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  • Patogenia de las inmunodeficiencias primarias y secundarias en adultos

    Aina Teniente Serra

    Servei d’Immunologia

    Laboratori Clínic Metropolitana Nord

    Hospital Germans Trias i Pujol

  • aumento en la incidencia de infecciones

    alteraciones en el sistema inmunitario

    Secundarias

    Primarias INMUNODEFICIENCIAS

    Congénitas y hereditarias

    Adquirida de forma transitoria o permanente

  • Características de las IDP

    Problemas en desarrollo

    Infecciones oportunistas crónicas / recurrentes

    Diarreas de mal control

    Hepato y esplenomegalia

    Complicaciones – Asociaciones:

    - Hipersensibilidad

    - Autoinmunidad

    - Cáncer

    Infecciones oportunistas crónicas / recurrentes

    Hepato y esplenomegalia

    ➢Aumento de la susceptibilidad a infecciones

    ➢Poco frecuentes

    ➢Síntomas tempranos

    ➢Clínica y patológicamente muy heterogéneas

    Poco comunes Severas y resistentes Recurrentes Patógenos oportunistas

  • Bases moleculares de las IDP

    Bloqueo en la diferenciación celular (no células maduras)

    •Combinadas graves (SCID)

    •Agammaglobulinemia

    •Neutropenias congénita grave

    Defectos en la función celular/bloqueo cél. maduras

    •Respuesta inmune humoral (Acs.): Hiper IgM

    •Respuesta celular adaptativa:

    •Th1 (IL-12/IFNg) y citotoxicidad

    •Respuesta Th17: HiperIgE

    Regulación de la respuesta inmune

    •APECED (AIRE),Treg (FOXP3) y apoptosis (vía FAS-FASL)

    Respuesta innata

    •Moléculas de Adhesión, TLR, función fagocitos

    Defectos/ausencia en proteínas solubles

    • Sistema del complemento

  • Inmunodeficiencia común variable (CVID)

  • Disminución IgG, IgA y/o IgM Defecto producción de Ac específicos

    Nº linfocitos B normales

    Disminución de LB CD27+ memoria cambio de clase

    Incremento de LB CD21low o transicionales

    Disminución de LT

    Déficits citocinas

    Disminución proliferación

    linfocitaria

    Alteraciones migración

    leucocitaria

    Defectos células dendríticas

    Alteraciones polarización LT

    Inmunodeficiencia común variable (CVID)

    A Durandy, S Kracker, A Fischer - Nature Reviews Immunology, 2013

  • Alteraciones a nivel de:

    • Supervivencia del LB

    • Activación de BCR

    • Disregulación de respuesta

    A Durandy, S Kracker, A Fischer - Nature Reviews Immunology, 2013

  • Enfermedades sistémicas

    Neoplasias

    Tratamiento inmunosupresor

    Infecciones

    Inmunosupresores selectivos

    Inmunodeficiencias secundarias

  • Hansel TT, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010

    Inmunosupresores selectivos. Mecanismo de acción Anticuerpos monoclonales

  • ✓DEPLECIÓN CELULAR

    ✓INHIBICIÓN CITOCINAS

    ✓SEÑALES COESTIMULACIÓN

    ✓INHIBICIÓN MIGRACIÓN

    Tertiary extralymhoid tissue:

    Mucosal epithelia in gut, lungs, genitourinary tracts Liver Brain Skin

  • Tocilizumab IL-6

    Anakinra IL-1

    Secukinumab IL-17

    Ustekinumab

    IL12/ 23

    INHIBICIÓN CITOCINAS

    Infliximab

    Adalimumab

    Etanercept

    Golimumab

    Certolizumab

    TNFα

  • SEÑALES COESTIMULACIÓN

    Enfermedades autoinmunitarias

    Neoplasias hematológicas

    CTLA-4 – B7(CD80/86) PD1 – PD-L1

    CHECK-POINTS INHIBITORS

  • Neoplasias

    Adaptat de Ott (2014)

    SEÑALES COESTIMULACIÓN

  • Enfermedades autoinmunitarias

    SEÑALES COESTIMULACIÓN

    ABATACEPT

    Proteína de fusión:

    - dominio extracelular CTLA-4

    - región Fc de IgG

  • DEPLECIÓN CELULAR

    Rituximab (anti-CD20)

    Taylor RP, et al. Nature Clinical Practice Rheumatology (2007)

    Alemtuzumab (anti-CD52)

    Enfermedades autoinmunitarias

    Neoplasias hematológicas

    Linfocitos B

    Linfocitos T y B Monocitos Plaquetas

  • Th17

    Th1

    T CD4+

    T CD8+

    B cell

    Monocyte

    Macrophage

    Plasma cell

    Periphery CNSBBB

    Natalizumab: anti-subunidad α4 de VLA4 (CD49d)

    Vedolizumab: anti-integrina α4β7

    INHIBICIÓN MIGRACIÓN

    ✓No migración de linfocitos a intestino

    ✓Tratamiento Enfermedad Inflamatoria Intestinal

    ✓No migración de linfocitos a SNC

    ✓Tratamiento Esclerosis Múltiple

    Teniente-Serra A, et al (2017)

    PML por virus JC en 0.09 -11.1 /1000 pacientes EM en tratamiento con natalizumab

  • Th17

    Th1

    LT CD4+

    LT CD8+

    LB

    monocito

    macrófago

    Célula plasmática

    Periferia SNCBHE

    FINGOLIMOD

    SangreSangre

    Agonista SP1R

    Inmunosupresores selectivos. Mecanismo de acción

  • early EM CD4+ T cells

    0 1 3 6 9 12 0

    20

    40

    60

    80 *

    months of treatment

    C D

    4 +

    C D

    4 5 R

    A - C

    C R

    7 - C

    D 2 7

    +

    (% )

    naïve CD4 +

    T cells

    0 1 3 6 9 12 0

    20

    40

    60 ***

    months of treatment

    C D

    4 +

    C D

    4 5 R

    A +

    C C

    R 7

    + C

    D 2 7

    +

    (% )

    FINGOLIMOD

    Agonista SP1R

  • ExternoPropio

    Autoinmunidad Alergia

    Cáncer Immunodeficiencia

    EQUILIBRIO

    RESPUESTA EN EXCESO

    RESPUESTA DEFICITARIA

  • Gracias