fisiopatologia de la infeccion por vih

FISIOPATOLOGIA DE FISIOPATOLOGIA DE LA INFECCION POR LA INFECCION POR

VIHVIHJORGE LUIS ANTONIO FIGUEROA JORGE LUIS ANTONIO FIGUEROA

APESTEGUIAPESTEGUIMEDICO INTERNISTAMEDICO INTERNISTAHOSPITAL II ESSALUSHOSPITAL II ESSALUS

ETIOLOGIAETIOLOGIA

• El agente etiològico del SIDA es el VIH que pertenece a la familia de los retrovirus humanos(retroviridae)dentro de la subfamilia lentivirus.

• Los virus del SIDA son VIH-1 y VIH-2 que tienen efectos citopàticos directos o indirectos.

• La causa mas frecuente es el VIH-1 que comprende varios subtipos con distinta distribucion geogràfica.

• El VIH-2 se identificò primero en 1986 en sujetos de Africa occidental y durante un tiempo permanecio confinado a dicha region

Estructura del virion del vihEstructura del virion del vih

Fisiopatologia y patogeniaFisiopatologia y patogenia

• El sello de la enfermedad es la profunda inmunodeficiencia que se deriva sobre todo de un deficit de la poblaciòn de linfocitos T conocidas como celulas T colaboradoras.

• Estas celulas se definen fenotìpicamente por tener en su superficie la molecula CD4 que funciona como el principal receptor celular del VIH.

• El VIH utiliza 2 coreceptores para la fucion y entrada que son el CCR5 y CXR4

• Se han demostrado varios mecanismos que ocasionan la disfunciòn inmunitaria de las celulas T CD4 estos incluyen:infecciòn directa y destrucciòn de dichas celulas por VIH,eliminaciòn de cèlulas infectadas por el sistema inmunitario,agotamiento inmunitario por la activaciòn celular aberrante y la activaciòn de la muerte celular inducida.

Infeccion primaria,viremia inicial y Infeccion primaria,viremia inicial y diseminaciòn del VIHdiseminaciòn del VIH

• La diseminaciòn temprana del virus en los òrganos linfoides,en particular en el tejido linfoide relacionado con el intestino,es un factor importante en el establecimiento de la infecciòn crònica.

• Las celulas dendrìticas desempeñan una funciòn importante en el inicio de la infecciòn por VIH,esta celulas expresan diversos tipos de recptores de lectina tipo C, una de las cuales se denomina DC-SIGN la cual se une con gran afinidad a las proteinas gp 120 del VIH

Infeccion primariaInfeccion primaria

Establecimiento de la infecciòn Establecimiento de la infecciòn cronica persistentecronica persistente

• Persistencia de la replicaciòn vìrica:la infecciòn es relativamente ùnica por el hecho de que a pesar de las respuestas enèrgicas,de la inmunidad humoral y celular el virus no es eliminado totalmente del organismo,en cambio se desarrolla una infecciòn cronica con diversos grados de replicaciòn con una mediana de 10a.

Curso tipico de la infeccion por Curso tipico de la infeccion por vihvih

Establecimiento de la infecciòn Establecimiento de la infecciòn crònica persistentecrònica persistente

• Evasiòn del control del sistema inmunològico:un aspecto fundamental es el establecimiento de un nivel sostenido de replicaciòn,asociado con la generaciòn de diversidad virica por medio de mutaciones y combinaciones,lo que proporciona un mecanismo para evadir el control y eliminaciòn por acciòn del sistema inmunitario.

• La selecciòn de mutantes que escapan al control de los linfocitos T citolìticos CD8+es un aspecto crìtico para la propagacion y progresiòn de la infecciòn por VIH.

• Otro mecanismo es la disminuciòn de las molèculas del antigeno leucocitario humano(HLA)de la clase I sobre la superficie de las celulas infectadas por el virus.

• El principal objetivo de los anticuerpos neutralizantes del VIH son las proteinas de la envoltura gp120 y gp41.

• El VIH infecta sobre todo a las celulas T CD4+ que es de importancia crìtica para conservar la integridad de las reacciones inmunològicas especìficas del antìgeno con mediaciòn tanto humoral como celular


• Reservorio de celulas infectadas por VIH:Obstàculo para la erradicaciòn del VIH:practicamente todos los individuos infectados por el VIH poseen una reserva de celulas T CD4+en un estado de infeccion latente.

