko lingkungan yang tidak terukur dan

predisposisi genetik, kami melakukan analisis regresi Cox bertingkat dengan estimasi

varians yang kuat, termasuk dalam kelompok orang-orang perempuan yang memiliki

setidaknya dua kehamilan dengan status pajanan sumbang (misalnya, penggunaan

antiepilepsi di pertama tetapi bukan kehamilan kedua). The stratified Cox regresi

mencakup strata terpisah untuk setiap wanita; dengan demikian, setiap wanita

memiliki fungsi tingkat dasar sendiri. Analisis ini melibatkan 289 wanita dengan 898

kehamilan, termasuk 383 aborsi spontan.

Kami kecualikan aborsi dari analisis utama. Namun, karena aborsi diinduksi

berpotensi telah berakhir dengan aborsi spontan jika kehamilan belum elektif

dihentikan lebih awal, kami melakukan analisis sensitivitas menggunakan regresi Cox

termasuk aborsi induksi di mana kehamilan disensor ketika kehamilan itu diakhiri.

Analisis dilakukan dengan menggunakan Stata 12 perangkat lunak statistik

(StataCorp, TX).

Hasil

Total 983 305 kehamilan, 109 800 menghasilkan aborsi spontan (11%), 3222 lahir

mati (0,3%), dan 175 694 aborsi diinduksi (18%). Kami mengidentifikasi 4700

(0,5%) kehamilan yang terpapar obat antiepilepsi. Tabel 1 ⇓ menunjukkan

karakteristik dari total populasi penelitian. Wanita yang menggunakan antiepileptics

lebih mungkin untuk hidup sendiri, memiliki pendapatan yang lebih rendah, dan

memiliki pendidikan yang lebih rendah dibandingkan perempuan yang tidak

menggunakan antiepileptics. Wanita yang menggunakan antiepileptics juga lebih

cenderung memiliki riwayat gangguan jiwa (termasuk gangguan kejiwaan yang

parah), penyalahgunaan zat, dan penggunaan antipsikotik dan antidepresan. Selain

itu, aborsi induksi lebih umum di antara wanita yang menggunakan daripada tidak

menggunakan antiepileptics.

Dalam analisis secara keseluruhan, wanita hamil yang menggunakan antiepileptics

memiliki risiko 13% lebih tinggi dari aborsi spontan (rasio risiko disesuaikan 1,13,

interval kepercayaan 95%, 1,04-1,22) dibandingkan dengan perempuan yang tidak

menggunakan antiepileptics (tabel 2 ⇓ ). Hubungan ini tetap ketika kita kecualikan

perempuan dengan diagnosis gangguan parah mental (1.12, 1,03-1,21) atau wanita

yang menggunakan antidepresan, antipsikotik, atau insulin (1.09, 1,00-

1,19). Selanjutnya, hasil tetap tidak berubah ketika batasan paparan diperpanjang

sampai enam bulan sebelum konsepsi (1.17, 1,09-1,25) atau ketika wanita yang

menggunakan antiepileptics dari enam bulan sampai 30 hari sebelum kehamilan

dikeluarkan dari kelompok tidak terpapar (1,13, 1,04-1,22) . Namun, ketika kita

bandingkan wanita yang menggunakan antiepileptics selama batasan paparan dengan

wanita yang menggunakan antiepileptics pada tahun sebelum konsepsi tetapi tidak

selama kehamilan, kami tidak menemukan hubungan antara penggunaan narkoba

pada kehamilan dan risiko aborsi spontan (0.90, 0,79-1,02) .

Dalam analisis cocok kehamilan berturut-turut pada wanita yang sama, rasio hazard

yang disesuaikan untuk aborsi spontan adalah (95% interval kepercayaan 0,69-1,00)

0.83 untuk kehamilan yang terpapar obat antiepilepsi dibandingkan dengan

kehamilan yang tidak terpajan.

