İLAÇLARIN TOKSİK TESİRLERİ

Doç. Dr. F. İlkay ALP YILDIRIM2019

• İlaçların en önemli özelliklerinden biri Selektiviteleri’dir.

• İlacın Tesirleri:

•İstenilen Tesirler

•İstenilmeyen Tesirler (Yan tesirler): İlaçların tavsiyeedilen dozlarda kullanılması sonucu ilaca maruz kalankimsede meydana gelen öngörülebilir istenmeyen etkiler

İlaç Etkisi

• Terapötik etki

• Advers (Ters) etki: Bir beşeri tıbbi ürünün hastalıktan korunma, birhastalığın teşhis veya tedavisi veya bir fizyolojik fonksiyonun iyileştirilmesi,düzeltilmesi veya değiştirilmesi amacıyla kabul edilen normal dozlardakullanımında ortaya çıkan zararlı ve amaçlanmamış bir etki.

• Yan Etki: İlaçların istenen terapötik etkisi dışında beklenen her türlü etkisi“yan etki” olarak adlandırılmaktadır.

• Toksik etki: Kaza ile veya kasıtlı olarak aşırı dozda ilaç alımı sonucu ortayaçıkan hastanın yaşamını tehlikeye sokan ve hatta ölüme neden olabilen etki

• Bazen yan tesir, ilacın terapötik önemi olan esas tesiri iletemelde aynıdır, başka bir deyişle onun doz artmasısonucu ortaya çıkan uzantısıdır; aralarında sadecekantitatif fark vardır.

•Örneğin antihipertansif ilaçlarla tedavide ilacınyükselmiş olan kan basıncını belirli sınırlara kadardüşürmesi terapötik bir tesirdir: fakat aşırı derecededüşürüp ortostatik hipotansiyon yapması bir yantesirdir.

• Bazen de bir terapötik tesir, kendisi değişmeksizinsadece ilacın kullanıldığı endikasyon değiştiği için yantesir olur.

•Örneğin kodein konstipasyon yapıcı etkisi nedeniylediyareyi durdurmak için kullanılır, fakat öksürüğükesmek için kullanıldığı zaman yaptığı konstipasyon biryan tesir sayılır.

Yan Tesirlerin çoğu TOKSİK TESİRLERDİR.

İLAÇLARIN TOKSİK TESİRLERİ

1.Yalın toksik tesirler

2.Özel toksik tesirler

3. İlaç Alerjisi

4. Dayanıksızlık reaksiyonları

5. İdiyosenkrazi ve genetik farklılığa bağlı reaksiyonlar

•1. YALIN TOKSİK TESİRLER

*Fonksiyonel (farmakodinamik) toksik tesirler

* Biyokimyasal toksik tesirler

* Yapısal toksik tesirler

1. YALIN TOKSİK TESİRLER

• İlaç tarafından onun terapötik tesirlerine benzer bir şekildeve bazen aynı mekanizmalarla doğrudan doğruyaoluşturulan yan tesirlerdir.

•Genellikle doza bağımlı olarak ve öngörülebilir şekilde ortaya çıkan tesirlerdir.

• Bazen doz artırılmaksızın kişinin duyarlılığının artmasına bağlı ortaya çıkan tesirlerdir.

*Fonksiyonel (farmakodinamik) toksik tesirler

• İlacın, hastanın yararı için etkilemesi öngörülen fizyolojik fonksiyonu , doz fazlalığı sonucu veya hastanın duyarlığının artmış olması sonucu aşırı derecede etkilemesi ya da diğer fizyolojik fonksiyonları da etkilemesine bağlıdır.

• Yalın toksik tesirlerin en sık görülen şeklidir.

* Biyokimyasal toksik tesirler

• İlaçların klinikte rutin olarak gösterilen biyokimyasalgöstergelerde yaptıkları istenmeyen değişikliklerdir.

Örn. SGPT, SGOT, kreatin kinaz düzeylerinde artma

• Bir biyokimyasal toksik tesir başlangıçta yapısal toksiktesirin habercisi olarak ortaya çıkar.

