HÜCRE HÜCRE SİKLUSUSİKLUSU

G1; presentetik, G1; presentetik, S; DNA sentez fazı S; DNA sentez fazı

G2; Premitotik, G2; Premitotik, M; mitotik faz.M; mitotik faz.

Labil ve stabl hücrelerde rej Labil ve stabl hücrelerde rej kapasitesi var.kapasitesi var.

BM organizasyon için şart.BM organizasyon için şart.

Moleküler olaylar growth faktörün Moleküler olaylar growth faktörün normal büyüme kontrol yoluyla ilişkili normal büyüme kontrol yoluyla ilişkili gen salınımını etkileyerek hücre gen salınımını etkileyerek hücre proliferasyonuna neden olduğunu proliferasyonuna neden olduğunu anladıktan sonra gelişti. anladıktan sonra gelişti.

Büyüme kontrol yoluyla ilişkili Büyüme kontrol yoluyla ilişkili genlere protoonkogen denir. genlere protoonkogen denir.

Protoonkogen yapısında değişiklik Protoonkogen yapısında değişiklik onları onları ONKOGENEONKOGENE dönüştürür. dönüştürür.

NORMAL HÜCRE SİKLUSUNORMAL HÜCRE SİKLUSU

Hücre çoğalmasıHücre çoğalması

basamaklarbasamaklar

halinde gerçekleşirhalinde gerçekleşir

(G0 (G0 G1) G1)

Büyüme faktörüBüyüme faktörü

Büyüme faktörü Büyüme faktörü

reseptörüreseptörü

Sinyal iletimiSinyal iletimi

Kopyalanmanın Kopyalanmanın

aktivasyonuaktivasyonu

Hücre bölünmesiHücre bölünmesi

Gerek normal siklusta gerek tm’lerde Gerek normal siklusta gerek tm’lerde önemli 3 basamakönemli 3 basamak

1) Hücre yüzey reseptör düzeyinde1) Hücre yüzey reseptör düzeyinde 2) Uyarı 2) Uyarı iletimiletim yolu yolu 3) Nükleer transkripsiyon fak .3) Nükleer transkripsiyon fak . Bu olaylar; Bu olaylar; SİKLİNLER ve KONTROL SİKLİNLER ve KONTROL

NOKTALARI ile regüle edilirler.NOKTALARI ile regüle edilirler.

1) HÜCRE YÜZEY RESEPTÖRLERİ1) HÜCRE YÜZEY RESEPTÖRLERİ

a) İntrinsik kinaz aktivasyonu ile ilgilia) İntrinsik kinaz aktivasyonu ile ilgili

b) İnt katalitik etkisi olmayan(protein b) İnt katalitik etkisi olmayan(protein kinaz aktive olur. Sitokinlerin etki yolu)kinaz aktive olur. Sitokinlerin etki yolu)

c) G proteinine bağlı(pek önemli değil)c) G proteinine bağlı(pek önemli değil)

Growth faktörler int kinaz aktivitesi Growth faktörler int kinaz aktivitesi olan ras’a bağlanır. Ras’a bağlanma için olan ras’a bağlanır. Ras’a bağlanma için 2 bölge var Ras’a bağlanınca dimerize 2 bölge var Ras’a bağlanınca dimerize olur, ve fosforile olur. Sitozolik protein olur, ve fosforile olur. Sitozolik protein bağlanması kolaylaşır. bağlanması kolaylaşır.

Köprü proteine bağlanır ve fosforile res Köprü proteine bağlanır ve fosforile res ras’ı aktive eder. MAP kinaz yolu ile ras’ı aktive eder. MAP kinaz yolu ile nükleusa uyarı gider. S fazına girer. nükleusa uyarı gider. S fazına girer.

Uyarı iletim yolu ile alınan Uyarı iletim yolu ile alınan sinyaller nükleusa iletilir. sinyaller nükleusa iletilir.

Nükleusta transkripsiyon gen Nükleusta transkripsiyon gen düzeyinde yapılır ve düzeyinde yapılır ve transkripsiyon faktörleri ile transkripsiyon faktörleri ile kontrol edilir.kontrol edilir.