Ketika stratifikasi status epilepsi ibu, kami menemukan peningkatan risiko aborsi

spontan bagi perempuan terkena tanpa diagnosis epilepsi, tetapi tidak untuk orang-

orang dengan epilepsi (Tabel 3 ⇓ ). Mengakhiri jendela paparan pada 10 minggu

kehamilan berubah perkiraan hanya sedikit; untuk wanita yang pernah didiagnosis

dengan epilepsi rasio risiko yang disesuaikan untuk aborsi spontan adalah (95%

interval kepercayaan 0,95-1,18) 1,06 dan untuk wanita tanpa diagnosis epilepsi itu

1.41 (1,23-1,60).

Obat antiepilepsi yang paling sering digunakan lamotrigin (34%), valproate (13%),

carbamazepine (12%), clonazepam (11%), dan oxcarbazepine (11%). Ketika

dikelompokkan antara pernah dibandingkan tidak pernah memiliki diagnosis

epilepsi, semua obat ini dikaitkan dengan abortus spontan pada wanita hamil tanpa

diagnosis epilepsi tetapi tidak pada wanita hamil dengan diagnosis epilepsi (tabel

4 ⇓ ). Namun, dosis tinggi dari obat dihubungkan dengan risiko peningkatan abortus

spontan pada wanita baik dengan dan tanpa diagnosis epilepsi dibandingkan dengan

wanita yang tidak menggunakan antiepileptik (gambar ⇓ ).

Ketika kita menggunakan regresi Cox untuk memasukkan aborstus induksi dalam

analisis, rasio hazard terhadap aborsi spontan hampir sama (rasio hazard yang

disesuaikan 1,11, 95% interval kepercayaan 1,02-1,21) sebagai rasio risiko dalam

analisis utama (regresi binomial) tidak termasuk aborsi.

Rasio risiko disesuaikan untuk lahir mati adalah 1,29 (95% interval kepercayaan

0,80-2,10, tabel 2). Disesuaikan untuk usia ibu, kohabitasi, pendapatan, riwayat

gangguan jiwa berat, atau riwayat penyalahgunaan obat satu per satu berubah

perkiraan hanya sedikit.

Diskusi

Pada populasi berbasis kohort ini, wanita hamil yang mengkonsumsi obat antiepilepsi

memiliki risiko lebih kecil tapi signifikan secara statistic tinggi utnuk aborsi spontan

daripada wanita yang tidak mengkonsumsi obat antiepilepsi. Namun, kami

menemukan tidak ada hubungan dengan aborsi spontan ketika membatasi analisis

pada perempuan dengan diagnosis epilepsi, menunjukkan bahwa hubungan ini dapat

dijelaskan oleh pembaur sebagai akibat dari gangguan atau manifestasi mereka

mendasari (pengganggu oleh indikasi). Hasil yang sama ditemukan ketika kehamilan

yang terpapar dibandingkan dengan kehamilan pada wanita yang telah mengisi resep

untuk obat antiepilepsi pada tahun sebelumnya, tetapi tidak selama kehamilan. Selain

itu, penggunaan antiepileptics tidak meningkatkan risiko aborsi spontan seluruh

kehamilan untuk penggunaan narkoba antiepilepsi. Temuan ini menunjukkan bahwa

pembaur baik dari keluarga atau faktor gaya hidup dapat menjelaskan peningkatan

risiko kecil dalam analisis utama.

Kami menemukan peningkatan risiko lahir mati bagi perempuan yang menggunakan

obat antiepilepsi selama kehamilan, tetapi hasilnya tidak tepat dan secara statistik

tidak signifikan. Karena lahir mati yang jarang terjadi (n = 18 pada wanita yang

menggunakan antiepileptics), kami tidak dapat menyesuaikan untuk semua kovariat

secara bersamaan. Namun, ketika kami sesuaikan untuk satu kovariat pada satu

waktu, perkiraan hanya berubah sedikit.