Örn. SGPT/SGOT karaciğerde; Bilirubin ve alkalen fosfatazsafra kanallarındaki bir hasarı işaret edebilir.

* Yapısal toksik tesirler

❑İlaçların doku ve hücre düzeyinde yaptığı morfolojikbozukluklarla kendini gösteren toksik tesirlerdir.

❑Yapısal toksik tesirler genellikle hücrelerin yaşamındafonksiyonel önemi olan subselüler yapıların vemakromoleküllerin (DNA, RNA, enzimler…) ilaçlar ve diğerkimyasal etkenler ya da onların metabolitleri tarafındanirreversibl bir şekilde bozulmasına bağlıdır.

Bu tür toksik tesirler genellikle 3 grupta toplanırlar:

i. Kimyasal etkenin kendisine bağlı irreversibl

bozukluklar: Alkilleyici antineoplastik ilaçlar

ii.Kimyasal etkenin biyotransformasyonu sonucu oluşanreaktif metabolitlere bağlı bozukluklar

iii.Kimyasal etkenin hücrede aktif oksijen radikallerioluşturan kimyasal reaksiyona katılmasına bağlıirreversibl bozukluklar.

Hücresel zedelenme mekanizmaları ve hücrenin yanıtı

• İlaçların direkt toksik etkisi altında hücrelerde çeşitli temel yapısal değişiklikler meydana gelir.

• Bunların başlıcaları:

- Hücrenin hacim düzenlenmesinin bozulması

- Enerji metabolizmasının bozulması

- Lizozomların parçalanması

- Lipid peroksidasyonu

- Hücre içinde trigliserid birikimi

Karaciğer ve böbrekler yapısal toksik tesirin en sık görüldüğü organlardır

• Karaciğer üzerine toksik etki (Hepatotoksik etki)• Asetaminofen, fenitoin, izoniazid, eritromisin

• Böbrek üzerine toksik etki (Nefrotoksik etki)• Aminoglikozid antibiyotikler (gentamisin)

• Amfoterisin B (antifungal)

• Metotreksat

• Kemik iliği üzerine toksik etki (Myelotoksik etki)• Fenilbutazon

• Sefalosporinler

• Metotreksat

Nörotoksisite (Periferik nöropati)

• Vinca alkaloidleri (vinkristin, vinblastin)

• Paklitaksel

• İskelet kasları üzerine olan toksik etki• Statinler (miyopati)

• Kortikosteroidler

•Kardiyotoksik Etki• Doksorubisin

• Fenfluramin (amfetamin analogu)

• Trisiklik antidepresanlar

2. ÖZEL TOKSİK TESİRLER

◆Mutajenik etki

◆ Karsinojenik etki

◆ Teratojenik etki

*Mutajenik etki=Genotoksik etki

• İlaçların hücre çekirdeğinde DNA molekülünü bozarak hücresel fenotipideğiştirmesidir.

• Mutajenik etkisi olan kimyasal maddeler genellikle karsinojenik etki deyaparlar.

*Karsinojenik (onkojenik) etki

• Kanser meydana getiren ilaçlara ve diğer kimyasalmaddelere karsinojen veya kanserojen adı verilir.

• Karsinojen kimyasal maddeler genotoksik ya daepigenetiktirler (non-genotoksik).

• Epigenetik maddeler genotoksinlerin kanser oluşturucuetkilerini artırırlar.

• Promotörler (kimyasal, fiziksel, biyolojik) mutajenlerin vekarsinojenlerin yan etkilerini artırırlar.

Genotoksik Maddeler

•Alkilleyici kimyasal maddeler

• İyonizan radyasyonlar ve UV ışınları

• Polisiklik hidrokarbonlar (PAH)

Epigenetik maddeler

•Hormonlar (estrojenler)

• Travma

• Kronik alkol kullanımı

*Teratojenik etki

• Embriyonel gelişim sırasında gebelerin dışardan aldıkları bazı kimyasalmaddelerin plasentadan fetal dolaşıma geçerek fetüste oluşturduklarımalformasyonlara teratojen etki (teratojenezis) denir.

