a Journal of Experimental and Clinical Oncology

OFFICIAL JOURNAL OFSOCIETÀ ITALIANA DI CANCEROLOGIA

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INNOVAZIONI NEL TRATTAMENTO DEI GEP-NETs NON FUNZIONANTI

LO STUDIO CLARINET

From Volume 100, Number 5, September-October 2014

OSSERVATORIOReport congressuali e notizie

dalla ricerca aziendale

Annamaria Colao1 e Filippo de Braud2

1Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università Federico II di Napoli; 2Dipartimento di Oncologia,Oncologia Medica 1, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

INNOVAZIONI NEL TRATTAMENTO DEI TUMORIENTEROPANCREATICI NON FUNZIONANTI

LO STUDIO CLARINET

Gli analoghi della somatostatina (SSA) rap-presentano il trattamento di scelta nei pazientiche presentano sintomi derivati dall’iperprodu-zione ormonale4. Gli analoghi più utilizzati sonoattualmente octreotide e lanreotide. Entrambi so-no disponibili in formulazioni a lento rilascio pervia parenterale e sono considerati ligandi prefe-renziali per il recettore della somatostatina di ti-po 2 (sst2), pur avendo una buona affinità ancheper sst5 e sst34.

Gli analoghi della somatostatina vengono al-tresì impiegati nel trattamento dei tumori neu-roendocrini non funzionanti per il loro effetto an-tiproliferativo mediato dai recettori della somato-statina, se provato che il tumore è in progressio-ne. Più recentemente è stato dimostrato che ledosi di SSA che devono essere impiegate nei pa-zienti con GEP-NETs sono da incrementare pro-gressivamente in relazione alla risposta clinica5-7.

Uno dei quesiti clinici ancora insoluti era lanecessità o meno di trattare i pazienti con GEP-NETs non funzionanti non in progressione. Lostudio PROMID8, trattamento con octreotide-LARcontrollato verso placebo in pazienti con NETsmetastatici del ‘midgut’, ha affrontato questo te-ma, dimostrando che i pazienti inseriti nel brac-cio di trattamento con octreotide-LAR mostrava-no un significativo prolungamento del tempo diprogressione della malattia (14,3 vs 6 mesi, conun hazard ratio di 0,34). Inoltre, veniva dimostra-to che i pazienti con tumori funzionanti e non

IL PUNTO DI VISTA DELL’ENDOCRINOLOGO

A cura di Annamaria Colao

L’incidenza annuale dei tumori neuroendo-crini gastroenteropancreatici (GEP-NETs) è dicirca 3,65 casi per 100.000 abitanti ed è aumen-tata di circa 4-6 volte negli ultimi 30 anni1,2.

I GEP-NETs rappresentano un gruppo etero-geneo di tumori che originano dalle cellule delsistema neuroendocrino diffuso. In circa due ter-zi dei casi i sintomi di presentazione sono aspe-cifici e la diagnosi viene posta in condizioni piùavanzate e in presenza di metastasi epatiche2. Inun terzo dei casi la diagnosi si basa sulla presen-za di una sindrome specifica che deriva dallaproduzione ormonale da parte del tumore2.

Il trattamento dei NET è diverso in relazioneal grado di differenziazione dei tumori. L’Orga-nizzazione Mondiale della Sanità ha stabilito laclassificazione dei NET in 3 gradi:

• grado 1: tumori ben differenziati, caratteriz-zati da un indice proliferativo (Ki67) <2%e/o un indice mitotico <2 mitosi (tumori det-ti anche carcinoidi);

• grado 2: carcinomi ben differenziati o mode-ratamente differenziati con indice proliferati-vo tra 3-20% e mitosi da 2-20;

• grado 3, carcinomi scarsamente differenziaticon un indice proliferativo >20 e indice mi-totico >203.

