figo - sistema di classificazione (palm-coein) delle cause di...

1. Introduzione

Diagnosi e gestione terapeutica dei sanguinamentiuterini anomali (abnormal uterine bleeding, AUB) indonne non gravide e in età riproduttiva sono rese piùdifficili sia da una terminologia confondente e di ap-plicazione non univoca sia dall’assenza di metodi stan-dardizzati di indagine e di classificazione delle nume-rose possibili cause (1, 2). Queste carenze rendono im-possibili analisi su popolazioni omogenee di pazienticon AUB e difficile il confronto di studi realizzati daricercatori o gruppi di ricerca diversi. L’apporto in talsenso delle meta-analisi è limitato e, in qualche caso,controproducente perché possono giungere a conclu-sioni non corrette. Di conseguenza, un sistema di no-menclatura e classificazione universalmente accettatoappare un passo indispensabile per promuovere una ri-cerca fattiva e un’applicazione dei risultati alla praticaclinica evidence-based. L’elaborazione di un simile siste-ma è resa abbastanza complessa dal fatto che una seriedi potenziali cause di AUB possono coesistere in un

determinato soggetto e molte altre patologie ben defi-nibili, che spesso determinano o contribuiscono al-l’AUB, sono frequentemente asintomatiche. Di tuttociò occorre tener conto nella messa a punto di un qua-lunque sistema di classificazione degli AUB clinica-mente attendibile.

L’esperienza in ambito specialistico ginecologicocon sistemi universali di nomenclatura e classificazio-ne è contrastante. Per oltre 85 anni, il cancro del trat-to genitale è stato classificato e stadiato in accordo conquelli che sono conosciuti come i sistemi di stadiazio-ne tumorale della International Federation of Gyneco-logy and Obstetrics (FIGO). Tali sistemi, universalmen-te accettati, si sono dimostrati pratici e aiutano ricer-catori e clinici nell’orientare la ricerca e nella definizio-ne del trattamento e della prognosi (3). Quando neces-sario, questi sistemi sono stati modificati, secondo iprincipi della medicina basata sulle evidenze, da un co-mitato permanente che si riunisce con regolarità perio-dica.

Al contrario, il sistema di stadiazione dell’endome-triosi dell’American Society for Reproductive Medicine(ASRM) ha avuto minor successo (4). Tale sistema, ba-sato su una valutazione visiva laparoscopica dell’esten-© Copyright 2011, CIC Edizioni Internazionali, Roma

FIGO - Sistema di classificazione (PALM-COEIN) delle cause di sanguinamento uterino anomalo in donne non gravide e in età riproduttiva

M.G. MUNRO1,2, H.O.D. CRITCHLEY3, M.S. BRODER4, I.S. FRASER5

Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXXIII - n. 5Settembre-Ottobre 2011

289

per il Gruppo di Lavoro FIGO sui Disordini Mestruali

1 Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, Università dellaCalifornia, Los Angeles, USA2 Kaiser Permanente, Los Angeles Medical Center, Los Angeles, USA3 Centro di Biologia della Riproduzione, Università di Edimburgo,Queen’s Medical Research Institute, Edimburgo, Regno Unito4 Partnership for Health Analytic Research, Beverly Hills, USA5 Università di Sydney, Istituto di Ricerca Materno-infantile “ReginaElisabetta II”, Sydney, Australia

Int. J. of Gynecol. and Obstet. 113: 3-13, 201100020-7292/$ - see front matter

©2011 International Federation of Gynaecology and Obstetrics

sione della malattia, è inficiato dalla complessità, dal-la necessità comunque di una valutazione chirurgica edall’assenza di qualsiasi significativa correlazione trastadiazione visiva della patologia, da una parte, e sin-tomi, appropriato trattamento e prognosi, dall’altra.Un altro sistema che ha avuto giudizi contrastanti è ilPelvic Organ Prolapse Quantification, elaborato per idifetti del pavimento pelvico, che sembra avere unacerta rilevanza clinica ma anche un livello di comples-sità che per la gran parte degli specialistici ne rendedifficile l’utilizzo pratico (5). Alla luce di queste consi-derazioni, appare fondamentale sviluppare una no-menclatura e un sistema di classificazione che soddisfi-no le esigenze di ricerca ed insegnamento e le necessitàdella clinica, ma che siano anche praticabili.

