ASPECTOS GENERALES DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

DR. JOSE LUIS GALVEZ ROMERO

ROGALUJO

OBJETIVOS

INTRODUCCION DEFINICION EPIDEMIOLOGIA GENETICA ETIOLOGIA CONCEPTO CUADRO CLINICO DIAGNOSTICO TRATAMIENTOROGALUJO

INTRODUCCION

La deficiencia de anticuerpos es con mucho la inmunodeficiencia ms frecuente reportada en el mundo

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La prevalencia incrementa con decremento de la severidad. La deficiencia de IgA, la cual ocurre en algunos individuos asintomticos es la inmunodeficiencia ms frecuente

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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

La integridad del sistema inmune es esencial para la defensa contra los microorganismos infecciosos y sus productos txicos y , por lo tanto, para la supervivencia de todos los individuos.

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Los defectos de uno o varios componentes de este sistema pueden dar lugar a trastornos graves y a menudo mortales que en conjunto reciben el nombre de INMUNODEFICIENCIAS

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Defectos genticos Mayor suceptibilidad a infecciones.

PRIMARIAS

Por lo general de deteccin temprana 1 de cada 500 personas en E. U.

Adquiridas Desnutricin

SECUNDARIAS

Cancer Tx inmunosupresin

Infecciones (VIH)MetablicasROGALUJO

Epidemiologa

Uno de cada 500 nacidos vivos en E.U tienen algn tipo de inmunodeficiencia. La mas comn es la deficiencia de IgA (1/400-700). Ms frecuente en varones (ligada X).ROGALUJO

Epidemiologa

Agammaglobulinemia ligada al X 1/100 000. Sx Hiper IgM 1/ 1 000 000. En conjunto las inmunodeficiencias son mas frecuentes que las leucemias y los linfomas juntos.

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Epidemiologa

En Mxico desde 1970 a 2001. (INP) 171 casos: 26 fueron inmunodeficiencias combinadas severas, 43 sndromes deficiencia de anticuerpos, 62 inmunodeficiencias asociadas, 23 defectos de la fagocitosis, 2 con deficiencia del complemento.ROGALUJO

Caractersticas GeneralesMayor suceptibilidad a las infecciones.CaracteristicaDiagnstico Concentraciones sricas de Ig Reaccin de HSR frente a Ag comunes Morfologa de los tejidos linfticos

Deficiencia de linfocitos B

Deficiencia de lifocitos T

Bajas Normales

Normales o bajas Escasas

Foliculos y centros germinales(zonas B) ausentes o reducidos

Folculos normales, zonas corticales parafoliculares(Zonas T) reducidas P. Carinii, muchos virus, micobacterias tpicas, hongos

Bacterias pigenas(otitis, neumona, meningitis, Suceptiblidad a las osteomielitis) bacterias y infecciones ROGALUJO virus intestinales, algunos parsitos.

GENETICA

Causadas por defecto gentico nico

XLA por mutacin de Btk

Causada por susceptibilidad gentica

Inmunodeficiencias comn variable

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La habilidad para detectar los defectos genticos ha permitido la identificacin de varios fenotipos de inmunodeficiencias conocidas

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Fenotipos inmunolgicos similares pueden ser causados por diferentes anormalidades moleculares; de ah que las inmunodefiencias primarias son considerados sndromes ms que entidades solas.

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En aos recientes se han identificado ms de 100 alteraciones genticas relacionadas al cromosoma X , autosmico dominantes y recesivas.

