il contesto della realta’...

“Introduzione alla Evidence-Based

Medicine: gli studi clinici e

la piramide delle evidenze”

Corso ECM Revisioni sistematiche, metanalisi, lineeguida. Le risorse informative per la medicina basata sulle

prove scientifiche Roma, 16-17 settembre 2015 (I ed) 7-8 ottobre 2015 (II ed)

Maria Cecilia Cercato

E-mail: [email protected]

Nel 1972 l’epidemiologo scozzese Archibald L. Cocrhane dimostra che molti trattamenti medici non hanno in realtà giustificazione scientifica. Cochrane AL. “Effectiveness and efficiency: random reflections on health Services”. London: Nuffield Provincial Hospitals Trust; 1973.

EBM: PRESUPPOSTI

EBM: ORIGINI

Il termine "evidence-based medicine“ è apparso per la prima volta nella letteratura medica nel 1992:

“A NEW paradigm for medical practice is emerging. Evidence-based medicine de-emphasizes intuition, unsystematic clinical experience, and pathophysiologic rationale as sufficient grounds for clinical decision making and stresses the examination of evidence from clinical research.

Evidence-based medicine requires new skills of the physician, including efficient literature searching and the application of formal rules of evidence evaluating the clinical literature”

Evidence-Based Medicine Working Group. “Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine”. JAMA 1992 Nov 4;268(17):2420-5

SAPERE DOTTRINA = Medicina paternalistica

SAPERE SCIENTIFICO = Medicina tecnologica

SAPERE EVIDENCE-BASED = Medicina basata sulle prove di efficacia

………………………………………….

EVOLUZIONE DEL “SAPERE” IN MEDICINA

SAPERE EMPIRICO = Medicina basata sull’esperienza

SAPERE DIVULGATO = Medicina del consenso e difensiva

EBM: DEFINIZIONE E PRINCIPI

Sackett D, et al. “Evidence-based medicine: what it is and what it isn’t”.BMJ 1996; 312:71-2

“Evidence-based medicine is the conscientious, explicit, and judicious

use of current best evidence in making decisions about the care of

individual patients”.

“Good doctors use both individual clinical expertise and the best

available external evidence, and neither alone is enough”.

“Doctors practising EBM will identify and apply the most efficacious

interventions to maximize the quality and quantity of life for individual

patients; this may raise rather than lower the cost of their care”.

“EBM requires a bottom up approach that integrates the best external evidence with individual clinical expertise and patient’s choice”.

EBM: INTEGRAZIONE

Sackett D, et al. “Evidence-based medicine: what it is and what it isn’t”.BMJ 1996; 312:71-2

EBM: acronimi e campi di applicazioni

• EBP - Evidence-based Practice

• EBHC - Evidence-based HealthCare

• CG - Clinical Governance

Evidence-Based Physiotherapy

Evidence-Based Nursing

……………

EBM: risultato finale

In un contesto di risorse limitate la EBM rappresenta lo strumento adeguato per erogare un assistenza efficace per il paziente ed efficiente per la comunità.

L’utilizzo inappropriato di interventi in campo medico, quali la persistenza di procedure obsolete ed ingiustificate (vedi medicina difensiva, accanimento terapeutico) contribuisce ad aumentare la spesa.

Anche se non esistono evidenze dirette, studi preliminari condotti negli Stati Uniti e nel Regno Unito hanno dimostrato che, attraverso un utilizzo appropriato dell'informazione biomedica, è possibile ridurre la richiesta di test diagnostici e di interventi terapeutici, la durata della degenza ed il numero di riammissioni in ospedale.

Cartabellotta A, GIMBE. La medicina basata sulle evidenze: la risposta culturale al nuovo sistema di finanziamento degli ospedali. Epidemiol Prev 1996; 20: 301-3.

Appropriatezza delle cure

US data collated by Professor Bill Runciman, President, Australian Patient Safety Foundation from McGlynnet al; NEJM 2003, 348:2635-45.

IL CONTESTO DELLA REALTA’ SANITARIA

• Crescita esponenziale del volume e della complessità della letteratura biomedica. • Evidenza che l'assistenza ricevuta dai pazienti non riflette integralmente i risultati della ricerca, il cui trasferimento nella pratica clinica è ostacolato da numerosi fattori. • Crisi economica dei sistemi sanitari, contemporanea alla crescita della domanda e dei costi dell’assistenza. • Sviluppo delle tecnologie informatiche, culminato nell’ esplosione del fenomeno Internet.