Questo report, che raccoglie i contributi di ungruppo internazionale di clinici-ricercatori di 6 conti-nenti e 17 paesi, propone un nuovo sistema di classifi-cazione dell’ AUB. Un sistema di nomenclatura deisintomi è stato descritto in precedenti pubblicazioniche illustravano le conclusioni a riguardo dello stessogruppo di esperti (6, 7).

2. Metodi

Il processo di elaborazione multistadio fa parte del-la metodologia descritta per la nomenclatura dei sinto-mi mestruali, che utilizza una versione modificata delmetodo Delphi RAND/UCLA. Tale metodo è un pro-cesso di gruppo nominale strutturato per elicitareun’opinione su argomenti ben definiti (8, 9). Un grup-po di esperti (panel) si confronta con una serie di “que-stioni” (items), su ciascuna esprimendo, in manieraanonima e indipendente, un giudizio mediante unascala numerica. I punteggi aggregati vengono quindiresi noti all’intero gruppo e rivalutati in incontri facciaa faccia. Dopo la discussione, gli esperti assegnano unnuovo punteggio (re-rating) a ciascun item. La meto-dologia è stata ampiamente utilizzata per l’elaborazio-ne di linee guida e le linee guida elaborate con questometodo si sono dimostrate affidabili e correlate a unmiglioramento dei risultati clinici (10).

L’obiettivo del nostro Gruppo era la messa a puntodi un sistema di classificazione pragmatico condiviso,basato su una nomenclatura standardizzata, che potes-se essere utilizzato in tutto il mondo da ricercatori eclinici impegnati nello studio e nel trattamento delledonne con AUB in età riproduttiva. Gli esperti sonostati selezionati come rappresentativi della comunitàinternazionale di ginecologi, endocrinologi della ripro-duzione e altri clinici e ricercatori, facendo particolareattenzione a includere nel Panel specialisti di paesi siaad alto reddito che a basso reddito. Sono stati coinvol-ti sia ginecologi impegnati a tempo pieno nell’attività

clinica sia altri con un orientamento prioritariamenteclinico ma anche di ricerca.

Abbiamo iniziato sviluppando un modello concet-tuale degli elementi fondamentali per la diagnosi diAUB e abbiamo quindi messo a punto un’indagineconoscitiva per elicitare le opinioni degli esperti delpanel sulla classificazione. Il sondaggio chiedeva anchedi assegnare un punteggio di valore a una serie di stru-menti diagnostici e di tecniche per la determinazionedelle cause di AUB. Gli esperti sono stati invitati acompletare l’indagine prima del primo incontro facciaa faccia. I risultati sono stati tabulati come percentua-li di soggetti che hanno risposto al sondaggio dandouna specifica risposta e come esistenza di una “concor-danza di giudizio” tra di essi. La maggioranza degliitems erano valutabili su una scala a 4 punti e si è defi-nita “concordanza” la situazione in cui almeno l’80%di coloro che avevano risposto al sondaggio classifica-va l’item con 1 e 2 o 3 e 4. Ad esempio, se la scala dipunteggio era 1 = in totale disaccordo, 2 = in disaccor-do, 3 = d’accordo, 4 = pienamente d’accordo, era ne-cessario che almeno l’80% degli esperti avesse risposto“in disaccordo” (ovvero 1 o 2) o “d’accordo” (ovvero 3o 4) per poter affermare che vi era comunque una“concordanza di giudizio”, rispettivamente favorevoleo sfavorevole, per quell’item. I risultati sono riportaticome media delle risposte (es., 3,2).