Wanita yang menggunakan obat antiepilepsi memilih untuk mengakhiri kehamilan

lebih sering daripada wanita yang tidak menggunakan obat antiepilepsi selama

kehamilan. Namun, proporsi aborsi diinduksi karena penyakit janin hampir sama

pada kelompok terpapar dan tidak terpapar (0,5% dan 0,3%, masing-masing, tabel

1). Beberapa kehamilan yang diakhiri mungkin telah mengakibatkan aborsi spontan

atau lahir mati jika kehamilan terus berlanjut. Jika risiko aborsi spontan dan kelahiran

mati di kehamilan diakhiri berbeda dalam kelompok terpajan dan tidak terpajan,

risiko estimasi aborsi spontan dan kelahiran mati akan menjadi bias. Namun, hasil

kami tidak banyak berubah ketika kita dipasang model regresi Cox dengan aborsi

yang diinduksi disensor pada penghentian kehamilan.

Interpretasi hasil dan perbandingan dengan penelitian lain

Penelitian sebelumnya aborsi spontan dan kelahiran mati setelah menggunakan

prenatal obat antiepilepsi telah bertentangan. Satu studi menemukan bahwa risiko

aborsi spontan meningkat lebih dari 80% pada wanita mendapat obat antiepilepsi

untuk epilepsi dibandingkan dengan perempuan tanpa epilepsi, tetapi asosiasi itu

dilemahkan bila dibandingkan dengan wanita dengan riwayat epilepsi tetapi yang

tidak menggunakan antiepileptics. 9 Studi lain menemukan peningkatan risiko

keguguran atau lahir mati pada wanita hamil dengan epilepsi menggunakan obat

antiepilepsi dibandingkan dengan wanita dengan epilepsi yang tidak menggunakan

antiepileptics (, 14% dan 4% masing-masing, P <0,01). Namun, peningkatan risiko

ini dapat dijelaskan oleh seringnya penggunaan trimethadione (yang merupakan

teratogen kuat) pada populasi ini. 21 Dua penelitian lain tidak melihat perbedaan

dalam risiko aborsi spontan dan lahir mati antara perempuan dengan epilepsi yang

digunakan antiepileptics dan orang-orang yang tidak; Namun, kedua studi yang

kecil. 14   15

Obat antiepilepsi juga diresepkan untuk gangguan selain epilepsi, termasuk gangguan

bipolar, migrain, dan nyeri, sehingga memungkinkan untuk perancu oleh indikasi dari

gangguan ini. Bagi wanita tanpa diagnosis epilepsi, kami menemukan risiko aborsi

spontan menjadi 30% lebih tinggi di antara wanita yang menggunakan antiepileptics

dibandingkan dengan mereka yang tidak, yang mungkin berkaitan dengan gangguan

yang mendasari itu sendiri atau profil risiko lain untuk para wanita yang kita tidak

dapat menyesuaikan dalam analisis.

Bagi wanita dengan diagnosis epilepsi, kami tidak menemukan hubungan antara

penggunaan antiepilepsi dan aborsi spontan. Hasil ini tidak sepenuhnya

mengecualikan kemungkinan efek berbahaya dari obat antiepilepsi pada aborsi

spontan karena obat antiepilepsi dapat menurunkan risiko kejang pada ibu hamil

dengan epilepsi, dan kejang mungkin menjadi faktor risiko yang lebih kuat untuk

aborsi spontan daripada penggunaan obat antiepilepsi.Sayangnya, kami tidak

memiliki informasi mengenai prevalensi kejang selama kehamilan. Namun, sebuah

studi dari 1.956 kehamilan hanya 36 kasus status epileptikus (12 kejang), yang

mengakibatkan satu lahir mati, tidak ada aborsi spontan, dan tidak ada kematian

ibu. 22 Hal ini menunjukkan bahwa kejang mungkin tidak menjadi faktor yang

signifikan untuk risiko janin kematian.

