1. 1. DAVID F. CAAMAL
2. 2. El virus es un lentivirus, retrovirus que evolucionaron hasta establecer una infeccin persistente con inicio gradual de sntomas clnicos. Existen dos familias de VIH: VIH-1 VIH-2 (cinco subfamilias) Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos no son activos en VIH-2.
3. 3. CICLO DE VIDA DEL VIRUS El dominio gp41 controla la fusin de la bicapa del virus con la clula. Su RNA en el citoplasma es replicado por la transcriptasa inversa en un duplo RNA- DNA. El RNA es degradado para permitir la formacin una copia del virus con DNA . Este se transporta al nucleo donde es integrado en un cromosoma hospedador por la integrasa vrica. Tropismo del VIH, una proteina de envoltura (env pg160). Su principal blanco es el receptor CD4, tambien requiere de un correceptor, cual es la quimiocina CCR5 o CXCR4. Cuando se active una celula que aloja el virus, se producen RNA vrico y proteinas (envoltura de nucleocpside) que se unen a la membrana celular y envuelven las dos cadenas de RNA vrico.
4. 4. La adquisicin sexual de la infeccin por VIH es mediada un grupo de partculas vricas. Dos a cuatro semanas despus, hay una infeccin de 109 o ms clulas. Disminucin transitoria de las clulas T CD4 perifricos. Punto de ajuste de la actividad vrica con el sistema inmune del paciente. Disminucin de clulas CD4 400/3 .
5. 22. Al parecer la etravirina muestra flexibilidad en su conformacion y posicion en la depresion de union de NNRTI, que permite inhibir la funcion de la retrotranscriptasa de VIH-1 en presencia de mutaciones comunes de resistencia a NNRTI. La etravirina se absorbe rapidamente despues de ingerida y 2.5 a 4 h despues de su administracion alcanza concentraciones maximas. Los alimentos aumentan 50% el AUC del farmaco. Se han senalado casos de erupcion intensa que incluyo el sindrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidermica toxica. La etravirina es inductora de CYP3A4 y de las glucuronosiltransferasas e inhibidora de CYP2C9 y 2C19, y por esta razon pudiera participar en diversas interacciones farmacocineticas de importancia clinica entre medicamentos.
6. 23. Es el NNRTI menos utilizado. Se absorbe mejor con un pH cido. Disminuye con los antagonistas de H2 de histamina o inhibidores de la bomba de protones. Se depura por CYP3A4. Vida media de eliminacion de 6hrs. No combinarse con inductores potentes de CYP3A4 (Carbamazepina, fenobarbital, fenitona, rifabutina y rifampicina).
7. 24. Es conveniente, efectivo y tolerante a largo plazo. Debe usarse con otros frmacos. Se depura de manera predominante por la CYP2B6 con una vida media prolongada que permite administrarlo una vez al da. Produce exantema y efectos en el SNC (mareo, deterioro de la concentracin, disforia, psicosis franca, depresin o alucinaciones). Es inequvocamente teratgeno. Las mujeres con posibilidad de procreacin deben utilizar dos mtodos de control de la natalidad.
8. 25. Pptidos que inhiben de manera competitiva la accin de protasa de aspartilo vrica. No inhiben las proteasas de aspartilo humanas. Estos previenen la segmentacin proteolticas de las protenas vricas. Como medicamento unico disminuyen de 100 a 1000 veces las concentraciones de RNA vrico en plasma en 12 semanas. Sin embargo en tres a cuatro meses causa resistencia vrica.
9. 26. 1. Se absorben por va oral y a pH cido. 2. Sus efectos txicos se basan en las interacciones farmacolgicas que se den por el metabolismo heptico. 3. El ritonavir s metabolizado e inhibe CYP3A4. 4. Despus de la conversin heptica, estos se excretan por las heces atraves de la bilis. 1. Consisten en naseas, vmitos, anorexia y diarrea. 2. Se asocia con el desarrollo de lipodistrofia. 3. No se recomienda el manejo igual con midalozam, triazolam, propafenona y derivados del cornezuelo del centeno, ya que son sustratos de CYP3A4.
10. 27. Frmacos especficos Saquinavor Inhibidor de la proteasa de VIH peptidomimtido que inhibe la replicacin de VIH-1 y VIH-2. Se administra una o dos veces al dia con ritonavir. Ritonavir Inhibidor de la proteasa de VIH peptidomimtido que inhibe la replicacin de VIH-1 y VIH-2. Es un inhibidor potente de de CYP3A4 y suele combinarse con la mayor parte de los inhibidores de la proteasa. Se usa una dosis de 100 o 200 mg dos veces al dia. Indinavir Inhibidor de la proteasa de VIH peptidomimtido 10 veces mas potente en la proteasa de VIH-1 que en VIH-2. Se absorbe con rapidez. El alimento afecta su biodisponibilidad. Efectos adversos: cristaluria y nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia no conjugada. No debe administrarse con anticidos o amortiguadores.