2STUDIO CLARINET SUI GEP-NETS NON FUNZIONANTI

A Colao e F de Braud

multicentrico, condotto in collaborazione con lesocietà scientifiche UKI NETS e ENETS in pazienticon tumori neuroendocrini ben differenziati o mo-deratamente differenziati non funzionanti, chepresentavano un indice proliferativo (Ki67) <10%,localizzati al tratto enteropancreatico9. I pazientisono stati randomizzati al trattamento con lanreo-tide autogel (ATG) 120 mg oppure con placeboper 96 settimane. L’obiettivo primario dello studioera il tempo di progressione della malattia o il de-cesso del paziente. Lo studio dimostra che la tera-pia lanreotide ATG 120 mg è superiore al placebonell’estendere il tempo alla progressione della ma-lattia o il tempo al decesso del paziente (p =0,0002). Il rischio alla progressione della malattia(hazard ratio) era 0,47 (IC 95%: 0,30-0,73), signifi-cando che il trattamento con lanreotide ATG ridu-ce del 53% il rischio di progressione di malattia oil decesso del paziente in caso di GEP-NET9.

funzionanti rispondevano in modo simile8. La ri-sposta più favorevole era dimostrata nei pazienticon basso carico tumorale epatico e se il tumoreprimitivo era stato asportato chirurgicamente8.

Lo studio PROMID tuttavia era condotto in unsolo paese, su una popolazione di pazienti limita-ta (n = 85), in pazienti di nuova diagnosi con NETben differenziati dell’intestino medio o a sede sco-nosciuta. I pazienti arruolati nel braccio della tera-pia con octreotide-LAR presentavano un tempopiù prolungato dalla diagnosi all’inclusione nellostudio e molti pazienti presentavano un impegnoepatico <10%, caratteristica non usuale della po-polazione che si incontra nella pratica clinica.Nuovi dati erano quindi necessari per chiarirequesto aspetto. Con queste premesse in mente de-ve essere valutato lo studio CLARINET (Controlledstudy of Lanreotide Antiproliferative Response inNET)9. Il CLARINET è uno studio internazionale,

TABELLAConfronto tra lo studio PROMID e lo studio CLARINET

PROMID CLARINET

Paesi Germania 14 diversi PaesiN. pazienti per la randomizzazione 85 204Origine dei tumori Midgut o sconosciuta Pancreas (foregut), midgut, hindgut, sconosciutaStato funzionale Funzionanti e non funzionanti Non funzionantiStato alla progressione Sconosciuto DocumentatoStaging Localmente inoperabile o metastatico Localmente inoperabile o metastatico

Ben differenziato Ben differenziato o moderatamente differenziatoClassificazione WHO Solo G1 G1, G2Indice Ki67 ≤2% (95% dei casi) ≤10%Disegno Doppio cieco, controllato con placebo Doppio cieco, controllato con placeboDose Octreotide LAR 30 mg ogni 28 giorni Lanreotide LAR 120 mg ogni 28 giorniDurata della terapia 18 mesi 24 mesiEnd-point primario Tempo di progressione o decesso Tempo di progressione o decesso (in accordo con

(in accordo con WHO) i criteri RECIST) o decesso entro i 2 anni di terapiaEnd-point secondari Risposta del tumore a 6 mesi Pazienti senza progressione di malattia a 12 e 24 mesi

Tempo di sopravvivenza Tempo di progressioneSopravvivenza SopravvivenzaQualità della vita Qualità della vitaLivelli di cromogranina A Livelli di cromogranina A e altri marcatoriRisposta sintomatica Sicurezza di lanreotideSicurezza di octreotide Farmacocinetica di lanreotide

Il confronto tra gli studi PROMID e CLARINETè riportato nella Tabella alla pagina precedente.

Riassumendo, il CLARINET è uno studiocondotto su un’ampia popolazione di 204 pa-zienti con GEP-NET non funzionanti, i cui criteridi inclusione hanno permesso di valutare pa-zienti con uno stato di malattia più severo per unlungo periodo di trattamento. Questi dati, insie-me con il buon profilo di sicurezza del farmaco,aprono la possibilità di trattamento ai pazienticon GEP-NET non funzionanti, senza alcuna ne-cessità di attendere la progressione di malattia.

IL PUNTO DI VISTA DELL’ONCOLOGO

A cura di Filippo de Braud

Nello studio CLARINET 204 pazienti conneoplasie neuroendocrine ben differenziate(Ki67 <10%) del tratto gastroenterico, avanzati, po-sitivi ai recettori della somatostatina, non funzio-nanti, sono stati candidati a ricevere un trattamen-to attivo con lanreotide autogel (ATG) 120 mg ogni28 gg per 96 settimane o un trattamento placebo.