Cartabellotta A, GIMBE. Le revisioni sistematiche: un nuovo strumento per la pratica clinica, la formazione permanente e le decisioni di politica sanitaria. Recenti Prog Med 1998; 89.

I limiti della mente umana…..

EBM: metodologia

1.Convertire il bisogno di informazione in quesiti clinici ben definiti

2.Ricercare con la massima efficienza le evidenze cliniche disponibili: - identificare la banca dati - mettere a punto la strategia di ricerca

- selezionare i risultati della ricerca 3.Valutare criticamente la loro validità e la qualità clinica -validità interna -applicabilità clinica

4.Integrare le evidenze con le proprie decisioni cliniche

5.Rivalutare continuamente la propria performance professionale

Cartabellotta A. Medicina delle prove. Il trasferimento dei risultati della ricerca alla pratica

clinica. http://www.pensiero.it/ebm /articolo.asp

1. Formulazione del quesito clinico

QUESITO STATO DI SALUTE INTERVENTO EVENTO

Eziologia Linfoma Radioterapia Secondi tumori

Prognosi SLA Tempo Insufficienza respiratoria

Diagnosi Ictus ischemico/emorragico TAC Accuratezza diagnostica

Appendicite acuta E.O. Accuratezza diagnostica

Terapia Ca. colon met. epatiche Chirurgia DFS-OS

Ca. collo utero Vaccinazione HPV Eventi avversi

Efficacia

Strutturare il bisogno di informazione in una relazione:

2. Ricerca dell’informazione

• Fonti primarie:

studi primari (eziologia, diagnosi, prognosi, terapia)

• Fonti secondarie:

studi integrativi (revisioni sistematiche, metanalisi, lineeguida, analisi economiche, analisi decisionali)

• Fonti terziarie: opinion-based (revisioni tradizionali, trattati, editoriali,

pareri di esperti)

LA PIRAMIDE DELLE EVIDENZE

Copyright © GIMBE Programma Nazionale Linee Guida. Maggio 2000

Livello di Evidenza Ia Revisioni sistematiche di studi clinici randomizzati Ib Almeno uno studio clinico controllato e randomizzato IIa Almeno uno studio clinico controllato non randomizzato IIb Altri tipo di studio controllato di buona qualità III Studi non controllati di buona qualità (serie cliniche, studi descrittivi)

IV Opinione di esperti

Forza delle Raccomandazioni A. Basate su informazioni scientifiche di livello Ia o Ib B . Basate su informazioni scientifiche di livello IIa , IIb o III C . Basate su opinioni di esperti (livello IV)

Ipotesi di studio

L’abitudine al fumo è un fattore di rischio per il tumore del polmone?

FUMO → Cancro del Polmone

(esposizione) (evento finale)

La vaccinazione per l’epatite B riduce il rischio di tumore del fegato?

VACCINAZIONE → Cancro del fegato


Il nuovo farmaco o trattamento è superiore al farmaco o

trattamento standard?

Efficacia FARMACO Tossicità (nuovo e standard) Costo


STUDI EPIDEMIOLOGICI

A) OSSERVAZIONALI Il ricercatore si limita ad osservare l’andamento del fenomeno. Si dividono in: • studi trasversali • studi di coorte (o di incidenza) • studi caso-controllo B) SPERIMENTALI Il ricercatore compie interventi diretti, applica strategie terapeutiche

o preventive. Si distinguono in :

• sperimentazioni cliniche: indagini che studiano l’effetto di uno

specifico trattamento terapeutico in uno o più gruppi di malati distribuiti tra i gruppi in modo randomizzato.

• interventi preventivi : consistono nella rimozione di fattori di rischio.

STUDI PRIMARI

Quesito Obiettivo Disegno

Eziologia Individuare la responsabilità di un fattore Coorte /Longitudinale

nel determinismo di malattia Caso-controllo

Diagnosi Definire la performance dei test diagnostici Cross-sectional

Prognosi Definire la storia naturale delle malattie ed Coorte /Longitudinale

individuare la potenza dei fattori prognostici

Terapia Valutare l'efficacia dei trattamenti preventivi, Clinici Randomizzati

terapeutici e riabilitativi

Studi epidemiologici osservazionali:

DESCRITTIVI

Descrivono eventi sanitari come malattie, cause di morte e la

presenza di fattori di rischio come ad esempio fumo di tabacco. È

questa la branca che utilizza gli strumenti statistici detti misure di

frequenza(come i tassi di incidenza o di prevalenza, rapporti) e

informazioni di tipo demografico.