• Teras., teratos. (Greek) -monster (canavar)

• Terato- (ön ek) doğumsal defekt, anormallik

Teratojen etkiler

•Bebek malformasyonlu doğabilir.

• İlaç, dozu ve türüne bağlı olarak zigot ve bundangelişen embriyoyu yok eder.

•Düşük (Abortus)

•Fetus gelişmesinin geri kalması (büyüme retardasyonu)

•Erken (prematür) doğum

Teratojenik Etki Mekanizmaları

i. Fetus DNA yapısının bozulması

ii. Önemli besinsel etkenlerin gebe ve dolayısıyla fetus tarafından bozulması veya fetus enerji üretiminin bozulması

iii. Uteroplasental kan akımının azaltılması

iv. Farklılaşma ile ilgili özgül olayların bozulması

v. Doku osmalaritesinin değişmesi

Organogenez Dönemi

• Döllenmeden sonraki 18-21.günlerden başlayıp 55.-60. günlerde biten ortalama 36 günlük dönem.

Teratojen etkiyi değiştiren faktörler

1) Hayvan türü

2) Genetik faktörler

3) Diyet

4) Hormonal durum

5) Gebe ile ilgili diğer durumlar

6) İlacın dozu, alınma sıklığı ve süresi

7) Çevresel faktörler

İLAÇLARIN TERATOJENİK RİSKLERİNE GÖRE SINIFLANDIRILMASI

Kontrollü çalışmalar gebeliğin ilk trimesterinde (ilk 3 ay) ilacın fetusa zararının olduğunu göstermemiştir. Gebelerde en güvenilir ilaçlardır.

a) Deney hayvanlarındaki incelemeler ilacın fetusüzerinde toksik etkisinin bulunmadığını göstermiştir,fakat ilaç hakkında gebe kadınlarda yapılmış kontrollüincelemeler yoktur.

A

B

b) Deney hayvanlarında fetus üzerinde toksik etkisiolduğu gösterilmiş, fakat gebe kadınlarda fetus üzerinetoksik etkisi bulunduğuna dair bir kanıt yoktur.

Deney hayvanlarında teratojenik/embriyosidetki gösteriyor ama kadınlardaki etkisibilinmiyor. Yarar/ zarar oranına göre kararverilir.

C

Hem hayvanlarda hem insanlarda teratojen etkiye sahip ilaçlardır. Ancak hayati bir olay söz konusu ise kullanılabilirler.

Bu gruptakiler hem hayvanlarda hem insanlarda teratojen etkilidir.Gebe kadında kullanılmasının yararı fetusa olan zararı yanında önemsiz kalır.

D

X

Folik asit, B6 vit

Parasetamol, penisilinler

İnsanlarda teratojen etkisi olan ilaçlar

• Talidomid

•Antineoplastik ilaçlar Teratojenez riski en yüksek olan gruptur.

• Fenitoin, karbamazepin gibi antiepileptik ilaçlar

• Psikotrop ilaçlar (Lityum)

• Cinsiyet hormonları Oral kontraseptifler, testosteron, klomifen sitrat, androjenik ilaçlar (anabolizanlar)

“TALİDOMİD FACİASI”

• 1957 Almanya, Talidomid….Hamilelerde bulantı ve kusmaya uykusuzluğun eşlik ettiği “morning sickness” (hamilelerde sabah bulantısı) için reçete edildi.

• Talidomid (Ticari adı: Contergan) tüm dünyada 46 ulkede pazarlanmaya başlandı

• Hamilelerde yan etkiler uykuya eğilim, halsizlik, kabızlık, deride kızarıklıklar, ellerde ve ayaklarda uyuşma, baş dönmesi, sinirlilik, titreme, kulak çınlaması, depresyon…

• 1 yıl içerisinde ise talidomid kullanan anneler…. doğumsal anomalili bebekler

• En yaygın doğumsal defekt ; normalden kısa, malforme, yüzgeç benzeri kol ve bacaklarla kendini gösteren “fökomeli”. Hatta bu anomaliyle dünyaya gelen çocuklara "flipper babies(yüzgeçli bebekler)" denmeye başlandı.