Penelitian pada hewan telah menunjukkan hubungan yang tergantung dosis antara

penggunaan narkoba antiepilepsi dan risiko aborsi spontan. 7   8  Kami menemukan

peningkatan risiko aborsi spontan pada wanita yanf mendapat resep untuk dosis tinggi

obat antiepilepsi bagi mereka baik dengan dan tanpa diagnosis epilepsi , bahkan

setelah disesuaikan untuk perancu diukur. Ini mungkin menunjukkan efek ambang

batas atau bisa menjadi konsekuensi dari pembauran dengan indikasi, seperti

keparahan gangguan, atau jenis pengganggu yang kami tidak bisa menyesuaikan

diri. Namun, dalam analisis sensitivitas perempuan terpapar pada tahun sebelum

konsepsi, tetapi tidak selama kehamilan, kami masih menemukan peningkatan risiko

untuk wanita yang menggunakan dosis tinggi (data tidak ditampilkan). Kami tidak

memiliki informasi tentang dosis obat antiepilepsi yang sebenarnya diresepkan atau

diambil oleh perempuan, atau apakah kita tahu jika dosisnya berubah selama

kehamilan, yang dapat membatasi validitas analisis pada dosis-respons. Kami telah

mampu mengidentifikasi penelitian lain yang telah menganalisis risiko aborsi spontan

sementara menghitung dosis obat antiepilepsi, namun menerbitkan studi telah

menemukan bahwa dosis tinggi dari obat antiepilepsi selama kehamilan dapat

dikaitkan dengan peningkatan risiko cacat bawaan dibandingkan dengan dosis rendah

. 23   24

Studi sebelumnya telah menemukan valproate 25 dan topiramate 11 untuk

dihubungkan dengan aborsi spontan, meskipun hasilnya tidak signifikan secara

statistik. Topiramate hanya menyumbang 5% dari penggunaan obat antiepilepsi pada

populasi penelitian kami, jadi kami tidak memiliki kekuatan statistik untuk

menganalisis obat ini secara terpisah.

Kekuatan dan keterbatasan penelitian ini

Sebagai hasil dari informasi yang tersedia pada sistem pencatatan Denmark, kami

mampu mencakup semua kehamilan yang diakui secara klinis di Denmark selama

masa studi 12 tahun dengan hampir lengkap tindak lanjut.Oleh karena itu hasilnya

tidak mungkin terhambat oleh bias seleksi.

Informasi tentang penggunaan antiepileptics didasarkan pada resep diisi untuk

obat. Di Denmark, obat antiepilepsi memerlukan resep. Meskipun kita tidak memiliki

informasi mengenai apakah wanita benar-benar menggunakan obat-obatan, penelitian

sebelumnya menemukan bahwa kepatuhan tinggi untuk penggunaan narkoba

antiepilepsi pada wanita hamil, 26 dan ini menunjukkan bahwa kesalahan klasifikasi

dalam kelompok kami terkena mungkin akan rendah. Ketidakpatuhan terhadap

penggunaan narkoba pada kelompok terpapar bisa melemahkan asosiasi.Kita tidak

bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa beberapa wanita dalam kelompok tidak

terpapar benar-benar digunakan antiepileptics karena beberapa mungkin telah

membeli obat antiepilepsi sebelum masa jendela paparan (yaitu, 30 hari sebelum

kehamilan). Namun, hasil kami tidak berubah dengan memperluas jendela paparan

enam bulan sebelum kehamilan.

Kami mengidentifikasi data pada aborsi spontan dan lahir mati di daftar kesehatan