Gli esperti del Panel si sono incontrati di persona,per oltre due giorni, a Washington (USA), per discute-re i risultati dell’indagine conoscitiva e lavorare a unaccordo internazionale sulla classificazione delle dia-gnosi correlate all’AUB. Le risposte aggregate del son-daggio sono state ridiscusse in una sessione plenariacon tutti i partecipanti al Meeting, e ulteriormente inpiccoli gruppi dedicati ad aspetti particolari classifica-tivi e di terminologia.

Dopo ampia discussione, i gruppi ristretti hannoidentificato aree di accordo e di disaccordo, da cui si èpartiti per elaborare nuove domande per una nuova in-dagine conoscitiva. Il sondaggio modificato è statoquindi somministrato – con voto elettronico – a tuttii partecipanti in sessione plenaria. In questo secondoround, sono stati identificati due livelli di “concordan-za di giudizio”. Gli esperti del Panel sono stati conside-rati concordi sul giudizio su un determinato item se levalutazioni soddisfacevano i criteri originari (≥ 80%delle risposte erano 1 e 2 o 3 e 4). Sono stati conside-rati invece “unanimemente concordi” su un item, setutti ne avevano dato una valutazione di 1 e 2 o 3 e 4(ad esempio, il 100% di coloro che rispondevano ave-vano scelto il valore 4, “pienamente d’accordo”, o 3,“d’accordo”). Successivamente al Meeting faccia a fac-cia, il Comitato Scientifico del Gruppo ha integrato eorganizzato i temi in un sistema unificato e ne haquindi distribuito la bozza a tutti i membri del Grup-

290

M.G. Munro e Coll.

po per commenti e approvazione. I punti ancora in di-scussione sono stati oggetto di un’ulteriore valutazio-ne mediante un breve questionario tipo Delphi. È sta-ta approntata e revisionata una bozza finale del siste-ma, distribuita per eventuali commenti e quindi di-scussa in un face-to-face meeting svoltosi nell’ambitodel Congresso Mondiale FIGO 2009 di Cape Town,in Sudafrica. Dopo modifiche minori, il sistema è sta-to presentato a un gruppo di oltre 700 partecipanti alCongresso, 250 dei quali hanno dato il loro feedback,in maniera anonima, mediante un sistema elettronicoa tastiera. Una versione preliminare del sistema di clas-sificazione è stata pubblicata nel volume AbnormalUterine Bleeding (11).

Durante tutto il processo di elaborazione, l’ideaguida è stata quella di creare un documento ‘vivo’ e in-sieme un sistema di analisi periodica e di opportunemodifiche/revisioni.

3. Risultati

3.1. Risultati del processo di valutazione (rating)

I risultati del processo di revisione della nomencla-tura sono stati pubblicati in precedenza (6, 7). Vi è sta-to accordo nel Gruppo di lavoro nel non limitare la de-finizione di AUB al solo sanguinamento mestrualeanomalo per quantità (eccessivamente abbondante oabnormally heavy, in inglese – N.d.T.) ma di estender-la al sanguinamento anomalo nei tempi (timing -27/28, con “concordanza di giudizio” al 96.4%) – unaprecisazione che è stato ritenuto necessario includerenel sistema di classificazione.

Quasi all’unanimità (29/31, 93.5%) i componentidel Gruppo di lavoro hanno concordato che l’espres-sione “sanguinamento uterino disfunzionale” (dysfunc-tional uterine bleeding, DUB) debba essere abbandona-ta. Vi è stato un accordo generale (26/30, 86.7%) sulfatto che sanguinamenti anomali associati a patologiadel tratto genitale distale debbano essere definiti come“anomalo sanguinamento dal tratto genitale”, ma poi-ché essi non rientrano nell’ambito degli AUB propria-mente detti non dovrebbero essere inclusi nel sistemadi classificazione.