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Mutaciones de genes necesarios para el desarrollo de la maduracin del linaje (Btk, ZAP70, RAG-1 Y RAG-2) Mutaciones de genes requeridos para el desarrollo y funcin de mltiples linajes (cadena para T, B y NK)ROGALUJO

El gen mutado es expresado en mltiples genes resultando en un desorden multisistmico incluyendo inmunodeficiencia (ataxia telangiectasia, deficiencia de ADA)

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INMUNODEFICIENCIAS HUMORALES

Hipogammaglobulinemia congnita I D comn variable Deficiencia selectiva de Ig (IgM, IgA, IgG) Enf. linfoproliferativa ligada al crom. X (Enf. de Duncan) I D con hiperIgMROGALUJO

INMUNODEFICIENCIAS CELULARES

Aplasia tmica cong. (S. de DiGeorge) I DC asoc. con dism. expresin de MHC Trastornos de activacin SCID IDC con sntesis abnormal de Ig ID asoc. con ataxia-telangiectasia ID asoc. con eczema y trombocitopenia ID asoc. con timoma ID asoc. con def. de ADA o NPROGALUJO

Defectos en la maduracin de Linfocitos. Fue la primera causa de inmunodeficiencia descrita en 1952 encontrada solo en varones por lo cual se penso en un defecto de la maduracin de los linfocitos B ligado al cromosoma X.

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En general los defectos en la maduracin de linfocitos B se caracterizan por disminucin de inmunoglobulinas.

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Defectos en la maduracin de Linfocitos.

Las alteraciones en la maduracin y funcin de linfocitos T producen una deficiencia de inmunidad celular asociada a una mayor incidencia de infecciones por micoroorganismos intracelulares.ROGALUJO

Defectos en la maduracin de Linfocitos BDeficiencia de Btk (agammaglobulinemia ligada al X)

Clula precursoraDeficiencia de ADA, PNP (IDCG)

Pro-B

Pre-BDeficiencia de RAG (IDCG)ROGALUJO

B Inmaduro

B Maduro

Deficiencia de Maduracin de los linfocitos TDeficiencia de ADA, PNP (IDCG) Deficiencia de RAG (IDCG)

Clula precursora

Pro T

Pre-T

Doble positivo

Linfocito T virgen

Ausencia de Timo (DiGeorge)ROGALUJO

Deficiencia de CPH II Deficiencia de TAP 1, 2

Defectos de la maduracin de los linfocitosEnfermedad Inmunodeficiencia Ligada al X Deficiencia funcional CombinadaGran disminucin de linfocitos T, B normales, disminucin de Ig sricas. Descenso progresivos de

Supuesto mecanismo del defecto Grave Mutaciones el gen de la cadena gamma comn del receptor de citocinas, IL 7R.Deficiencia de ADA o PNP que provoca una acumulacin de metabolitos txicos en los linfocitos

Dficit de ADA,PNP.

linfocitos T y B

Otras autosmicas recesivas

Descenso de linfocitos T y B con descenso de Ig sricasROGALUJO

Maduracin defectuosa de los linfocitos T y B. Mutaciones del RAG

Defectos en la maduracin de linfocitosEnfermedad Deficiencias funcionales de Linfocitos B Inmunodeficiencia Aggamaglobulinemi a ligada al X Descenso de todos los isotipos de Ig y del No. de L.B Deleciones de la cadena pesada de Ig Bloqueo de maduracin posterior a preB por mutacin de tirosina cinasa de LB. Supuesto mecanismo del defecto

Ausencia de IgG1,2, Delecin cromosmica 4. Se asocia a en 14 q 32(cadena ausencia de IgA o IgE pesada Ig)

de linfocitos TInmunodeficiencia Sx DiGeorge Descenso de LT, Ig nl Desarrollo anmalo de 3 bajas. ROGALUJO y 4 bolsas farngeas con hipoplasia del timo

Defectos en la activacin de linfocitosEnfermedad Deficiencia de isotipo Sx Hiper IgM Inmunodeficiencia comn variable Deficiencia funcional Ausencia de dterminados isotipos o subtipos de Ig(IgA, IgG3) CD 40 (CD 40 L) Descenso de mltiples isotipos de Ig. Mecanismo del defectoDefecto diferenciacin de LT o B, deleciones homocigoticas en los genes de regin constante de Ig

Mutacin ligando CD 40 Anomala intrnseca de LB

Defectos de Descenso de LT, ndice sealizacin o TCR inadecuado CD4/CD8. Sx linfoproliferativo ligado al X Expresin defectuosa del CPH II Deficiencia de TAP Proliferacin de LB con hipogamaglobulinemia(VEB) Ausencia de CPH II, afectacin de CD4, inmunidad celular defectuosaROGALUJO Descenso de CD8 y expresin CPH I

Mutaciones CD3,ZAP 70 Mutacin del Gen que codifica SAP (SLAM) Mutacin de genes de transcripcion del CPH II Mutacin de genes TAP.