Hücre proliferasyonuna yol açan Hücre proliferasyonuna yol açan transkripsiyon faktörleri; transkripsiyon faktörleri;

Protoonkogenlerden c-mycProtoonkogenlerden c-myc

Tm sup genden p53, RbTm sup genden p53, Rb

Transkripsiyon faktörleri fosforile Transkripsiyon faktörleri fosforile olur, DNA’ya afinitesi değişir, gen olur, DNA’ya afinitesi değişir, gen ekspresyonu değişir. ekspresyonu değişir.

HÜCRE SİKLUSUNDA İLERLEMEHÜCRE SİKLUSUNDA İLERLEME

1.1. SiklinlerSiklinler

2.2. Siklin-bağımlı kinazlar (CDKs)Siklin-bağımlı kinazlar (CDKs)

3.3. CDK İnhibitörleri (CDKIs)CDK İnhibitörleri (CDKIs)

Hücre siklusu regülasyonuHücre siklusu regülasyonu

1) Siklinler ve Siklin bağımlı 1) Siklinler ve Siklin bağımlı kinazlar.kinazlar.

2)Kontrol noktaları p532)Kontrol noktaları p53

Hücrelerin siklusa girmesi siklinlere Hücrelerin siklusa girmesi siklinlere bağlı. bağlı.

Siklin +SBKkompleksi oluşunca Siklin +SBKkompleksi oluşunca siklinler etki eder. SBK inhibitörleri ile siklinler etki eder. SBK inhibitörleri ile veya proteazlarla inaktive edilir.veya proteazlarla inaktive edilir.

Kontrol noktası aktive olunca siklus Kontrol noktası aktive olunca siklus durur, tamir için zaman tanınır. SBK durur, tamir için zaman tanınır. SBK inhibitörlerini teşvik eder. Ayrıca TGF inhibitörlerini teşvik eder. Ayrıca TGF beta büyüme inhibisyonunu sağlar. beta büyüme inhibisyonunu sağlar.

SİKLİNLERSİKLİNLER

Hücre siklusunun spesifik fazlarında sentezlenirHücre siklusunun spesifik fazlarında sentezlenir Sırasıyla D, E, A, B ortaya çıkarSırasıyla D, E, A, B ortaya çıkar

Fonksiyonları CDK’ları Fonksiyonları CDK’ları aktive etmektiraktive etmektir

CDK aktivasyonundan CDK aktivasyonundan sonra siklin seviyeleri sonra siklin seviyeleri hızla düşerhızla düşer

SİKLİNLERSİKLİNLER

CDKsCDKs

Hücre siklusu boyunca Hücre siklusu boyunca inaktif formda bulunurinaktif formda bulunur

Hücrenin diğer faza Hücrenin diğer faza ilerlemesini hedef ilerlemesini hedef proteinleri fosforize proteinleri fosforize ederek sağlarederek sağlar

Siklinlerle Siklinlerle bağlandıktan sonra bağlandıktan sonra fosforilasyonla aktive fosforilasyonla aktive olurolur

Sessiz hücreler büyüme faktörleri ile uyarıldığı zaman:Sessiz hücreler büyüme faktörleri ile uyarıldığı zaman:

Siklin DSiklin D ve ve Siklin ESiklin E konsantrasyon artımı konsantrasyon artımıSiklin DSiklin D ve ve Siklin ESiklin E konsantrasyon artımı konsantrasyon artımı

SiklinD-CDK4SiklinD-CDK4 ve ve SiklinE-CDK2SiklinE-CDK2 aktivasyonu aktivasyonuSiklinD-CDK4SiklinD-CDK4 ve ve SiklinE-CDK2SiklinE-CDK2 aktivasyonu aktivasyonu

RBRB fosforilasyonufosforilasyonuRBRB fosforilasyonufosforilasyonu

Hücre siklusununHücre siklusununmoleküler moleküler açma-kapamaaçma-kapama şalteri şalteri