Al Congresso di Cape Town, 215 su 237 (90.7%)partecipanti che hanno risposto alla specifica doman-da concordavano che “AUB” è un termine onnicom-prensivo adeguato per riferirsi al sintomo “sanguina-mento mestruale alterato”. Rispettivamente, 96/141(68.1%) e 171/223 (76.7%) si sono dichiarati favore-voli alla proposta che i termini “menorragia” e “DUB”siano abbandonati. Infine, 198/237 (83.5%) si sonodichiarati d’accordo a che l’espressione “heavy men-strual bleeding” (HMB) sostituisca il termine “menor-

ragia” per definire il sintomo “sanguinamento me-struale eccessivo”.

I membri del Gruppo di lavoro hanno stabilito dicomprendere nel sistema di classificazione le seguenticause generali di sanguinamento: 1) disordini primiti-vi dell’endometrio, che più spesso si manifestano comealterazioni locali dell’emostasi, ma che includono altreentità patologiche, quali un’alterata vasculogenesi oanomalie della risposta infiammatoria locale; 2) polipiendometriali; 3) leiomiomi (fibroidi); 4) adenomiosi;5) disordini della funzionalità ovarica; 6) disordini si-stemici dell’emostasi, che potrebbero essere altrimentidenominati coagulopatie; 7) lesioni preneoplastiche eneoplastiche; 8) cause iatrogeniche, come ad esempiola somministrazione di steroidi gonadici; 9) altre lesio-ni locali o patologie sistemiche che possono essere cau-se rare di AUB (ad esempio, malformazioni artero-ve-nose e ipertrofia del miometrio) o altre ancora che avolte possono determinare sanguinamento anomalo(ad esempio, endometriosi). Si è ritenuto che la detta-gliata elencazione di patologie e condizioni precance-rose e cancerose – compresi iperplasia e carcinoma en-dometriali, oltre ai sarcomi di endometrio e miometrio- andasse oltre gli scopi del sistema classificatorio, an-che perché già esistono classificazioni di queste entitàpatologiche (12, 13). Esse sono state pertanto compre-se in una categoria principale, ma il loro dettaglio èstato lasciato ai sistemi di classificazione, grading e sta-diazione delle singole specifiche patologie.

Dal sondaggio dei partecipanti al Congresso diCape Town (14), è risultato che 96 su 141 (68.1%)erano favorevoli alla proposta che i termini “coagulo-patia”, “disfunzione endometriale” e “disordini ovula-tori” sostituissero l’insieme delle alterazioni preceden-temente comprese nel termine “DUB”, che va accan-tonato (15).

A Washington (USA), c’è stato un accordo genera-le (1-4) nell’includere tra le procedure per la diagnosie la ricerca della causa dell’AUB i seguenti accerta-menti (punteggi medi): durata del flusso (3.32); de-terminazione di emogloblina e/o ematocrito (3.26);studio ultrasonografico dell’utero per la dimostrazio-ne di miomi (3.28); studio della cavità endometrialecon una qualsiasi metodologia (3.44); indagini per ac-certare la presenza di coagulopatie (3.14). Attraversoun altro processo di decisione consensuale (agreementprocess), realizzato nel 2004 e co-presieduto dagli stes-si membri di questo processo, si era stabilito che perlo screening dei disordini sistemici dell’emostasi (coa-gulopatie) si dovrebbe far ricorso ad un’anamnesistrutturata (16).

Poiché si è ritenuto importante far sì che il sistemafosse applicabile e praticabile nelle diverse realtà sani-tarie di tutto il mondo, è stato chiesto ai membri delgruppo di lavoro di stimare in qualche modo la facilità

291


o la difficoltà di alcune valutazioni. Più dell’80% haconcluso che le seguenti sono risultate “per nulla diffi-cili” o soltanto “un po’ difficili” (premessa la possibilitàdi aver accesso alle moderne tecnologie diagnostiche dibase): predicibilità, durata e quantità del flusso; pre-senza di adenomiosi moderata o grave, accertata conecografia transvaginale (transvaginal ultrasound,TVUS); presenza di leiomiomi, accertata con istero-scopia o ultrasonografia (compresa sonoisterografia ainfusione salina - saline infusion sonography, SIS); di-sordini sistemici dell’emostasi, diagnosticati medianteuno dei tanti metodi disponibili; ovulazione; determi-nazione di emoglobina e/o ematocrito.