• Diğer doğumsal bozukluklar ise; gelişimini tamamlayamamış parmaklar, sağırlık, körlük, yarık damak ve kalpte, sinirlerde, cinsel organlarda, böbreklerde, sindirim sisteminde malformasyonlar.

• SONUÇ: Dünya üzerinde 46 ülkeden 10.000’in üzerinde bebek ilacın yan etkisi nedeniyle engelli olarak dünyaya geldi ve bunların yaklaşık yarısı da talidomidin yüksek mortalite oranısebebiyle erişkin bir birey olamadan yaşama veda etti.

Gebeliklerinde talidomid kullanan annelerden doğan malformasyonlu bebekler

Sadece 2 ulkede bu faciadan etkilenmemistir;

Amerika

• Dr. Frances Oldham Kelsey

• FDA onay vermemistir.

Saturday, December 16, 1961: Thalidomide British Medical Journal (BMJ) Editore mektup.

Turkiye

• Prof. Dr. Şükrü Kaymakçalan (Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Kürsüsü) talidomid ilacı için yapılan deneylerin yeterli olmadığını bu sebeple ruhsat verilmemesi gerektiğini söylemiştir.

• Yine aynı dönemde Prof. Dr. Süreyya Tahsin Aygün’ün bu ilacın tavuk embriyosu üzerinde teratojenik etkisini Sağlık Bakanlığı’na bildirdiği bilinmektedir.

• Sağlık Bakanlığı ise bu uyarıyı ciddiye alarak ilaca ruhsat vermemiştir.

• Tiyoüre türevi antitiroid ilaçlar ve iyodür

• Varfarin ve kumarin gibi antikoagülan ilaçlar

• Streptomisin ve diğer aminoglikozitler, tetrasiklin

• Tretionin, izotretionin gibi sentetik retinoidler ve yüksek dozda A vitamini

• Alkol ve sigara kullanımı

3. İLAÇ ALERJİSİ

✓ İlaca karşı reaksiyon immun sistemin aktive edilmesine bağlı ise ilaç alerjisinden sözedilir.

✓ İlaca karşı alerji oluşması için temel koşul ilacın antijenik özellik kazanmasıdır.

✓Vücutta ilaç veya çoğu kez ondan oluşan bir metabolit proteinlerle kovalent biçimdebirleşir ve tam bir antijen haline gelir (Bu özelliği gösteren maddelere hapten veyayarım antijen adı verilir. İmmun sistem bunu tanır ve yok etmeye çalışır.

✓Antijen oluşturmak üzere proteinle birleşen madde, çoğukez ilacın kendisi değil, fakat ondan vücutta oluşan birmetabolitidir.✓Örneğin penisilin protein ile birleşecek kadar reaktif bir

madde değildir; fakat onun vücutta veya vücut dışındayıkılmasıyla oluşan penisiloik asid reaktif bir madde olupgerçek hapteni temsil eder. Hapten-protein kompleksinetam antijen adı verilir.✓Alerjik cevap sadece aktif maddeye karşı değil, farmasötik

şekil içine konan boya, prezervatif (koruyucu) gibi katkımaddelerine karşı da oluşabilir.

İlaca bağlı alerjik reaksiyonların diğer istenmeyen etkilerden farkları:

• Alerjik reaksiyon kişinin ilaçla ilk temasında ortaya çıkmaz: Antikor yapılması ve dokuda duyarlı kılınmış lenfositlerin oluşması için aşağı yukarı 7-14 günlük bir sürenin geçmesi gerekir.

• Doza bağımlılık durumu: Alerjik reaksiyonların insidensi veya kişideki şiddeti ilacın dozu ile ilişki göstermez.

• İnsidens: İlaç yeterli dozda verildiğinde yalın toksik etkinin tüm bireylerde oluşması mümkündür. Alerjik reaksiyonlar,idiyosenkrazi ve dayanıksızlık halleri gibi durumlar ise belirli bir popülasyondaki nisbeten sınırlı sayıda kişide gözlenir.

• Moleküler etken: Alerjik reaksiyonda etkiyi meydana getiren direkt olarak ilaç değil, ilacın veya metabolitinin oluşturduğu antijen ile antijenin oluşturduğu antikorun yaptığı komplekstir.

