inmunodeficiencias primarias humanas (cuarta parte) · inmunodeficiencias primarias humanas (cuarta...

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Dr Rodriguez TafurFebrero 2006

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Inmunodeficiencias Primarias Humanas

(Cuarta parte)

Inmunodeficiencias Primarias Humanas

(Cuarta parte)Dr. Juan Rodríguez-Tafur D

Prof. Asociado de Inmunología y FarmacologíaGrupo Latinoamericano de Inmunodeficiencias Primarias

Facultad de MedicinaUniversidad Nacional Mayor de San Marcos

Lima (Peru)

Dr. Juan Rodríguez-Tafur DProf. Asociado de Inmunología y Farmacología

Grupo Latinoamericano de Inmunodeficiencias PrimariasFacultad de Medicina

Universidad Nacional Mayor de San MarcosLima (Peru)



INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERAINMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA

• HERENCIA AUTOSOMICA , LIGADA X, ESPORADICA• INICIO AL 6º MES, RARA SOBREVIDA > DEL AÑO• INFECCION RECURRENTES POR VIRUS, BACTERIAS

HONGOS Y PROTOZOOS.• AUSENCIA COMPLETA DE INMUNUDAD T Y B• FALTA DE DIFERENCIAC. DE STEM CELL A T Y B• DEFICIT DE DEAMINASA DE ADENOSINA• EL DEFECTO ES LA AUSENCIA DEL RECEPTOR GAMMA DE

IL-2.

•• HERENCIA AUTOSOMICA , LIGADA X, ESPORADICAHERENCIA AUTOSOMICA , LIGADA X, ESPORADICA•• INICIO AL 6INICIO AL 6ºº MES, RARA SOBREVIDA > DEL AMES, RARA SOBREVIDA > DEL AÑÑOO•• INFECCION RECURRENTES POR VIRUS, BACTERIAS INFECCION RECURRENTES POR VIRUS, BACTERIAS

HONGOS Y PROTOZOOS.HONGOS Y PROTOZOOS.•• AUSENCIA COMPLETA DE INMUNUDAD T Y BAUSENCIA COMPLETA DE INMUNUDAD T Y B•• FALTA DE DIFERENCIAC. DE STEM CELL A T Y BFALTA DE DIFERENCIAC. DE STEM CELL A T Y B•• DEFICIT DE DEAMINASA DE ADENOSINADEFICIT DE DEAMINASA DE ADENOSINA•• EL DEFECTO ES LA AUSENCIA DEL RECEPTOR GAMMA DE EL DEFECTO ES LA AUSENCIA DEL RECEPTOR GAMMA DE

ILIL--2. 2.

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Inmunodeficiencia Combinada Severa Ligada al XInmunodeficiencia Combinada Severa Ligada al X

La IDCS-X es una inmunodeficiencia primaria producida por la mutación del gen del receptor gama común de IL2. El gen IL2RGAMMA es un receptor para varias citoquinas. Este gen presenta variantes que al momento alcanzan los 136 tipos.Los pacientes presentan un compromiso profundo del sistema inmunitario con afectación dela inmunidad celular y humoral.El gen ha sido mapeado en la región Xq13.1.

La IDCS-X es una inmunodeficiencia primaria producida por la mutación del gen del receptor gama común de IL2. El gen IL2RGAMMA es un receptor para varias citoquinas. Este gen presenta variantes que al momento alcanzan los 136 tipos.Los pacientes presentan un compromiso profundo del sistema inmunitario con afectación dela inmunidad celular y humoral.El gen ha sido mapeado en la región Xq13.1.



1

2

3 3

IL-2

γcsubunidad especifica

JAK3JAK1

STATSTAT 44

gen6nucleo

membrana celular

5

IL-4

IL-7

IL-9

IL-15 desarrollo celulas NK hematopoyesis

desarrollo celulas Tdiferenciacion celular B

homeostasis celular T periferica

IL-21 maduracion/activacion celular T/B/NK

3



IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R

βγ γ γ γ

γ IL-15IL-9IL-7IL-4IL-2IL-2

β

α

JAK1 JAK1 JAK1JAK1

α

JAK3 JAK3 JAK3 JAK3 JAK3

T cell homeostasis

T cell development

HaematopoiesisTerminal B cell maturation

NK cell development

JAK1

γ

JAK3

IL-21

IL-21R

T/B/NK cells activation

α

JAK1

Otras moleculas putativas involucradas en T-B+ SCIDdebido a defectos de la transducción de señales de citoquinas



David Vetter en su burbuja.Fue el primer niño burbujaademas del primer intento de terapia por transplante de médula ósea en la Inmunodeficiencia Combinadasevera.