Denmark. Sebuah studi sebelumnya menemukan nilai prediksi positif 97,4% untuk

diagnosis "aborsi spontan" di Denmark nasional mendaftar dikeluarkan dari rumah

sakit. 27

Kesehatan di Denmark tersedia secara bebas untuk semua warga negara, dan hampir

semua lahir mati dan aborsi spontan setelah kehamilan diakui ditangani di rumah

sakit. Namun, aborsi spontan sangat awal mungkin keliru sebagai periode menstruasi

terlambat, terutama jika kehamilan tidak direncanakan. Dengan demikian, jika

penggunaan obat antiepilepsi meningkatkan risiko sangat awal aborsi spontan yang

belum diakui, hasil kami mungkin telah meremehkan hubungan antara paparan

pralahir dan aborsi spontan. Di sisi lain, jika pengguna narkoba antiepilepsi (seperti

perempuan dengan epilepsi) mengakui kehamilan mereka pada tahap awal dari

wanita yang tidak menggunakan antiepilepsi, maka aborsi spontan yang belum diakui

mungkin akan lebih commoon pada kelompok tidak terpapar, yang mungkin

menyebabkan sebuah artifisial peningkatan estimasi efek. Namun, kami tidak

menemukan perbedaan dalam usia kehamilan rata-rata aborsi spontan bagi para

wanita yang melakukan atau tidak menggunakan antiepileptics selama

kehamilan. Hal ini menunjukkan bahwa waktu pengakuan kehamilan bukanlah

sumber serius bias dalam penelitian ini.

Kami tidak menemukan hubungan dalam analisis sepenuhnya disesuaikan obat

antiepilepsi kehamilan sumbang pada wanita yang sama, yang menunjukkan bahwa

pembauran dengan indikasi dan sisa yang memalukan menjelaskan peningkatan risiko

yang diidentifikasi dalam analisis lainnya. Meskipun ukuran studi besar, kami tidak

dapat melakukan analisis sepenuhnya disesuaikan lahir mati karena terlalu sedikit

kasus terkena.

Implikasi klinis dan kesimpulan

Wanita dengan epilepsi yang mengambil obat antiepilepsi selama kehamilan tidak

ada peningkatan risiko aborsi spontan. Kami mempunyai data studi yang terbatas

untuk lahir mati, namun risiko secara keseluruhan dan mutlak adalah rendah. Data

mendukung bahwa wanita hamil dengan epilepsi dapat melanjutkan terapi obat

antiepilepsi sebagai risiko kematian janin rendah. Namun, studi kami menunjukkan

bahwa wanita dengan epilepsi diobati dengan dosis tinggi obat antiepilepsi mungkin

memiliki peningkatan risiko aborsi spontan, terutama ketika menggunakan dosis

tinggi valproate, clonazepam, dan carbamazepine.

Studi kami mendukung pandangan bahwa terapi obat antiepilepsi pada kehamilan

harus bertujuan pada dosis serendah mungkin, tetapi juga mengingat bahwa terapi

obat antiepilepsi pada kehamilan dikaitkan dengan efek berbahaya potensial pada

janin yang sedang berkembang, termasuk malformasi kongenital dan efek buruk pada

perkembangan saraf.

Daftar pustaka

1. Borthen I, Eide MG, Veiby G, Daltveit AK, Gilhus NE. Complications during

pregnancy in women with epilepsy: population-based cohort study. BJOG

2009;116:1736-42.

2. Hauser WA, Annegers JF, Rocca WA. Descriptive epidemiology of epilepsy:

contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota. Mayo Clin

Proc 1996;71:576-86.

3. Schmidt D, Schachter SC. Drug treatment of epilepsy in adults. BMJ

2014;348:g254.

4. Bobo WV, Davis RL, Toh S, Li DK, Andrade SE, Cheetham TC, et al. Trends in

the use of antiepileptic drugs among pregnant women in the US, 2001-2007: a

medication exposure in pregnancy risk evaluation program study. Paediatr Perinat

Epidemiol 2012;26:578-88.

5. Christensen J, Gronborg TK, Sorensen MJ, Schendel D, Parner ET, Pedersen LH,

et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and

childhood autism. JAMA 2013;309:1696-703.

6. Borthen I, Gilhus NE. Pregnancy complications in patients with epilepsy. Curr

Opin Obstet Gynecol 2012;24:78-83.

7. Padmanabhan R, Abdulrazzaq YM, Bastaki SM, Nurulain M, Shafiullah M.

Vigabatrin (VGB) administered during late gestation lowers maternal folate

concentration and causes pregnancy loss, fetal growth restriction and skeletal

hypoplasia in the mouse. Reprod Toxicol 2010;29:366-77.