3.2. AUB acuto, cronico e intermestruale

Si è evidenziato che la letteratura disponibile nondistingue formalmente tra AUB acuto e cronico indonne non in gravidanza. Il Gruppo di lavoro che hapartecipato al Congresso di Cape Town del 2009 haraccomandato di definire AUB cronico il sanguina-mento dal corpo uterino anomalo per quantità, rego-larità e/o tempi (timing) e che si sia manifestato per lamaggior parte degli ultimi 6 mesi. L’AUB cronico po-trebbe non richiedere, a giudizio del medico, un inter-vento immediato.

L’AUB acuto è stato invece definito come un episo-dio di sanguinamento heavy che, sempre a giudizio delmedico, è di quantità sufficiente a imporre un interven-to immediato per prevenire ulteriori perdite di sangue(17,18). L’AUB acuto può presentarsi nel contesto diun preesistente AUB cronico o manifestarsi in assenzadi una storia specifica. Le donne in età riproduttiva conAUB acuto necessitano dunque di un intervento im-mediato, ma il loro follow-up è in larga parte condizio-nato da un’eventuale patologia cronica sottostante cheimponga accertamenti e cure continuative.

Il sanguinamento intermestruale (intermenstrualbleeding, IMB) si manifesta tra mestruazioni ben defi-nite, cicliche e predicibili. Questo sanguinamento puòverificarsi in un momento qualsiasi o, anch’esso in ma-niera predicibile, nello stesso giorno di ogni ciclo.Questa definizione è destinata a sostituire il termine“metrorragia”, che è tra quelli che il gruppo di lavororaccomanda siano abbandonati.

4. Sistema di classificazione proposto

Il sistema base (core) di classificazione è presentatonella Figura 1. Le categorie sono state definite tenen-do conto delle raccomandazioni del Gruppo di lavoroprecedentemente descritte; ciascuna categoria è stataconcepita per facilitare l’elaborazione di sistemi di sot-toclassificazione, se necessario. È stato prevedibile che

le sezioni principali del sistema saranno utilizzate nel-l’ambito dell’assistenza primaria e che le sottoclassifi-cazioni avranno una rilevanza maggiore a livello spe-cialistico e di ricerca. Il sistema è stato approvato dell’Executive Board della FIGO come un sistema di classi-ficazione ufficiale della Federazione.

Nove sono le categorie principali di AUB, elencatesecondo l’acronimo PALM-COEIN (pronuncia“pahm-koin”): polipo; adenomiosi; leiomioma; mali-gnità e iperplasia (Si è preferito tradurre ‘malignancy’con ‘malignità’ per mantenere il facile riconoscimentodell’acronimo - N.d.T.); coagulopatia; disfunzioneovulatoria; endometriale; iatrogenico; non ancora clas-sificato. In generale, le componenti del sottoinsiemePALM sono entità discrete (strutturali) che possonoessere “visivamente misurate” con tecniche di imagingo istopatologiche, mentre il sottoinsieme COEIN si ri-ferisce a entità non strutturali che non possono essereaccertate con l’imaging o l’istopatologia.

Il termine “DUB”, già utilizzato come diagnosi neicasi in cui non era possibile identificare una ben defi-nita causa strutturale, locale o sistemica, di AUB, nonè compreso nel sistema di classificazione e, secondol’accordo raggiunto, dovrebbe essere abbandonato (6,7). Le donne che rientrano in questa definizione han-no di regola una o più delle seguenti patologie: coagu-lapatia, disordine dell’ovulazione, disordine endome-triale primitivo; quest’ultimo è molto spesso un’altera-zione primaria o secondaria dell’emostasi locale.