Lo studio è stato condotto tra giugno 2006 eaprile 2013 in Europa, Stati Uniti e India, e i pri-mi dati sono stati presentati al Congresso EC-CO/ESMO di Amsterdam nel 201310. I risultatidefinitivi sono stati recentemente pubblicati sulNew England Journal of Medicine9.

Questo studio ha dimostrato come il tratta-mento con lanreotide ATG sia efficace e sicuro neipazienti affetti da NET ben differenziati del di-stretto gastro-entero-pancreatico, riportando unsignificativo miglioramento della sopravvivenza li-bera da progressione (PFS) rispetto al placebo.

Lanreotide, rispetto al placebo, è risultato as-sociato a un miglioramento significativo della PFSmediana (non raggiunta nel gruppo di trattamentoattivo rispetto a 18 mesi nel gruppo placebo; HR

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OSSERVATORIOReport congressuali e notizie

dalla ricerca aziendale

0,47; IC 95%: 0,30-0,73; p <0,001), mentre la PFSstimata a 24 mesi è risultata del 65% nel bracciotrattato con lanreotide contro il 33% nel braccio dicontrollo (Figura 1). La sopravvivenza non era l’o-biettivo primario dello studio, dal momento cheera previsto che i pazienti che ricevevano placebopotessero essere trattati con lanreotide al momen-to della progressione. In precedenza, lo studioPROMID aveva già dimostrato un effetto simile dioctreotide in una casistica numericamente moltopiù limitata di 85 pazienti con neoplasie del tratto‘midgut’ (piccolo intestino e colon destro), di cuicirca il 50% manifestava una ‘sindrome carcinoide’.

Nello studio PROMID l’impatto terapeuticoera stato molto più evidente per i malati con uncoinvolgimento epatico <10% e che avessero re-secato la neoplasia primitiva. In questo studioera inoltre stato misurato il tempo alla progres-sione (TTP) dal momento che tutti i pazienti ave-vano una malattia in progressione al momentodell’inizio della cura: la TTP del gruppo trattatocon octreotide era di 14,3 mesi verso i 6 mesi nelgruppo trattato con placebo8.

Lanreotide autogel 120 mg32 eventi/101 pazientiMediana: non raggiunta durante i 24 mesi

Placebo60 eventi/103 pazientiMediana: 18,0 mesi (IC 95%: 12,1-24,0)

Pazie

nti v

ivi e

senz

a pr

ogre

ssio

ne (%

)

0 3 6 9 12 18 24 270

102030405060708090

100

Time (mesi)

Lanreotide autogel 120 mg vs placebop <0,001 HR: 0,47 (IC 95%: 0,30-0,73)

101 94 84 78 71 61103 101 87 76 59 43

40Numero di pazienti a rischio di morte o stabilità di malattia

26 00

65% a 24 mesi

33% a 24 mesi

FIGURA 1Studio CLARINET: sopravvivenza libera da progressione

(popolazione intention to treat, 204 pazienti)Modificata da Caplin et al, 20149

4STUDIO CLARINET SUI GEP-NETS NON FUNZIONANTI

A Colao e F de Braud

Analogamente ai risultati riportati dallo stu-dio PROMID, lo studio CLARINET ha prodottodati di efficacia con lanreotide ATG nel gruppodi pazienti con neoplasie del tratto ‘midgut’ (73pazienti), mentre la differenza di PFS rilevata nei91 pazienti con pNET (tumori neuroendocrinidel pancreas) non è ancora giudicata statistica-mente significativa, nonostante il trend sia a fa-vore di una differenza simile a quella del gruppoprecedente. Nei tumori del tratto ‘hindgut’ (co-lon discendente e retto) non sembra esserci unbeneficio, ma si tratta solo di 14 casi. È invecemolto interessante che l’attività si sia confermatasia nei tumori G1 che G2 (sempre con Ki67<10% come da criterio di inclusione nello studio)e indipendentemente dal volume di interessa-mento epatico (≤25% verso >25%) (Figura 2).