11. 28. Frmacos especficos Nelfinavir Inhibidor de la proteasa no peptdico activo en VIH-1 y VIH-2. Se absorbe con mayor lentitud y es muy sensible a los alimentos. Sufre metabolismo heptico extenso por CYP2C19. Se ha usado en pacientes con afecciones hepticas sin pruebas de toxicidad indeseable. Fosamprenavir Profrmaco que se convierte en amprenavir, inhibidor de la proteasa de VIH no peptdico. Es activo en VIH-1 y VIH-2. Es hidrosoluble, por tanto tiene una mejor biodisponibilidad. Es probable que cause exantema. Lopinavir Inhibidor de la proteasa de VIH peptidomimtico con estructura similar al ritonavir. Debe tomarse con alimentos porque aumenta su biodisponibilidad oral en un 50% con comida alta en grasas.
12. 29. Frmacos especficos Atazanavir Inhibidor de la proteasa peptdico activo en VIH-1 y VIH-2. Su absorcin aumenta con los alimentos. Depende del pH, por lo que se recomienda no hacer uso de inhibidores de la bomba de protones. Puede causar hiperbilirribinemia no conjugada. Es menos que este medicamentos cause lipodistrofia. Tripanavir Aprobado por la FDA como primer miembro de una clase de inhibidores de la proteasa de VIH-1 no peptdicos. Conserva su actividad a pesar de la resistencia a otros inhibidores. Esta aprobado el tratamiento conjugado con ritonavir en adultos que han hecho resistencia multiple. Aunque esta ultima combinacion se acompaa de hepatitis y descompensacin heptica, incluyendo mortalidad.
13. 30. La enfuvirtida y el maraviroc que son los unicos dos farmacos asequibles dentro de esta categoria, y tienen diferentesmecanismos de accion. La enfuvirtida inhibe la fusion de las membranas viral y celular mediadas por interacciones de gp41 y CD4. El maraviroc es un antagonista de receptor quimocinico que se fija al receptor CCR5 de la celula del hospedador, para bloquear la union con gp120 del virus. El ultimo farmaco, tal como se le conoce, es el unico antirretroviral aprobado que actua en una proteina del hospedador. El vicriviroc, otro antagonista del receptor CCR5, esta en estudio clinico en fase avanzada.
14. 31. Maraviroc El maraviroc bloquea la union de la proteina gp120 de la cubierta externa del VIH con el receptor quimocinico CCR5. La biodisponibilidad del maraviroc despues de ingerido, que es de 23 a 33%, depende de la dosis. Se ha sealado el caso de un enfermo con hepatotoxicidad grave y manifestaciones alergicas, pero en investigaciones comparativas la hepatotoxicidad importante. El maraviroc es sustrato de CYP3A4 y susceptible a interacciones farmacocinticas en que participan inhibidores o inductores de CYP3A4. Los individuos tratados con maraviroc tuvieron incrementos en el nmero medio de linfocitos CD4 mayores (120 clulas en comparacin con 61 clulas/ml). Enfuvirtida Interviene en la fusin de la bicapa lipdica de la membrana del virus con la de la clula hospedadora. El frmaco no es activo contra VIH-2, pero tiene potencias de muy diversa ndole contra VIH-1 de laboratorio y de humanos. Se administra via subcutnea dos veces al dia. La enfuvirtida inhibe la infeccion de los linfocitos CD4 por parte de particulas virales libres y tambien la transmision intercelular de VIH in vitro. El farmaco conserva su actividad contra virus que se han tornado resistentes a antirretrovirales de otras clases, gracias a su mecanismo peculiar de accion. La semivida media de eliminacion del farmaco parenteral es de 3.8 h y por ello se necesita administrarlo dos veces al dia. La union de enfuvirtida a las proteinas plasmaticas es de 98%, en particular a la albumina.
15. 32. Impide la formacion de enlaces covalentes entre el DNA del hospedador y el del virus, proceso conocido como transferencia de cordones, posiblemente al interferir en los cationes divalentes esenciales en el centro catalitico de la enzima. Raltegravir El raltegravir bloquea la actividad catalitica de la integrasa codificada en VIH y asi impide la integracion de DNA viral en el cromosoma del hospedador El farmaco conserva su actividad contra virus que se han tornado resistentes a los antirretrovirales de otras clases, porque tiene un mecanismo peculiar y propio de accion. Una a 3 h despues de la ingestion de raltegravir se producen concentraciones maximas. Su eliminacion es bifasica y tiene una semivida de fase de 1 h, en promedio, y otra semivida de fase terminal de 9 h. Se han sealado mayores niveles de creatina cinasa, miopatia y rabdomiolisis, aunque no se ha probado una relacion causal con la exposicion con el farmaco. Los sujetos tratados con raltegravir alcanzan el estado de indeteccion de RNA de VIH plasmatico mas rapidamente que los tratados con efavirenz, aunque se desconoce la importancia clinica de tal efecto