Il sanguinamento uterino anomalo associato all’im-piego di steroidi gonadici esogeni, di dispositivi o siste-mi intrauterini o di altri agenti terapeutici locali o si-stemici è classificato come “iatrogenico”. La categoria“non ancora classificato” è stata creata per compren-dervi entità di raro riscontro o mal definite. Per ilgruppo “malignità e iperplasia”, si propone che lesionicancerose e precancerose (ad esempio, iperplasia endo-metriale atipica, carcinoma endometriale e leiomiosar-coma) siano comprese in questa categoria principalema siano ulteriormente caratterizzate facendo ricorsoai sistemi di classificazione e di stadiazione dell’Orga-nizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e della FIGO(12,13).

Il sistema proposto è stato elaborato tenendo pre-sente che ogni paziente può soffrire di una o più pato-logie che possono essere causa o concorrere alla com-parsa di AUB e che entità patologiche ben definibili,quali l’adenomiosi, i leiomiomi e i polipi endocervica-li/endometriali, spesso sono asintomatiche e, pertanto,non sono responsabili dei sintomi.

4.1. Polipo (AUB-P)

L’inclusione nel sistema di classificazione di polipiendometriali ed endocervicali è stata un po’ controver-

292

M.G. Munro e Coll.

sa. Queste proliferazioni epiteliali mostrano una com-ponente variabile di tessuto connettivo, fibromuscola-re, ghiandolare e vascolare e sono spesso asintomati-che, tuttavia è in genere accettato che almeno alcunedi esse contribuiscano alla genesi dell’AUB (19). Le le-sioni sono di regola benigne ma una piccola minoran-za può mostrare aspetti atipici o maligni (20, 21). Nelsistema base di classificazione i polipi sono categoriz-zati come presenti o assenti, sulla base dell’imaging ul-trasonografico e/o isteroscopico, con o senza studioistopatologico. Anche se non vi è alcuna distinzioneper quanto riguarda dimensioni o numero dei polipi,è verosimilmente importante escludere da questa cate-goria l’endometrio polipoide, che potrebbe essereespressione di una variabilità nell’ambito della norma-lità.

La categoria P ha una sottoclassificazione da utiliz-zare in ambito clinico e di ricerca e che include unacombinazione di variabili, quali dimensioni, localizza-zione, numero, aspetto macroscopico e caratteristicheistopatologiche dei polipi. Allo stato attuale, singoliclinici e ricercatori potrebbero integrare queste infor-mazioni, se appropriate, nei loro sistemi personali diraccolta dati.

4.2. Adenomiosi (AUB-A)

La correlazione tra adenomiosi e comparsa di AUBnon è chiara e ciò rafforza l’opinione di chi sostiene lanecessità di ulteriori più approfondite ricerche (22). Lestime della prevalenza dell’adenomiosi sono estrema-mente variabili, oscillando dal 5% al 70% (23) – undato che è probabilmente legato, almeno in parte, alla

difformità dei criteri diagnostici istopatologici. In pas-sato questi criteri si sono generalmente basati sulla va-lutazione istopatologica, sul pezzo di isterectomia, del-la profondità di invasione di “tessuto endometriale” ol-tre l’interfaccia endometrio-miometrio, ovvero nelmiometrio. Si tratta di un criterio estremamente varia-bile (23); inoltre, la possibilità della diagnosi di adeno-miosi unicamente sul pezzo operatorio rende questoapproccio di limitato valore nell’ambito di un sistemaclinico di classificazione. Tuttavia, poiché esistono cri-teri diagnostici basati sull’imaging ultrasonografico(24) e di risonanza magnetica (magnetic resonance ima-ging, MRI) (25, 26), l’adenomiosi è stata inclusa nel si-stema di classificazione proposto.

Constatate le diffuse limitazioni di accesso delledonne all’MRI, si è proposto che nel sistema di classi-ficazione PALM-COEIN i criteri sonografici di ade-nomiosi siano i requisiti minimi per porre diagnosidella malattia nel singolo soggetto (27). Il quadro so-nografico di adenomiosi si caratterizza per la netta pre-senza nel miometrio di tessuto endometriale eterotopi-co e per l’ipertrofia relativa del miometrio. Problema-tiche da affrontare in un sistema, come questo propo-sto, basato sull’imaging sono l’esatta definizione deicriteri ultrasonografici minimi di diagnosi, le differen-ziazioni tra malattia diffusa e malattia focale (o mul-tifocale) e se sia possibile introdurre in questo momen-to parametri “metrici” di valutazione quantitativa delvolume o dell’estensione della malattia.