• La latencia post integraciòn consiste en que el provirus VIH se integra al genoma de la celula y puede permanecer en este estado hasta que la señal de activaciòn impulse la expresiòn de los VIH transcritos y en ùltimo termino los virus con poder de replicaciòn.

• Debe distinguirse de la latencia antes de la integraciòn y el VIH penetra en el interior de una celula T CD4+ y en ausencia de una señal de activaciòn la transcripcion inversa del genoma del VIH es limitada.

• La reserva de celulas que se encuentran en estado de latencia postintegraciòn se establece en forma precoz durante el curso de infecciòn primaria.

• Los reservorios de cèlulas infectadas con VIH,latentes,pueden existir en diversos compartimentos que incluye tejido linfoide,sangre perifèrica y SNC


• Dinàmica Vìrica:la dinàmica de la replicaciòn se han cuantificado en estudios clìnicos usando modelos matemàticos sobre un fondo de inhibiciòn de la transcriptasa inversa y la proteasa en individuos infectados por el VIH.

• Se concluyò ,con base en el modelo de la cinètica de la declinaciòn vìrica y la apariciòn de mutantes resistentes durante el tratamiento que 93-99% de los virus circulantes se habian originado en celulas TCD4+recien infectadas y de recambio ràpido y entre 1-7%lo habian hecho en cèlulas que vivian màs tiempo como los monocitos,macròfagos.Una cantidad insignificante se habian originado en el reservorio de celulas infectadas.

• Se determinò que la semivida del virion circulante entre 30-60 min y que la de las celulas infectadas era de un dia.y la duraciòn mìnima del ciclo de replicaciòn del VIH-1 es de unos dos dias.

• El tejido linfoide es el sitio principal de la replicaciòn del VIH y tambièn el origen principal de la viremia.

• El nivel de la viremia estable,se llama nivel basal crìtico

Ciclo de replicacion del vihCiclo de replicacion del vih

Enfermedad avanzada por VIHEnfermedad avanzada por VIH

• En los paciente no tratados ,tras un periodo variable que habitualmente se mide en años,el nùmero de linfocitos TCD4+ desciende por debajo de un nivel crìtico(menos de 200celulas/ul)y la persona se vuelve muy vulnerable a las infecciones oportunistas.Por este motivo la definiciòn de los casos de SIDA fue modificada por los CDC para que incluyera tambièn a los individuos que tiene un recuento de celulas T CD4+por debajo de dicho nivel

Sobrevivientes a largo plazo y Sobrevivientes a largo plazo y pacientes que no progresan a largo pacientes que no progresan a largo

plazoplazo• La mediana de tiempo entre la infecciòn primaria y el desarrollo del

SIDA en sujetos no tratados es de 10años.• Se calcula que cerca del 13% de varones homosexuales y

bisexuales que se infectaron a edad temprana se conservaron libre del SIDA clinico durante 20años o màs,que en la actualidad se les considera sobrevivientes a largo plazo,en la mayoria de estos enfermos,la patologìa ha progresado,puesto que tienen inmunodeficiencia grave y muchos han experimentadoinfecciones por microorganismos oportunistas.

• Los que no progresan a largo plazo :los que habian estado infectados por el VIH durante un periodo de 10años o mas que tenian recuentos estables de celulas T CD4+ que no habian recibido tratamiento antiretrovìrico.

Organos linfoides y patogènesis del Organos linfoides y patogènesis del VIHVIH

• La replicaciòn del virus ocurre sobre todo en el tejido linfoide y no en la sangre;de hecho la magnitud de la concentraciòn plasmàtica (viremia)del virus refleja directamente su producciòn en el tejido linfoide.

• La afecciòn ganglionar es un denominador comùn de pràcticamente todos los pacientes con infecciòn VIH.

• Durante la infecciòn aguda por VIH hay cifras elevadas de viremia plasmàtica originada primeramente por replicaciòn virica en GALT con diseminaciòn del virus a tejido linfoide perifèrico.