David Vetter en su burbuja.Fue el primer niño burbujaademas del primer intento de terapia por transplante de médula ósea en la Inmunodeficiencia Combinadasevera.

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David Vetter en su traje diseñadopor la NASADavid Vetter en su traje diseñadopor la NASA

WILCO CONRADI EL PRIMER CASO DE ID COMBINADA

SEVERATRATADO POR GENETERAPIA

WILCO CONRADI EL PRIMER CASO DE ID COMBINADA

SEVERATRATADO POR GENETERAPIA



Ataxia-Telangiectásica Ataxia-Telangiectásica

• HERENCIA AUTOSOMAL RECESIVA.• INICIO AL SEGUNDO AÑO• TRANSTORNOS EN EL SNC• CAMBIOS PROGEROIDES, DERMATITIS • INFECCIONES SINO-PULMONARES RECURRENTES• ANORMALIDADES DE INMUNIDAD T Y B• DEFICIT SELECTIVO DE Ig A, Ig E EN 80 %• DEFECTO EN REPARACION DEL DNA• MUEREN POR INFECCION O NEOPLASIAS

•• HERENCIA AUTOSOMAL RECESIVA.HERENCIA AUTOSOMAL RECESIVA.•• INICIO AL SEGUNDO AINICIO AL SEGUNDO AÑÑOO•• TRANSTORNOS EN EL SNCTRANSTORNOS EN EL SNC•• CAMBIOS PROGEROIDES, DERMATITIS CAMBIOS PROGEROIDES, DERMATITIS •• INFECCIONES SINOINFECCIONES SINO--PULMONARES RECURRENTESPULMONARES RECURRENTES•• ANORMALIDADES DE INMUNIDAD T Y BANORMALIDADES DE INMUNIDAD T Y B•• DEFICIT SELECTIVO DE DEFICIT SELECTIVO DE Ig Ig A, A, IgIg E EN 80 %E EN 80 %•• DEFECTO EN REPARACION DEL DNADEFECTO EN REPARACION DEL DNA•• MUEREN POR INFECCION O NEOPLASIASMUEREN POR INFECCION O NEOPLASIAS

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Sindrome de Wiskott-Aldrich Sindrome de Wiskott-Aldrich

• DESCRITA POR A. WISKOTT (1937) Y R.A. ALDRICH (1954)• ECCEMA, TROMBOCITOPENIA E INFEC. RECURRENTES• HERENCIA LIGADA AL X• FALLA DEL WASP EN Xp 11.23• ID CON DERMATITIS TIPO ATOPICA• INFECCION PIOGENA RECUR., TROMBOCITOPENIA• PLAQUETAS PEQUEÑAS CON GRANULOS ANORM.• HIPERCATABOLIA DE Igs, Ig M BAJA, IgA, E ALTA • DEFICIT DE SIALOFORINA, LEUCOSIALINA, CD 43• ASOCIADO A NEOPLASIAS• TTO INJERTO DE MEDULA OSEA