Come nel caso di polipi e leiomiomi, l’adenomio-si è una patologia che ammette un proprio sistema disottoclassificazione (28), ed è evidente pertanto l’op-portunità di un’iniziativa per la standardizzazione sia

293


Fig. 1. Sistema di classificazione di base. Il sistema base comprende 4 categorie definite secondo criteri strutturali visivamente obiettivabili(PALM: polipo; adenomiosi; leiomioma; malignità e iperplasia – Si è preferito tradurre ‘malignancy’ con ‘malignità’ per mantenere il facile rico-noscimento dell’acronimo. N.d.T.), altre 4 categorie non correlate ad alterazioni strutturali (COEN: coagulopatia; disfunzione ovarica - In ingle-se, ovulatory dysfunction. N.d.T.; endometriale; iatrogenico) e, infine, una categoria per entità patologiche non ancora classificate (not yet clas-sified, N). Nella categoria “leiomioma” (L) si distinguono pazienti con almeno un leiomioma sottomucoso (LSM) e pazienti con miomi che noninteressano la cavità endometriale (LO – “O” sta per “others”, ovvero “altri tipi”, cioè pazienti con leiomiomi non sottomucosi. N.d.T.).

delle metodiche di imaging che di quelle istopatolo-giche.

4.3. Leiomioma (AUB-L)

I tumori fibromuscolari benigni del miometrio so-no conosciuti con differenti nomi, quali “leiomioma”,“mioma” e, di uso frequente, “fibroide” (o anche “fi-broma” – N.d.T.). È generalmente accettato che “leio-mioma” sia il termine più appropriato ed è per questoche è stato scelto in questo sistema di classificazione.La prevalenza di queste lesioni - fino al 70% in donnecaucasiche e all’80% in donne con ascendenza africa-na (29) – e la loro estrema variabilità, nello stesso sog-getto, per dimensioni e localizzazione (sottoendome-triale, intramurale, sottosierosa, anche in combinazio-ne), oltre che per numero, impongono che siano com-prese in una categoria distinta nel sistema di classifica-zione. Come per i polipi e l’adenomiosi, molti leio-miomi sono asintomatici e spesso la loro presenza non

è la causa dell’AUB. Inoltre, i leiomiomi hanno unavelocità di crescita molto variabile, anche nella stessadonna (30).

Nell’elaborare un sistema di classificazione, sonostate dunque affrontate diverse questioni, quali: i rap-porti del leiomioma con endometrio e sierosa; la loca-lizzazione nell’utero del leiomioma (segmento prossi-male o superiore, segmento distale o inferiore; cerviceuterina, anteriore, posteriore, laterale); le dimensionidelle lesioni; il numero delle lesioni; sistemi di classifi-cazione dei leiomiomi già esistenti (31).

Oltre a un sistema primario di classificazione deileiomiomi, se ne propongono uno secondario ed unoterziario, che hanno potenziali implicazioni pratiche,ma che potrebbero essere utili anche nell’ambito dellaricerca clinica (Fig. 2).

Il sistema primario riflette soltanto la presenza o as-senza di 1 o più leiomiomi, indipendentemente da lo-calizzazione, numero e dimensioni. Si propone che cri-terio sufficiente per determinare la presenza di leio-

294

M.G. Munro e Coll.