• Ocurre un grado profundo de activaciòn celular que se refleja en hiperplasia de los centros germinales y foliculares.En este momento se encuentran viriones extracelulares atrapados en cantidades copiosas en las ramas de las cèlulas dendrìticas foliculares,en los centros germinales de los ganglios linfàticos.

Organos linfoides y patogènesis del Organos linfoides y patogènesis del VIHVIH

• La persistencia de virus atrapados despuès de la transiciòn entre la infecciòn aguda y la crònica refleja probablemente un estado sostenido por medio del cual el virus atrapado cambia y queda reemplazado por nuevos viriones.

• La funciòn normal de las cèlulas dendrìticas foliculares consiste en atrapar a los antìgenos y presentarlos a las celulas B,ademàs de contribuir a las cèlulas B de memoria,pero en el caso del VIH ,los viriones atrapados sirven de estìmulo persistente para la activaciòn celular y dan lugar a la secreciòn de citocinas proinflamatorias como IL1b,TNFalfa y la IL-6que pueden regular positivamente la replicaciòn vìrica en las cèlulas infectadas.

• Ademàs aunque los virus atrapados estàn rodeados por una capa de anticuerpos neutralizantes,se ha comprobado que estos viriones siguen siendo infecciosos para las celulas CD4+ mientras esten fijados a las expansiones de las cèlulas dendrìticas foliculares.

• A medida que la enfermedad progresa ,la estructura de los centros germinales comienza a desmoronarse y se inicia la muerte de las celulas dendrìticas foliculares,esta destrucciòn del tejido linfoide complica la inmunodeficiencia de la enfermedad por VIH y contribuye a la incapacidad para controlar la replicaciòn por VIH

Activacion celular y patogenesis del Activacion celular y patogenesis del VIHVIH

• En la infecciòn por VIH el sitema inmunitario se encuentra activado de manera crònica a causa de la replicaciòn persistente del virus durante el transcurso de la enfermedad .

• La activaciòn inmunològica aberrrante es la piedra angular de la infecciòn por VIH y un componente de importancia crìtica en la patogènesis.

• Se ve reflejado por la hiperactivaciòn de las cèlulas B que conduce a hipergammaglobulinemia,proliferaciòn espontànea de los linfocitos;activaciòn de los monocitos;expresiòn de los marcadores de la activaciòn sobre las celulas T CD4+ Y CD8+;hiperplasia de los ganglios linfàticos al principio de la evoluciòn de la enfermedad ,aumento de la secreciòn de citocinas inflamatorias,concentraciones elevadas de neopterina,b2 microglobulina,interferon labil a los àcidos y receptores solubles de IL-2 y fenòmenos autoinmunitarios.

Activaciòn celular y patogènesis del Activaciòn celular y patogènesis del VIHVIH

• La coinfecciòn o cotransfecciòn simultàneas de las celulas por el VIH y otros virus o genes vìricos ,han demostrado que pueden incrementar la expresiòn del VIH a otros diversos virus como HSV 1 y 2,CMV,herpes virus humanos 6,virus de Epstein Barr,adenovirus,HTLV-1.

• El paludismo y la tuberculosis han mostrado incrementar la carga vìrica de VIH,se ha demostrado que la infestaciòn por ciertos nemàtodos ,se acompaña de un incremento del estado de activaciòn inmunològica.

• En muchas infecciones vìricas crònicas,lo que incluye infecciòn por VIH ,la viremia persistente se asocia con agotamiento funcional y apoptosis de las cèlulas T especìficas para el virus.

El entramado de citocinas en la El entramado de citocinas en la patogenia del VIHpatogenia del VIH

• Se ha observado que las citocinas inductoras de la expresiòn por el VIH son IL-1,IL-2,IL-3,IL-6,IL-12,el TNF alfa,TNF beta ,factor estimulante de las colonias macròfago.

• Los que inducen de forma mas constante y enèrgica la expresiòn por VIH son IL-1B e IL-6,TNF-alfa.

• El interferon alfa y beta inhiben la replicaciòn del VIH

El entramado de citocinas en la El entramado de citocinas en la patogenia del VIHpatogenia del VIH

• La IL-6,el GM-CSF Y EL IFN gamma regulan la expresiòn del VIH a travès de mecanismos post transcripcionales.

• En las personas con infecciòn por VIH se han encontrado niveles elevados de TNF alfa,IL-1B,IFN gamma y de IL-6 en los ganglios linfàticos..