• Patognomonik belirtiler: Cilt ve kan tablosu ile ilgili bazı belirtiler (örneğin ürtiker, kaşıntı, anjioödem) alerjik reaksiyona sıklıkla eşlik ederler ve meydana gelen olayın alerjik nitelikte olduğuna işaret ederler.

Alerjik Reaksiyon

Primer Cevap (Hipersensivite)

• Allerjen ilk vücuda alındığında plazma B lenfositleri alerjene karşı antikorsentezler.

• Sentezlenen antikor immunoglobulin E (IgE) sınıfındandır ve allerjikyanıttan sorumlu antikordur.

İMMÜNOLOJİK BAKIMINDAN ALERJİK REAKSİYON TİPLERİ

➢Tip I reaksiyonlar: Anafilaktik reaksiyonlar/Lokal ya da sistemik (Ürtiker, allerjik astım, saman nezlesi, atopik dermatid, sistemik anaflaksi, böcek sokması, ilaç duyarlılığı)

➢Tip II reaksiyonlar: Sitotoksik reaksiyonlar (Hemoliz,Transplantasyon red reaksiyonları)

➢Tip III reaksiyonlar: Toksik immün kompleks çökmesinebağlı reaksiyonlar (Vaskülit, romatoid artirt, serum hastalığı)

➢Tip IV reaksiyonlar: Hücre aracılı veya gecikmişreaksiyonlar (Temas dermatiti)

• Sistemik anafilaksi ve anafilaktik şok• Duyarlı kılınmış kimselerde ilaca tekrar maruz kalma

durumunda 10-20 dk içinde ortaya çıkar. İlaç i.v. verilmişse bu süre 1-2 dk’ya kadar inebilir.

• Hafif bir “fenalık” duyumsaması ile başlar ve bulantıdan kısa zamanda ölümle biten dolaşım şokuna kadar değişen şiddette olur.

• Kan basıncında düşme, hipovolemi, bronkospazm, larinks ödemi asfiksi, aritmiler ve bilinç kaybı gelişir.

• Lokal anafilaksi • Ciltte ürtiker tipinde döküntü ve kaşınma

• Anjioödem (göz kapağı, yüz ve dudaklar; nadiren larenkste)

• Bronkospazm

• Rinore, hapşırma ve nazal pruritus

•Humoral İmmun yanıt…. B Lenfositleri

Antijen-antikor etkileşmesi (Tip I,II, III reaks.)

•Hücresel İmmun yanıt…. T Lenfositleri

Antijen-T lenfosit etkileşmesi (Tip IV reaks.)

Alerjiye en çok neden olan ilaçlar

• Antibiyotikler• Penisilin ve türevleri

• Sefalosporinler

• Sülfonamidler

• Antikonvülsanlar• Karbamazepin

• İnsülin

• Çapraz Alerji: Molekülünde aynı antijenik determinant gruba sahip olan veya vücutta o determinant grubu içeren maddeye dönüşebilen, fakat aralarında bunlar dışında başka bir kimyasal yakınlık bulunmayan, bir dizi ilaçtan birine karşı alerjisi olan bir kişi o dizideki diğer ilaçlara karşı da alerjik reaksiyon gösterir. Bu duruma ÇAPRAZ ALERJİ denir.

Stevens-Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz

•Nadir görülen, yüksek ölüm hızına sahip, genellikle ilaçlara karşı gelişen ve yaygın epidermal nekrozla giden immunreaksiyona bağlı durum.

•Sülfonamidler, penisilin, sefalosporin, eritromisin, fenobarbital, karbamazepin,

NSAİİ (ibufrofen, selekoksib)

4. DAYANIKSIZLIK REAKSİYONLARI

• Kişide var olan bir hastalık hali nedeniyle; onun ilacın belirli etkilerinenormal kişilerden daha fazla duyarlı bulunması sonucu ortaya çıkanistenmeyen reaksiyonlardır.• Örn.Astımlı hastaların non-selektif beta blokerlere gösterdikleri dayanıksızlık

reaksiyonları

5. İDİYOSENKRAZİ VE GENETİK FARKLILIĞA BAĞLI REAKSİYONLAR

• İlacın yan tesirleri, sayılan 4 gruptan birine girmiyorsa buidiyosenkrazi tipinde bir reaksiyon olarak kabuledilmektedir.