RB fosforilasyonuRB fosforilasyonu

RB fosforilasyonuRB fosforilasyonu

RB fosforilasyonuRB fosforilasyonu

•Kompleksten ayrılan hiperfosforilize RB E2F kopyalanmasını aktive eder

• Siklin E• DNA polimeraz• Timidin kinaz• Dihidrofolat redüktaz• vb

Hücre siklusunda G1 / S Hücre siklusunda G1 / S sınır noktasında ilerlemesınır noktasında ilerleme

• S fazına ilerlemek için S fazına ilerlemek için SiklinE-CDK2SiklinE-CDK2 kompleksinin oluşması gerekirkompleksinin oluşması gerekir

• E2F’in aktive olması ile siklinE sentezi başlamıştır

Hücre siklusunda G2 / M Hücre siklusunda G2 / M sınır noktasında ilerlemesınır noktasında ilerleme

• M fazına ilerlemek için M fazına ilerlemek için SiklinA-CDK2SiklinA-CDK2 kompleksinin oluşması gerekirkompleksinin oluşması gerekir

• E2F’in aktive olması ile siklinA sentezi başlamıştır

Mitozdan çıkmaMitozdan çıkmaMitozdan çıkmaMitozdan çıkma

SiklinB-CDK1 SiklinB-CDK1 inaktivasyonunu inaktivasyonunu gerektirirgerektirir

Yeni bölünen Yeni bölünen hücreler;hücreler; Tekrar G1’e dönebilirTekrar G1’e dönebilir Sessiz döneme girebilirSessiz döneme girebilir

SİKLİN BAĞIMLI KİNAZLARSİKLİN BAĞIMLI KİNAZLARSİKLİN BAĞIMLI KİNAZLARSİKLİN BAĞIMLI KİNAZLAR

CDK4CDK4

Siklin DSiklin D ile kompleks oluşturur ile kompleks oluşturur Kompleks RB’yi fosforile ederKompleks RB’yi fosforile eder Hücre G1’de engel noktasına ilerlerHücre G1’de engel noktasına ilerler

CDK2CDK2

G1 geç döneminde G1 geç döneminde Siklin ESiklin E ile kompleks ile kompleks oluştururoluşturur G1/S geçişinde rol alırG1/S geçişinde rol alır S fazında S fazında Siklin ASiklin A ile kompleks oluşturur ile kompleks oluşturur G2/M geçişini kolaylaştırırG2/M geçişini kolaylaştırır

CDK1CDK1 Siklin BSiklin B ile kompleks oluşturur ile kompleks oluşturur G2/M geçişinde rol oynarG2/M geçişinde rol oynar

HÜCRE SİKLUSU İNHİBİTÖRLERİHÜCRE SİKLUSU İNHİBİTÖRLERİ

1.1. Cip/KipCip/Kip

2.2. INK4/ARFINK4/ARF

* Tümör süpressör gibi davranırlar

Cip/Kip ailesiCip/Kip ailesiCip/Kip ailesiCip/Kip ailesi

p21, p27, p57p21, p27, p57

İnaktivasyon:İnaktivasyon: Siklin-CDK Siklin-CDK

kompleksine kompleksine bağlanımı ile bağlanımı ile sağlanırsağlanır

p21’in kopyalama p21’in kopyalama aktivitesiaktivitesi p53’ün p53’ün kontrolü altındadırkontrolü altındadır

Hücre siklusunda p53Hücre siklusunda p53;; Hasarlı hücrelerin;Hasarlı hücrelerin;

İlerlemelerini durduran İlerlemelerini durduran veya yavaşlatan kontrol veya yavaşlatan kontrol mekanizmaları tetiklemekmekanizmaları tetiklemek

Apoptozuna yol açmakApoptozuna yol açmak

INK4a/ARFINK4a/ARFINK4a/ARFINK4a/ARF

Gen lokusu iki protein kodlarGen lokusu iki protein kodlar

1.1.p16INK4ap16INK4a

2.2.p14ARFp14ARF

Hücre siklusunu bloke ederek tümör süpresör gen Hücre siklusunu bloke ederek tümör süpresör gen gibi davranırgibi davranır

p16INK4ap16INK4ap16INK4ap16INK4a

SiklinDSiklinD ile CDK4’e ile CDK4’e bağlanmak için bağlanmak için rekabete girerrekabete girer