• El bloqueo de citocinas endògenas inducidas por el VIH o la adiciòn de inhibidores de las citocinas supresoras del VIH ha demostrado que la replicaciòn del virus tiene control estricto por las citocinas endògenas

Recambio de linfocitos en la Recambio de linfocitos en la infecciòn por VIHinfecciòn por VIH

• Los sistemas inmunitarios de los pacientes infectados por VIH se caracterizan por un incremento profundo del recambio de linfocitos que se reduce de manera inmediata con el tratamiento antiretrovìrico eficaz.

• Este incremento del tejido linfoide se produce en los linfocitos T CD4+ y CD8+al igual que en los linfocitos B.

• Una consecuencia mayor parece ser un cambio de las cèlulas de una reserva al parecer en estado de reposo en otra con una tasa de recambio mas elevada.

• Sigue motivando controversias la funciòn que tiene el timo en la homeostasia celular y la patogènesis del VIH

Participaciòn de los coreceptores Participaciòn de los coreceptores en la patogenia del VIHen la patogenia del VIH

• El VIH-1 utiliza 2 coreceptores principales junto con CD4+para unirse,fusionarse y penetrar a las celulas afectadas CCR5 y CXR4.Las cepas de VIH que usan CR5 como correceptor se denomina virus R5,las cepas del VIH que utilizan CXCR4 son llamados X4,muchas cepas muestran tropismo doble y se denomina virus R5X4.

• Los ligando naturales de las quimiocinas para los principales correceptores del VIH pueden bloquear con facilidad la entrada del virus.Por ejemplo las CC-quimiocinas RANTES(CCL5),MIP 1 ALFA (CCL3)Y MIP 1BETA(CCL4)que son los ligandos naturales para el CCR5 bloquean la entrada de los virus R5,mientras que SDF-1 el ligando natural para el CXCR4 ,bloque la entrada del virus X4.

Celulas diana del VIHCelulas diana del VIH

• Aunque los linfocitos T CD4+ y las cèlulas CD4+ de la estirpe de los monocitos son las principales diana del VIH ,practicamente todas las cèlulas que expresan la molècula CD4 y las molèculas del coreceptor tienen el potencial de infectarse con el VIH.Como las cèlulas de Langerhans de la epidermis,celulas dendrìticas foliculares,megacariocitos,eosinòfilos,astrocitos,oligodendrocitos,celulas de la microglia,celulas T CD8+,cèlulas B,cèlulas citotòxicas asì como diversas cèlulas de òrganos especìficos.

• Como las ùnicas cèlulas en las que se ha demostrado inequìvocamente la infecciòn por VIH y el mantenimiento de la replicaciòn de los virus son los linfocitos T CD4+ y las cèlulas de la estirpe de los monocitos/macròfagos,la importancia de la infecciòn in vitro de esas otras clases de cèlulas es dudosa.

• Puede tener interes clìnico la demostraciòn de que las cèlulas precursoras del timo ,que se suponian eran negativas para las molèculas CD3,CD4 Y CD8 expresan en realidad niveles bajos de CD4 y pueden ser infectados in vitro por el VIH

Alteraciones de las cèlulas Alteraciones de las cèlulas monoclonalesmonoclonales

• LINFOCITOS T CD4+ :• Una de las primeras alteraciones que se detecta es un defecto en la

respuesta a los antìgenos de recuerdo remoto,como el toxoide tetànico y los antìgenos de la gripe,los defectos de las cèlulas centrales de la memoria son un componente decisivo en la inmunopatogenia de la infecciòn por VIH.

• Otras alteraciones son un rendimiento defectuoso de la clonaciòn y formaciòn de colonias de linfocitos T,menor expresiòn de receptores de IL-2,producciòn defectuosa de IL-2,menor expresiòn del receptor de IL-7,menor producciòn de interferon gamma en respuesta a los antìgenos.

• La proporciòn de cèlulas T CD4+,que expresan CD28 esta disminuida,las celulas que carecen de la activaciòn del CD28 no responden a las señales de activaciòn.

Alteraciones de las cèlulas Alteraciones de las cèlulas monoclonalesmonoclonales

• Las celulas T CD4+ expresan valores anormalmente bajos del ligando CD40,lo cual podrìa explicar la alteraciòn de la celula B.