Si pongono come obiettivo quello di rispondere a domande come:

"chi si è ammalato?"

"dove?"

"quando?"

Studi epidemiologici osservazionali:

ANALITICI

Indagano e cercano relazioni causa-effetto tra fattori di rischio e malattie; cercano il nesso tra il fattore di rischio "fumo di sigaretta“ e l'eventuale insorgenza di patologie legata ad esso (come Cancro al polmone, enfisema, etc.) Si pongono, quindi, come obiettivo quello di rispondere alla domanda: "perché?"

STUDI OSSERVAZIONALI ANALITICI

Uno studio descrittivo può consentire di formulare delle ipotesi sulla possibile associazione tra un fattore ambientale e una determinata patologia, ma non consente di stabilire in via definitiva se l'associazione è causale o spuria.

L’epidemiologia analitica o investigativa costituisce lo strumento indispensabile ad approfondire lo studio dei fenomeni indagati dalla epidemiologia descrittiva.


• Gli studi analitici, o etiologici, si propongono di investigare le cause dei fenomeni morbosi.

• Vi è un’associazione di causa-effetto quando è possibile dimostrare che la presenza di un fattore, da solo od insieme ad altri, aumenta la probabilità di sviluppare la malattia.

• Concetto di fattore di rischio: cioè di un fattore che aumenta la probabilità di ammalarsi ma che non è indispensabile per sviluppare la malattia.


Tipi di indagine epidemiologica analitica:

• studio trasversale o di prevalenza

• studio di coorte

• studio caso-controllo

Direzionalità dei principali studi osservazionali

Exp

Mal

TRASVERSALI

Exp

Exp

Mal

Mal

COORTE

CASO-CONTROLLO

STUDIO LONGITUDINALE O DI COORTE

Coorte: Esposti

Non esposti

EVENTO NON EVENTO EVENTO NON EVENTO

STUDIO CASO-CONTROLLO

Casi

Controlli

ESPOSIZIONE NON ESPOSIZIONE ESPOSIZIONE NON ESPOSIZIONE

MISURA dell’ ASSOCIAZIONE Studi di coorte: rischio relativo

MALATI NON-MALATI Totale. ESPOSTI A B A+B NON-ESPOSTI C D C+D I esp+ A/A+B RR = --------- = ----------- I esp- C/C+D RR = 1 non c’è differenza tra le categorie di esposizione *RR 1 maggiore incidenza negli esposti **RR 1 minore incidenza negli esposti: fattore protettivo L’associazione è significativa quando il valore dei limiti di confidenza è: * limite inferiore >1; **limite superiore <1

MISURA dell’ ASSOCIAZIONE Studi caso-controllo: odds ratio

MALATI NON-MALATI Totale ESPOSTI A B A+B NON-ESPOSTI C D C+D A/B A x D OR = --------- = --------- C/D C x B OR = 1 non c’è differenza tra le categorie di esposizione *OR 1 maggiore frequenza negli esposti **OR 1 minore frequenza negli esposti: fattore protettivo L’associazione è significativa quando il valore dei limiti di confidenza è: * limite inferiore >1; **limite superiore <1

base dello studio

reclutamento dei soggetti

definizione delle dimensioni della corte

esposti non esposti

inizio dello studio

valutazione dell’esposizione

nuove entrate nello studio

perdite al follow-up

non malati malati non malati

fine dello studio

rilevazione della malattia

misure di frequenza e di associazione

DISEGNO DI UNO STUDIO DI COORTE

STUDI EPIDEMIOLOGICI DI COORTE

Il disegno di questo tipo di studio prevede che uno o più gruppi di soggetti (“esposti” e “non esposti” a determinati fattori di rischio) vengano seguiti nel tempo per valutare l’incidenza di un fenomeno o di una malattia.

Elementi da considerare sono:

• Periodo di follow-up variabile in rapporto alle caratteristiche del fenomeno in studio

• Variazioni quali-quantitativa dell’esposizione

• Sistema di rilevazione degli “eventi finali”


VANTAGGI

Conservazione della corretta relazione temporale tra esposizione e malattia

In genere una discreta/buona qualità della rilevazione dell’esposizione e

della malattia

Possibilità di esaminare più fattori di rischio e più malattie nello stesso studio

Possibilità di effettuare studi caso-controllo innestati nello studio di coorte (nested) o studi caso-coorte

OBIETTIVI

Calcolare tassi di incidenza, tassi di mortalità, rischi, sopravvivenza, frequenza di recidive, ecc.