In questo studio la grande maggioranza deipazienti (96%) aveva una malattia apparente-mente stabile al momento dell’arruolamento e

non aveva già ricevuto altri trattamenti (81%), manonostante questo l’efficacia della terapia conlanreotide è emersa con chiarezza e non puòquindi essere attribuita ad altri fattori. Inoltre,trattandosi di uno studio internazionale che haarruolato i pazienti in 44 centri, coinvolgendo 14nazioni in tre continenti non si può pensare chevi sia stata una selezione dei malati.

Questo studio ha anche confermato che lan-reotide è un farmaco complessivamente ben tolle-rato da pazienti che non soffrivano per la sindro-me carcinoide. L’unica differenza con il placebo èstata un ovvio aumento di incidenza di disturbi ga-strointestinali (diarrea, dolori addominali, calcolibiliari e flatulenza), ma prevalentemente di tipo lie-ve. L’importanza di questo studio è quella di con-fermare, in una popolazione di pazienti più nume-rosa e molto più eterogenea di quella dello studioPROMID, che questo analogo della somatostatinapossa essere considerato un vero e propro farma-

Lanreotide autogel 120 mg14 eventi/62 pazientiMediana: non raggiunta durante i 24 mesi

Placebo41 eventi/75 pazientiMediana: 21,1 mesi (IC 95%: 17,6-24,4)

Pazie

nti v

ivi e

senz

a pr

ogre

ssio

ne (%

)

0 3 6 9 12 18 24 270

102030405060708090

100

Tempo (mesi)

Volume tumore epatico ≤25% (n = 137)Lanreotide autogel vs placebo

HR: 0,34 (IC 95%: 0,18-0,62)

62 58 56 52 50 4375 73 69 63 52 38

28Numero di pazienti a rischio di morte o stabilità di malattia

25 00

Lanreotide autogel 120 mg18 eventi/39 pazientiMediana: 24,1 mesi(IC 95%: 9,3-non calcolabile)

Placebo19 eventi/28 pazientiMediana: 9,4 mesi (IC 95%: 6,3-12)

Pazie

nti v

ivi e

senz

a pr

ogre

ssio

ne (%

)

0 3 6 9 12 18 24 270

102030405060708090

100

Tempo (mesi)

39 36 28 26 21 1828 28 18 13 7 5

12Numero di pazienti a rischio di morte o stabilità di malattia

1 00

Volume tumore epatico >25% (n = 67)Lanreotide autogel vs placebo

HR: 0,45 (IC 95%: 0,23-0,88)

FIGURA 2Studio CLARINET: sopravvivenza libera da progressione nel sottogruppo dei pazienti con tumore epatico

Modificata da Caplin et al, 20149

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dalla ricerca aziendale

co antineoplastico e non solo un farmaco con ef-fetto sintomatico sulla sindrome carcinoide.

Inoltre si conferma la pratica clinica già dif-fusa nel nostro paese: cioè la somministrazionedi analoghi della somatostatina in pazienti contumori neuroendocrini.

È importante sottolineare che sia lo studioCLARINET che quello PROMID hanno prodottodati su una popolazione di malati con neoplasieneuroendocrine ben differenziate (KI67 <10%) eche quindi non è legittimo estendere l’indicazio-ne al trattamento con analoghi della somatostati-na nel caso di neoplasie aggressive (come leneoplasie neuroendocrine indifferenziate a pic-cole cellule), che devono invece essere trattatecon chemioterapia.

Alla luce del risultato ottenuto nelle prime 96

settimane di trattamento con lanreotide autogel edella buona tollerabilità del farmaco è stata deci-sa un’estensione dello studio (studio OLE), in cuitutti i pazienti inclusi sia nel braccio di trattamen-to con lanreotide sia in quello con placebo po-tessero continuare ad essere trattati con lanreoti-de sino a progressione della malattia. Nello stu-dio OLE sono stati inclusi 88 pazienti tra i 105eleggibili: 41 erano già in trattamento con lanreo-tide e 47 avevano ricevuto placebo. Questo stu-dio, che ha i limiti di non essere uno studio con-trollato e nel quale la valutazione dell’attività èstata eseguita localmente e non centralmente, haperò confermato che la terapia può essere bentollerata a lungo termine e che il trattamento conlanreotide è attivo in pazienti con malattia pro-gredita alla somministrazione di placebo.

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