• “Ne olmadığı bilinen ancak ne olduğu bilinmeyen” vegenetik yatkınlıkla ilişkisi olmayan reaksiyonlaraidiyosenkratik reaksiyonlar denir

•Örn. Praktolol (beta-1 bloker)…. Göz-deri-mukozasendromu şeklindeki toksisitesi nedeniyle kullanılmıyor.

• Genetik yatkınlığa bağlı olarak gelişen reaksiyonlar ile FarmakogenetikBilim Dalı ilgilenmektedir.

İLAÇ TOKSİSİTESİNİN DENEYSEL OLARAK ÖLÇÜMÜ VE TEDAVİ İNDEKSİ

• Toksik etkiler, ilaçlar normal tedavi dozlarında verildikleri zaman da ortaya çıkabilirler.

• Bu nedenle, bir hastaya ilaç uygulanırken o ilacın tedavi edici özelliğinin sağlayacağı yarar ile ilacın toksik etkilerinin neden olacağı zararı kıyaslamak gereklidir.

• Eğer sağlanacak yarar, toksik etkileri göz ardı edebilecek kadar fazla ve önemli ise ilacın uygulanması uygun olabilir.

✓İlaçların akut toksisitesini değerlendirmek için kullanılannicel bir gösterge medyan (ortanca) letal doz (LD50)değeridir.

✓Medyan letal doz bir grup deney hayvanına uygulandığızaman bu gruptaki hayvanların %50’sini öldüren dozdur.

✓Fare, sıçan, kobay tavşan ve köpek gibi çeşitli deneyhayvanlarında saptanan LD50 değerlerine bakarak ilacıninsandaki toksik dozu hakkında fikir edinilebilir.

✓Deney hayvanlarında çeşitli toksik belirtilerden her biri içinmedyan toksik doz (TD50) değeri saptanabilir.

✓İlacın etkinlik derecesi için ise, medyan tedavi edici (etkin)doz (ED50) değeri kullanılır.

✓Bir ilacın güvenilir oluşunda rol oynayan faktör, tedavi indeksi(terapötik indeks) olarak adlandırılan değerdir.

Tedavi İndeksi= Terapötik İndeks= Güvenlik İndeksi

Tedavi indeksine güvenlik indeksi adı da verilir.

Tedavi indeksi = LD50 ‘dir

ED50

* Tedavi indeksi olarak TD50/ED50 oranı da kullanılabilir.

• Tedavide erişilmesi istenilen ideal durum, hiçbir hastada toksik etki oluşturmaksızın ya da kaçınılmaz olarak çok az sayıda toksik etki oluşmasına karşılık bütün hastaları tedavi etmektir.

• Bu nedenle tedavi indeksi olarak TD1/ED99 oranı kullanılması daha anlamlıdır.

50

25

75

100

Doz(log)

%Ölüm

ED50 LD50

Deney hayvanlarında saptanan doz-etki ve doz-ölüm eğrileri

Tedavi indeksi=LD50

ED50

• İlaçlar, hastalık tedavisi veya diğer tıbbi amaçlarla çoğu zaman yinelenen dozlar halinde ve uzun bir süre kullanıldıklarından bunların subakut/ subkronik ve kronik toksisiteleri de incelenmelidir.

• Subakut testler için ilaç deney hayvanının ortalamaömrünün genellikle altıda birine eşit bir süre (sıçan vefarelerde 90 gün) hergün ve mutad olarak ağızdanverilir.

• Kronik toksisite incelemeleri aynı şekilde, fakat ilacınhayvan türünün ömrüne yaklaşık olarak eşit bir süre(sıçan ve farelerde 2 yıl) vermek suretiyle yapılır.

• “Doktorlar; az bildikleri ilaçları, daha az bildikleri vücudumuza vererek, hiç bilmedikleri hastalıkları tedavi ederler”

• Voltaire 1694-1778