•• DESCRITA POR DESCRITA POR A. WISKOTT (1937) Y R.A. ALDRICH (1954)•• ECCEMA, TROMBOCITOPENIA E INFEC. RECURRENTESECCEMA, TROMBOCITOPENIA E INFEC. RECURRENTES•• HERENCIA LIGADA AL XHERENCIA LIGADA AL X•• FALLA DEL WASP EN FALLA DEL WASP EN XpXp 11.2311.23•• ID CON DERMATITIS TIPO ATOPICAID CON DERMATITIS TIPO ATOPICA•• INFECCION PIOGENA RECUR., TROMBOCITOPENIAINFECCION PIOGENA RECUR., TROMBOCITOPENIA•• PLAQUETAS PEQUEPLAQUETAS PEQUEÑÑAS CON GRANULOS ANORM.AS CON GRANULOS ANORM.•• HIPERCATABOLIA DE HIPERCATABOLIA DE IgsIgs, , IgIg M BAJA, M BAJA, IgAIgA, E ALTA , E ALTA •• DEFICIT DE SIALOFORINA, LEUCOSIALINA, CD 43DEFICIT DE SIALOFORINA, LEUCOSIALINA, CD 43•• ASOCIADO A NEOPLASIASASOCIADO A NEOPLASIAS•• TTO INJERTO DE MEDULA OSEA TTO INJERTO DE MEDULA OSEA

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SIN

DR

OM

E D

E W

ISK

OTT

ALD

RIC

H

ECZE

MA

ATO

PIC

O



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Sindrome de Wiskott-AldrichSindrome de Wiskott-Aldrich

Existen una variedad de mutaciones del gen que codifica la WASP habiendose caracterizado en pacientes formas clásicas y atenuadas de la enfermedad. Esta proteína comprende 9 Kb, con 12 exones y tiene 53 Kd. de peso y 502 aa. Esta proteína se expresa en células hematopoieticas.El WASP se une a una GTPasa CDC42Hs en el GTP, pero no en el GDP. Esta proteína juega un rol crítico en la regulación de la reorganización del citoesqueleto asíCDC42Hs es necesaria para la polimerización de la actinaen las células T durante el contacto con células B presentadoras de antígeno. La perturbación de este proceso puede explicar la respuesta pobre o ausente a antígenos T dependientes. Esta WASP es un factor de transcripción.

Existen una variedad de mutaciones del gen que codifica la WASP habiendose caracterizado en pacientes formas clásicas y atenuadas de la enfermedad. Esta proteína comprende 9 Kb, con 12 exones y tiene 53 Kd. de peso y 502 aa. Esta proteína se expresa en células hematopoieticas.El WASP se une a una GTPasa CDC42Hs en el GTP, pero no en el GDP. Esta proteína juega un rol crítico en la regulación de la reorganización del citoesqueleto asíCDC42Hs es necesaria para la polimerización de la actinaen las células T durante el contacto con células B presentadoras de antígeno. La perturbación de este proceso puede explicar la respuesta pobre o ausente a antígenos T dependientes. Esta WASP es un factor de transcripción.



Sindrome de Nezelof Sindrome de Nezelof

• Susceptibilidad a infecciones virales, bacterianas, micóticas y por protozoos.

• Manifestaciones similares a la ID combinada grave, aunque menos graves. Con agenesia de timo, falla en ladiferenciacion linfoide y arquitectura de los ganglios linfoidesanormal con ausencia de centros germinales.

• Inmunodeficiencias de celulas T, con funcion normal decelulas B.

•• Susceptibilidad a infecciones virales, bacterianas, Susceptibilidad a infecciones virales, bacterianas, micmicóóticas y por protozoos.ticas y por protozoos.

•• Manifestaciones similares a la ID combinada grave, Manifestaciones similares a la ID combinada grave, aunque menos graves. Con agenesia de timo, falla en laaunque menos graves. Con agenesia de timo, falla en ladiferenciaciondiferenciacion linfoide y arquitectura de los ganglios linfoideslinfoide y arquitectura de los ganglios linfoidesanormal con ausencia de centros germinales. anormal con ausencia de centros germinales.

•• Inmunodeficiencias de Inmunodeficiencias de celulascelulas T, con T, con funcionfuncion normal denormal decelulascelulas B.B.