Calcolare il rischio relativo e il rischio attribuibile per ciascun fattore di rischio indagato


SVANTAGGI

Necessità di arruolare un numero elevato di soggetti

Lunga durata, disegno complesso e costoso

Non indicato per malattie rare nella coorte in esame

Difficoltà a mantenere costanti nel tempo le modalità di rilevazione

BIAS (errori sistematici)

Perdite al follow-up

Cambiamenti nel tempo delle rilevazioni

N.B: In genere non è soggetto a bias di selezione o di informazione

Studi caso-controllo • Punto di partenza: identificazione dei casi (individui affetti da

una malattia/condizione) e dei controlli (individui che non hanno la malattia/condizione dei casi)

• Chi sono i casi?

– Definizione di caso: istologica (per i tumori), criteri clinici (mal infettive), test diagnostico

• Chi sono i controlli?

– Definizione di controllo: individui provenienti dalla stessa fonte dei casi ed il più simili ad essi per caratteristiche eccettuata la presenza della malattia in studio o di patologie ad essa correlata.

Studio caso-controllo • Vantaggi

– Economici e rapidi – Possono studiare diversi fattori di rischio simultaneamente – Possono studiare i fattori di rischio in modo dettagliato se

necessario – Utili per malattie rare

• Svantaggi – Difficile definire la sequenza degli eventi – Non utili per studiare fattori di rischio/esposizione rare – Non forniscono informazioni sull’incidenza della malattia Bias: - selezione: es. i controlli potrebbero ammalarsi nel tempo - informazione: es. errori della memoria

CAMPIONAMENTO

Comunemente non è possibile studiare tutta la popolazione di interesse, a meno che si tratti di piccoli gruppi specifici.

Bisogna pertanto definire prima la popolazione per la quale vogliamo trarre delle conclusioni, quindi scegliere un campione limitato che sia rappresentativo della stessa, sul quale condurre

lo studio.

La scelta del campione :

• è fondamentale per la validità delle conclusioni;

• non deve essere fatta secondo criteri personali, bensì secondo un rigoroso metodo scientifico;

• dipende dal tipo di studio; negli studi sperimentali la metodica più rigorosa è la randomizzazione.

Studi sperimentali (1)

• Un esperimento consiste in un set di osservazioni condotto sotto circostanze controllate, in cui lo sperimentatore manipola le condizioni per indagare sugli effetti che tali manipolazioni hanno sugli elementi in studio.

• E’ importante perché lo studio sia valido che, per quanto possibile, l’unico fattore a variare tra i gruppi sotto osservazione sia quello in studio. Ciò richiede una assegnazione casuale degli individui ai gruppi, garantita dall’utilizzo della randomizzazione.

Studi sperimentali (2)

• Lo studio sperimentale è un’indagine, che può essere condotta sia in campo che in laboratorio, e permette di confrontare 2 o più gruppi di individui riguardo all’esito di trattamenti diversi.

• Per "trattamento" si intende qualunque intervento, di tipo terapeutico, profilattico o altro, volto a modificare lo stato di salute o performance dell’uomo.

• Gli studi sperimentali sono utilizzati anche per valutare l’efficacia di procedure diagnostiche, test di laboratorio, ecc.

Tipologie di studi sperimentali

-> Trial clinici randomizzati

-> Intervention study

-> Community trial

Caratteristiche degli studi sperimentali

• I clinical trial e i field trial riguardano singoli soggetti, i community trial riguardano gruppi.

• I clinical trial riguardano soggetti che hanno una patologia; field trial e community trial riguardano la prevenzione primaria (individui sani).

Clinical Trial

Esito positivo Esito negativo

Terapia A

Esito positivo Esito negativo

Terapia B

Pazienti

La terapia viene assegnata ai diversi gruppi in studio attraverso una procedura randomizzata

Fonti di possibili bias negli studi sperimentali

Selezione del gruppo cui è stato assegnato il soggetto

Influenza dell’investigatore nell’osservazione dell’outcome

Bias nelle procedure di analisi statistica

L’esecuzione di un trial clinico randomizzato è il metodo più efficace per dimostrare che un determinato trattamento causi gli effetti attesi. Esistono tuttavia possibili bias:

CAMPIONAMENTO: RANDOMIZZAZIONE

• La procedura più corretta è la randomizzazione secondo la quale ogni individuo della popolazione ha le stesse probabilità di essere scelto.

• La scelta di numeri veramente “a caso” può avvenire solamente utilizzando un programma computerizzato o le tabelle dei numeri casuali.