8. Padmanabhan R, Abdulrazzaq YM, Bastaki SM, Shafiullah M, Chandranath SI.

Experimental studies on reproductive toxicologic effects of lamotrigine in mice.

Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2003;68:428-38.

9. Thomas SV, Sindhu K, Ajaykumar B, Sulekha Devi PB, Sujamol J. Maternal and

obstetric outcome of women with epilepsy. Seizure 2009;18:163-6.

10. Richmond JR, Krishnamoorthy P, Andermann E, Benjamin A. Epilepsy and

pregnancy: an obstetric perspective. Am J Obstet Gynecol 2004;190:371-9.

11. Ornoy A, Zvi N, Arnon J, Wajnberg R, Shechtman S, Diav-Citrin O. The

outcome of pregnancy following topiramate treatment: a study on 52 pregnancies.

Reprod Toxicol 2008;25:388-9.

12. Meador KJ, Baker GA, Finnell RH, Kalayjian LA, Liporace JD, Loring DW, et

al. In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations. Neurology

2006;67:407-

13. Speidel BD, Meadow SR. Maternal epilepsy and abnormalities of the fetus and

newborn. Lancet 1972;2:839-43.

14. Annegers JF, Baumgartner KB, Hauser WA, Kurland LT. Epilepsy, antiepileptic

drugs, and the risk of spontaneous abortion. Epilepsia 1988;29:451-8.

15. Kulaga S, Sheehy O, Zargarzadeh AH, Moussally K, Berard A. Antiepileptic drug

use during pregnancy: perinatal outcomes. Seizure 2011;20:667-72.

16. Pedersen CB, Gotzsche H, Moller JO, Mortensen PB. The Danish Civil

Registration System. A cohort of eight million persons. Dan Med Bull

2006;53:441-9.

17. Knudsen LB, Olsen J. The Danish Medical Birth Registry. Dan Med Bull

1998;45:320-3.

18. Andersen TF, Madsen M, Jorgensen J, Mellemkjoer L, Olsen JH. The Danish

National Hospital Register. A valuable source of data for modern health sciences.

Dan Med Bull 1999;46:263-8.

19. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC). Defined

daily dose; definition and general considerations. 2013. www.whocc.no/ddd.

20. Mors O, Perto GP, Mortensen PB. The Danish Psychiatric Central Research

Register. Scand J Public Health 2011;39(7 Suppl):54-7.

21. Nakane Y, Okuma T, Takahashi R, Sato Y, Wada T, Sato T, et al. Multi-

institutional study on the teratogenicity and fetal toxicity of antiepileptic drugs: a

report of a collaborative study group in Japan. Epilepsia 1980;21:663-80.

22. EURAP Study Group. Seizure control and treatment in pregnancy: observations

from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Neurology 2006;66:354-60.

23. Mawhinney E, Campbell J, Craig J, Russell A, Smithson W, Parsons L, et al.

Valproate and the risk for congenital malformations: is formulation and dosage

regime important? Seizure 2012;21:215-8.

24. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, et al. Dose-

dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from

the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol 2011;10:609-17.

25. Diav-Citrin O, Shechtman S, Bar-Oz B, Cantrell D, Arnon J, Ornoy A. Pregnancy

outcome after in utero exposure to valproate : evidence of dose relationship in

teratogenic effect. CNS Drugs 2008;22:325-34.

26. Olesen C, Sondergaard C, Thrane N, Nielsen GL, de Jong-van den Berg, Olsen J.

Do pregnant women report use of dispensed medications? Epidemiology

2001;12:497-501.

27. Lohse SR, Farkas DK, Lohse N, Skouby SO, Nielsen FE, Lash TL, et al.

Validation of spontaneous abortion diagnoses in the Danish National Registry of

Patients. Clin Epidemiol 2010;2:247-50.