Expresin defectuosa del MHC II

endosomaAntgeno proteco

MHCIILinfocito CD4

lisosoma Vesicula endocitica

Vesicula exocitica

MHCII

REROGALUJO

Aparato de Golgi

CPA

Expresin defectuosa del TAP

pptidos Vesicula exocitica MHCILinfocito CD8

proteasoma Antgeno proteco en el citosol TAP MHCI

2MAparato de Golgi

REROGALUJO

CPA

Trastornos en ZAP 70TCR V C

V C

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Segmento transmembrana

Trastorno en receptores de IL

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Trastornos congnitos de la inmunidad innata

Trastorno Enfermedad granulomatosa crnica Deficiencia de adhesin leucoctica-1 Deficiencia de adhesin leucoctica-2 Sndrome de Chediak-Higashi

Deficiencia Funcional y Sx ClnicosDefectos de la produccin del NADPH:Infecciones bacterianas intracelulares y micticas

Mecanismos del defectoMutaciones de los genes que codifican los componenetes del NADPH (FOX b558)

Expresin ausente de integrinas Mutaciones del gen que que producen defectos de codifica la cadena beta de adhesin:Infecciones bacterianas. las integrinas. Ausencia de ligandos de leucocitos a selectinas E y P endoteliales:Infecciones de repeticin Defecto funcional de los lisososmas de neutrfilos, macrfagos y clulas dendrticas (pigenas)ROGALUJO

Mutaciones del gen que codifica un transportador GDP-fucosa necesario para la sntesis de selectinas. Mutacion de un gen de funcin desconocida que provoca la fusin de los grnulos citoplsmicos

10 Signos de alarma de las inmunodeficiencias primarias

1 ocho o ms eventos de otitis en un ao 2 Dos o ms eventos de sinusitis grave dentro de un ao 3 Dos o ms meses con antibiticos con mnimo efecto 4 Dos o ms neumonas en un ao 5 Retraso en el crecimientoROGALUJO

10 Signos de alarma de las inmunodeficiencias primarias

6 Abscesos recurrentes profundos en la piel o en rganos 7 Aftas persistentes en la boca despus del ao 8 Necesidad de antibiticos endovenosos para combatir infeccin 9 Dos o ms infecciones localizadas 10 Historia familiar de inmunodeficiencia primariaROGALUJO

Cuadro clnico

Las infecciones recurrentes son causadas por microorganismos encapsulados (Streptococo pneumoniae y Haemophilus influenzae tipo b)

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Pacientes con dao en la mucosa de manerea persistente se encuentran afectados por Staphilococo, as como H. influenzae no tipable y microorganismos gramnegativos

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La deficiencia de anticuerpos no altera la respuesta inicial contra virus, sin embargo, no se desarrolla la inmunidad protectora.

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Existen trastornos en la inmunorregulacin Autoinmunidad Hipertrofia Alergia

linfoidea

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Defectos en la maduracin de linfocitosDeficiencias funcionales de Linfocitos B Inmunodeficiencia Aggamaglobulinemi a ligada al X Descenso de todos los isotipos de Ig y Bloqueo de maduracin posterior a preB por mutacin de tirosina cinasa de LB. Supuesto mecanismo del defecto

Enfermedad

del No. de L.BDeleciones de la cadena pesada de Ig

Ausencia de IgG1,2, Delecin cromosmica 4. Se asocia a en 14 q 32(cadena ausencia de IgA o IgE pesada Ig)

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INMUNODEFICIENCIAS FAGOCTICAS

Deficiencia de G-6-PD Deficiencia de Mieloperoxidasa Sndrome de Chediak-Higashi Sndrome de Job Sindrome de hiperIgEROGALUJO