La randomizzazione può essere .

• semplice: ogni singolo individuo ha le stesse probabilità di essere scelto; • stratificata: la popolazione viene prima divisa in sottogruppi, secondo

caratteristiche importanti ai fini della ricerca (età, razza, sesso) e quindi, da ogni sottogruppo, viene estratto un campione di entità proporzionale alla percentuale del sottogruppo rispetto alla popolazione totale.

EBM: metodologia

1.Convertire il bisogno di informazioni in quesiti clinici ben definiti

2.Ricercare con la massima efficienza le evidenze cliniche disponibili: - identificare la banca dati - mettere a punto la strategia di ricerca

- selezionare i risultati della ricerca 3.Valutare criticamente la loro validità e la qualità clinica -validità interna -applicabilità clinica

Cartabellotta A. Medicina delle prove. Il trasferimento dei risultati della ricerca alla pratica

clinica. http://www.pensiero.it/ebm /articolo.asp

Valutazione delle evidenze: il singolo studio

Lo studio è VALIDO?

I risultati dello studio sono RILEVANTI?

I risultati dello studio sono GENERALIZZABILI E APPLICABILI ?

BEST EVIDENCE

VALIDITA’ DI UNO STUDIO

Internal validity The extent to which the design and conduct of a study are likely

to have prevented bias. Variation in quality can explain variation

in the results of studies included in a systematic review.

More rigorously designed (better quality) trials are more likely to

yield results that are closer to the truth.

External validity The extent to which results provide a correct basis for generalisations

to other circumstances. For instance, a meta-analysis of trials of

elderly patients may not be generalisable to children.

(Also called generalisability)

The Cochrane Collaboration web-site: www.cochrane.org/glossary

L.Gilardi, P Capra. Centro Regionale di Documentazione per la Promozione della Salute . http://www.dors.it

http://www.healthevidence.org

The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for Assessing the Quality of Nonrandomized Studies in Meta-Analysis

G. Wells, B. Shea, D. O’Connell, J. Robertson, J. Peterson, V. Welch, M. Losos, P. Tugwell

OTTAWA HOSPITAL RESEARCH INSTITUTE: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp

Selection 1. Representativeness of the exposed cohort a) truly representative of the average ___________ (describe) in the community b) somewhat representative of the average ___________ in the community c) selected group of users eg nurses, volunteers d) no description of the derivation of the cohort 2. Selection of the non exposed cohort a) drawn from the same community as the exposed cohort b) drawn from a different source c) no description of the derivation of the non exposed cohort 3. Ascertainment of exposure to implants a) secure record (e.g. surgical records) b) structured interview c) written self report d) no description 4. Demonstration that outcome of interest was not present at start of study a) yes b) no

OTTAWA HOSPITAL RESEARCH INSTITUTE: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/

Outcome 1. Assessment of outcome a) independent blind assessment b) record linkage c) self report d) no description

2. Was follow up long enough for outcomes to occur a) yes (select an adequate follow up period for outcome of interest) b) no

3. Adequacy of follow up of cohorts a) complete follow up - all subjects accounted for b) subjects lost to follow up unlikely to introduce bias - small number lost - > ___ %

(select an adequate %) follow up, or description of those lost) c) follow up rate < ___% (select an adequate %) and no description of those lost d) no statement

OTTAWA HOSPITAL RESEARCH INSTITUTE: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/

“Finding the evidence you need is getting

easier than you ever thought possible…”

Brandi White Family Practice Management 2004 Feb;11(2):51-58.

IN CONCLUSIONE:

SAPERE DOTTRINA = Medicina paternalistica

SAPERE SCIENTIFICO = Medicina tecnologica

SAPERE EVIDENCE-BASED = Medicina basata sulle prove di efficacia

SAPERE CONDIVISO = Medicina basata sulla narrazione

EVOLUZIONE DEL “SAPERE” IN MEDICINA

SAPERE EMPIRICO = Medicina basata sull’esperienza

SAPERE DIVULGATO = Medicina del consenso e difensiva

L’ ARS MEDICA

NBM EBM

ESPERIENZA

INTUITO CLINICO

EMPATIA

RELAZIONE di AIUTO

La gerarchia bilanciata delle evidenze: la casa delle prove scientifiche

Jonas WB. Evidence, ethics, and the evaluation of global medicine. In: Callahan D. (Ed.). The Role of Complementary and Alternative Medicine. Accommodating Pluralism. Washington: Georgetown University Press; 2002.

il contesto della realta’...

Documents