• Las proteinas solubles del virus especialmente la gp120 se pueden unir con gran afinidad a las moleculas CD4 de la superficie de los monocitos y las cèlulasT no infectadas,el anticuerpo especìfico del VIH puede reconocer esas molèculas unidas y posiblemente cooperar a la destrucciòn de las cèlulas mediante la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Alteraciones de las cèlulas Alteraciones de las cèlulas mononuclearesmononucleares

• CELULAS T CD8+:conforme progresa la enfermedad,la capacidad funcional de estas cèlulas puede disminuir o perderse por completo,no esta clara la causa de esta pèrdida de la capacidad citolìtica.

• Se ha demostrado que conforme progresa la enfermedad ,las cèlulas T CD8+ asumen un fenotipo anormal caracterizado por la expresiòn de marcadores de activaciòn como HLA-DR y CD38 con falta de expresiòn del receptor de IL-2(CD25),pèrdida del potencial clonògeno y decremento en la expresiòn del receptor de IL-7(CD127)

Respuesta Inmunitaria al VIHRespuesta Inmunitaria al VIH

• Despuès de la viremia inicial ,los individuos infectados por el VIH desencadenan una respuesta inmunitaria potente ,que en la mayor parte de los casos limita y contribuye al retraso de la enfermedad por 10a.

• Esta respuesta se dirige contra mùltiples determinantes antigènicos del virion de vih ,asi como contra proteinas vìricas expresadas en la superficie de celulas infectadas.

• Esta celula T CD4+ con receptores especìficos para VIH son en teorìa aquellas celulas TCD4+ que con mayor probabilidad se activaran y por lo tanto actuaran como objetivo para la infecciòn productiva para VIH

RESPUESTA CELULARRESPUESTA CELULAR

• La inmunidad celular puede dividirse en 2grupos ,mediada por las celulas TCD4+ colaboradoras/inductoras y por las celulas TCD8+citotòxicas/inmunoreguladoras.

• Las celulas T CD4+ especìficas contra VIH pueden ser los objetivos preferenciales para VIH

• Los linfocitos T CD8+ a travès de sus receptores para los antìgenos especìficos ,se unen a las celulas diana ,que llevan molèculas autòlogas de la clase I del MHC asociados con los antigenos del VIH y las destruyen por lisis.

• Parece que el antìgeno del VIH provoca una expansiòn de estos linfocitos TCD8+ en vivo,existe una correlaciòn directa entre los valores de las cèlulas TCD8+capaces de producir IFNgamma en respuesta a los antìgenos de VIH como Gag,Env,Pol,Tat,Rev yNef y los valores plasmàticos del RNA del VIH-1.

• Se han descrito otras formas de inmunidad celular mediada por la ADCC y la actividad de los NK

Respuesta celularRespuesta celular

RESPUESTA HUMORALRESPUESTA HUMORAL

• Los anticuerpos suelen aparecer en las primeras seis semanas y casi invariablemente en las primeras 12 semanas de la infecciòn primaria.

• Es preciso tener en cuenta que los anticuerpos unidos al VIH que se detectan con las tècnicas de ELISA y de inmunotransferencia aparecen antes que los anticuerpos neutralizantes,estos suelen aparecer despuès de que se producen la regulaciòn negativa de la viremia asociado con los linfocitos TCD8.

• Los primeros anticuerpos son los que se dirigen contra las proteinas estructurales o gag del VIH:P24 Y P17 Y el precursor del gag p55.estos van seguidos de anticuerpos de proteinas dirigidas contra la cubierta gp160,gp120,p88 y gp41

RESPUESTA HUMORALRESPUESTA HUMORAL

• Las unicas proteinas vìricas que desencadenan anticuerpos neutralizantes son las proteinas de la envoltura gp120 y gp41.

• El vih es capaz de activar de manera directa la cascada del complemento,lo que produce lisis debil por la presencia de proteinas reguladoras de las cèlulas hospedadoras capturadas en la envoltura del virion,es posible que los viriones del VIH unidos al complemento y que sufrieron opsonizaciòn tengan una mayor infectividad en una manera analoga al incremento de la actividad mediada por anticuerpos.

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