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Enfermedad Granulomatosa Crónica Enfermedad Granulomatosa Crónica

• Herencia ligada al x• Inicio en los dos primeros años • Dermatitis, adenopatia, hepato-espleno• Infecciones por org. de baja virulencia• Neutrofilos fallan en generar 02 activado• Disminucion del citocromo b 245• Germen persiste en fagocitos (granulomas)• Dx con nitroazul de tetrazolio

•• Herencia ligada al xHerencia ligada al x•• Inicio en los dos primeros aInicio en los dos primeros añños os •• Dermatitis, Dermatitis, adenopatiaadenopatia, , hepatohepato--esplenoespleno•• Infecciones por Infecciones por orgorg. de baja virulencia. de baja virulencia•• Neutrofilos Neutrofilos fallan en generar 0fallan en generar 022 activadoactivado•• DisminucionDisminucion del del citocromo citocromo b 245b 245•• Germen persiste en Germen persiste en fagocitosfagocitos ((granulomasgranulomas))•• Dx con Dx con nitroazul nitroazul de de tetrazoliotetrazolio



Enfermedad Granulomatosa Ligada al XEnfermedad Granulomatosa Ligada al X

Causada por la mutación del gen que codifica la subunidad beta del citocromo b558.Este citocromo es un heterodímero y esta en la membrana del leucocito, compuesto por una cadena alfa de 91 kd (91phox) y una cadena beta de 22 Kd. Este gen se encuentra en el brazo corto del X en la regionXp21.1 comprende 30 kb tiene 13 exones y 570 aa.Cuando el fagocito activa la NADPH oxidasa es fosforilada y transladada a membrana y se une con el b558.

Causada por la mutación del gen que codifica la subunidad beta del citocromo b558.Este citocromo es un heterodímero y esta en la membrana del leucocito, compuesto por una cadena alfa de 91 kd (91phox) y una cadena beta de 22 Kd. Este gen se encuentra en el brazo corto del X en la regionXp21.1 comprende 30 kb tiene 13 exones y 570 aa.Cuando el fagocito activa la NADPH oxidasa es fosforilada y transladada a membrana y se une con el b558.

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NormalNormal Portador Portador XL- CGDXL- CGD



Pobre capacidad para matar bacterias y falla en la reduccion del NBT

Pobre capacidad para matar bacterias y falla en la reduccion del NBT

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SD. DE CHEDIAK-HIGASHI SD. DE CHEDIAK-HIGASHI

• HERENCIA AUTOSOMAL RECESIVA, MULTISISTEMICA• INFECCIONES BACTERIANAS RECURRENTES• HEPATO-ESPLENOMEGALIA• ALBINISMO PARCIAL• ANORMALIDADES DEL SNC.• ALTA INCIDENCIA DE NEOPLASIAS• GRANULOS GIGANTES EN NEUTROFILOS

•• HERENCIA AUTOSOMAL RECESIVA, MULTISISTEMICAHERENCIA AUTOSOMAL RECESIVA, MULTISISTEMICA•• INFECCIONES BACTERIANAS RECURRENTESINFECCIONES BACTERIANAS RECURRENTES•• HEPATOHEPATO--ESPLENOMEGALIAESPLENOMEGALIA•• ALBINISMO PARCIALALBINISMO PARCIAL•• ANORMALIDADES DEL SNC.ANORMALIDADES DEL SNC.•• ALTA INCIDENCIA DE NEOPLASIASALTA INCIDENCIA DE NEOPLASIAS•• GRANULOS GIGANTES EN NEUTROFILOS GRANULOS GIGANTES EN NEUTROFILOS



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TRATAMIENTO EN LAS INMUNODEFICIENCIAS

- Infusión de globulinas endovenosas a dosis altas.Agammaglobulinemia ligada al X.

- Transplante de médula ósea.SCID..

- Geneterapia. Terapia de reemplazo enzimáticoDeficiencia de ADA.

TRATAMIENTO EN LAS INMUNODEFICIENCIAS

- Infusión de globulinas endovenosas a dosis altas.Agammaglobulinemia ligada al X.

- Transplante de médula ósea.SCID..

- Geneterapia. Terapia de reemplazo enzimáticoDeficiencia de ADA.



Dr. CulverDr. Culver ChelseaChelsea

Chelsea la primera niña tratada con exito con geneterapia por el Dr. Culver para su inmunodeficiencia por falla de la enzima Adenosina deaminasa de linfocitos.

Chelsea la primera niña tratada con exito con geneterapia por el Dr. Culver para su inmunodeficiencia por falla de la enzima Adenosina deaminasa de linfocitos.

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