SiklinDSiklinD-CDK4 -CDK4 kompleksi kompleksi oluşumunu inhibe oluşumunu inhibe edereder RB fosforilasyonunun RB fosforilasyonunun

engellenmesiengellenmesi•SonuçSonuç: Hücre siklusu G1 sonunda kalır: Hücre siklusu G1 sonunda kalır•Kanserde inaktif;–Mutasyon–Hipermetilasyon

p14ARFp14ARFp14ARFp14ARF

p53 p53 parçalanmasını parçalanmasını önleyerek hücre önleyerek hücre siklusunu bloke siklusunu bloke edereder

HÜCRE SİKLUSU İNHİBİTÖRLERİHÜCRE SİKLUSU İNHİBİTÖRLERİHÜCRE SİKLUSU İNHİBİTÖRLERİHÜCRE SİKLUSU İNHİBİTÖRLERİ

Cip/Kip ailesi:Cip/Kip ailesi:

P21, p27P21, p27

Siklin-CDK kompleksine Siklin-CDK kompleksine bağlanarak hücre siklusunu bloke bağlanarak hücre siklusunu bloke edereder p21, p53 tümör süpresörü ile p21, p53 tümör süpresörü ile uyarılıruyarılır p21, TGFp21, TGF gibi büyüme gibi büyüme süpressörlerine yanıt verirsüpressörlerine yanıt verir

INK4/ARF ailesiINK4/ARF ailesi

p16INK4A, p14p16INK4A, p14

p16INK4A, p16INK4A, siklinDsiklinD-CDK4’e -CDK4’e bağlanır. RB’un inhibitör etkisini bağlanır. RB’un inhibitör etkisini kolaylaştırırkolaylaştırır p14ARF, MDM2 aktivitesini p14ARF, MDM2 aktivitesini inhibe ederek p53 seviyesini inhibe ederek p53 seviyesini arttırırarttırır

HÜCRE SİKLUSUHÜCRE SİKLUSUKONTROL NOKTALARIKONTROL NOKTALARI

HÜCRE SİKLUSUHÜCRE SİKLUSUKONTROL NOKTALARIKONTROL NOKTALARI

G1/SG1/S ve ve G2/MG2/M

Hücre siklusu kontrol Hücre siklusu kontrol

mekanizmalarındaki defektmekanizmalarındaki defekt

Kanser hücrelerindeki genetik Kanser hücrelerindeki genetik bozukluğun ana nedenibozukluğun ana nedeni

G1/S kontrol noktasıG1/S kontrol noktasıG1/S kontrol noktasıG1/S kontrol noktası

DNA hasarı kontrol edilirDNA hasarı kontrol edilir DNA hasarı var ise;DNA hasarı var ise;

Hücre siklusta tutulurHücre siklusta tutulur DNA tamir mekanizmaları harekete geçerDNA tamir mekanizmaları harekete geçer

DNA hasarı tamir edilemez ise;DNA hasarı tamir edilemez ise; Apoptozis harekete geçerApoptozis harekete geçer

S fazıS fazı;;•Hücre çoğalmadan önce son hazırlıkların yapıldığı dönem•Geri dönüşü olmayan nokta

G2/M kontrol noktasıG2/M kontrol noktasıG2/M kontrol noktasıG2/M kontrol noktası

DNA kopyalanmasının tamamlanmasıDNA kopyalanmasının tamamlanması

Hücrenin emniyetli bir şekilde mitoza Hücrenin emniyetli bir şekilde mitoza başlamasıbaşlaması

Kardeş kromatidlerin ayrılmasıKardeş kromatidlerin ayrılması

G2/M kontrol noktasıG2/M kontrol noktasıG2/M kontrol noktasıG2/M kontrol noktası

Özellikle Özellikle iyonize iyonize radyasyonlaradyasyonla hasarlanan hasarlanan hücreler G2/M kontrol hücreler G2/M kontrol noktasını aktive eder ve noktasını aktive eder ve hücre G2’de kalırhücre G2’de kalır

Bu noktadaki defektler Bu noktadaki defektler kromozomal anomalilerekromozomal anomalilere neden olurneden olur