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Hipogammaglobulinemia y deficiencia de anticuerpos

La deficiencia de anticuerpos no es sinnimo de hipogammaglobulinemia Las concentraciones de inmunoglobulinas varan ampliamente con la edad y los factores del medio ambienteROGALUJO

La completa ausencia de de varios isotipos de inmunoglobulinas de ha encontrado en sujetos sanos Las mutaciones genticas afectan protenas involucradas en la regulacin y diferenciacin del linfocitoROGALUJO

DIAGNOSTICO

La historia clnica sugiere un ndice de severidad de la infeccin que excede las expectativas generales Cuando el microorganismo responsable es de baja virulencia oportunista Cuando existe diagnstico de sndrome asociado con IDROGALUJO

Laboratorio diagnstico

Nivel I Citometra

hemtica completa con diferencial Complemento (CH50,C3 y C4) VSG Cuantificacin srica de GAMEROGALUJO

Nivel IIValoracin funcional de la clula B Cuantificacin de subclases de IgG Isohemaglutininas para Moo comnes Respuesta a vacuna

Dependiente de clula T (tetnos) Independiente de T (pneumococo, H. influenzae b)ROGALUJO

Edad (Aos) 0-1 1-2 2-3 3-4 4-6 6-8 8-10 10-13 13-16

IgG1 420 (250-690) 470 (270-810) 540 (300-980) 600 (400-910) 660 (440-1000) 890 (560-1400) 1000 (530- 1900) 910 (500- 1660) 910 (580- 1450)

IgG2 59 (30-140) 68 (30-170) 98 (40-240) 120 (50-260) 140 (60-310) 150 (30-630) 210 (80-550) 240 (110-550) 210 (60-790) ROGALUJO

IgG3 39 (9-62) 34 (11-98) 28 (6-130) 30 (9- 98) 39 (9-160) 48 (40-250) 85 (22-320) 58 (13-250) 58 (14-240)

IgG4 19 (6-63) 13 (4-43) 18 (3-120) 32 (5-180) 39 (9-160) 81 (11-620) 42 (10-170) 60 (7-530) 60 (11-330)

Nivel III

Cuantificcin de subpoblaciones de clula T y BClula T: CD3, CD4, CD8, TCR , TCR Clula B: CD19, CD20, CD21, Ig (,,, ,,) Ig asociadas a molculas (Ig- ,)

Panhipogammaglobulineamia o deficiencia grave de IgM o IgAROGALUJO

Nivel IVAnlisis especfico de la enfermedad Expresin de CD40L Anlisis gentico

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Interpretacin cuantitativa de las inmunoglobulinas

Todas las concentraciones requieren controles de acuerdo a la edad Hay un nadir fisiolgico de IgG entre los 4-6 meses

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Entre las subclases de IgG, la IgG2 e IgG4 son menores en la infancia e incrementan gradualmente hasta la edad adulta

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Las concentraciones de IgA srica tarda en alcanzar los valores del adulto y es la primera en disminuir en la mayora de las inmunodeficiencias primarias

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Pruebas funcionales para la produccin especfica de anticuerpos

La medicin de isohemaglutininas (anti-A y anti-B) en sujetos que son tipo sanguneo AB negativos La medicin de 4 desviaciones ms grandes depus de inmunizacin Medicin de autoanticuerpos en respuesta ala inmunizacin con polisacrido de pneumococo.

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PRINCIPIOS TERAPEUTICOS El

objetivo fundamental es mantener al paciente libre de infeccin

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La teraputica con IgG IV es efectiva para proteger de infecciones del tracto respiratorio inferior pero no del superior o gastrointestinal

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La utilizacin profilctica de antibiticas vs organismos encpsulados es efectiva en aquellos que continan con infeccin a pesar de IgG IV

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La diarrea prolongada en pacientes con hipogammaglobulineamia es debida a Giardia lamblia y responde bien al metronidazol

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pacientes con inumodeficiencia primaria humoral no deben recibir vacunas vivas

Los

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FIN

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