Fig. 2. Sistema di classificazione comprensivo della sottoclassificazione dei leiomiomi. Il sistema che include la classificazione terziaria deileiomiomi distingue le diverse categorie del gruppo sottomucoso (SM), così come proposto da Wamsteker et al. (31), e ne aggiunge altre perle lesioni intramurali, sottosierose e transmurali. Le lesioni intracavitarie sono quelle connesse all’endometrio da un stretto peduncolo e sonoclassificate come tipo 0, mentre per classificare il leiomioma di tipo 1 o 2 è necessario che parte della lesione sia intramurale (meno del 50%nel tipo 1, almeno il 50% nel tipo 2). Le lesioni di tipo 3 sono completamente extracavitarie ma prendono contatto con l’endometrio. Le lesionidi tipo 4 sono i leiomiomi intramurali, interamente confinati nel miometrio, senza estensione alla superficie endometriale o alla sierosa. I leio-miomi sottosierosi (tipi 5-7) sono l’immagine speculare dei leiomiomi sottomucosi, con il tipo 5 per almeno il 50% intramurale, il tipo 6 per me-no del 50% e il tipo 7 connesso alla sierosa da un peduncolo. Le lesioni transmurali vanno classificate a seconda del loro rapporto sia con l’en-dometrio che con la superficie sierosa. Si annoterà per primo il rapporto con l’endometrio, quindi quello con la sierosa (ad esempio, 2-3). Un’ul-teriore categoria, tipo 8, è riservata ai leiomiomi che non hanno nulla a che fare con l’endometrio, ovvero le lesioni cervicali, quelle nel conte-sto dei legamenti rotondi o larghi e non in connessione diretta con l’utero e altre lesioni cosiddette ‘parassite’.

miomi sia il solo esame ecografico dimostrativo dell’e-sistenza di una o più di queste lesioni.

Nel sistema secondario si chiede al medico di di-stinguere i leiomiomi che protrudono nella cavità ute-rina (sottomucosi, SM) dagli altri (O, others); general-mente si ritiene infatti che le lesioni sottomucose piùfacilmente possano concorrere alla comparsa di AUB.

Il sistema di classificazione terziario nasce dalloschema per i leiomiomi sottoendometriali o sottomu-cosi originariamente proposto da Wamsteker et al.(31) e successivamente adottato dall’ European Societyfor Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Loschema è utilizzato in tutto il mondo da oltre 15 annied è stato considerato importante per l’elaborazionedel presente sistema di classificazione. Infatti, il siste-ma PALM-COEIN include la categorizzazione deileiomiomi sottosierosi e intramurali, oltre a una nuovacategoria che comprende un altro tipo di lesioni comele lesioni “parassite”, cioè quelle che hanno perso laconnessione con l’utero dopo il consolidamento di unapporto ematico da altra fonte. Se un leiomioma coin-volge e deforma sia endometrio che sierosa, lo si cate-gorizza prima per i suoi rapporti con l’endometrio equindi per quelli con la sierosa, indicandolo con duevalori separati da un trattino. Si ritiene che questa clas-sificazione terziaria possa essere molto utile per i ricer-catori, ma è possibile che i clinici, in particolare quelliche eseguono miomectomie resettoscopiche, la possa-no immediatamente utilizzare nella pratica comune.

Sono stati presi in considerazione, ma non ancorainclusi nel sistema di classificazione, le dimensioni del-l’utero (settimane di gestazione) e/o il suo singolo mas-simo diametro, la localizzazione (ad esempio, fondo,segmento distale o cervice) e il numero stimato di leio-miomi. Clinici e ricercatori sono liberi di integrarequesti dati nei loro sistemi di raccolta e archiviazione.Per esempio, si potrebbe scegliere di categorizzare unsingolo leiomioma o di procedere a una classificazionedettagliata, comprese le dimensioni come il diametromedio o il volume, di ogni singolo leiomioma uterinoidentificato.

4.4. Malignità e iperplasia (AUB-M)

Anche se relativamente poco comuni, iperplasiaatipica e tumori sono importanti cause potenziali diAUB ovvero possono essere lesioni associate ad AUB evanno presi in considerazione praticamente in quasitutte le donne in età riproduttiva. Il presente sistemadi classificazione non è stato elaborato per sostituirequelli di OMS e FIGO specifici per la categorizzazio-ne di iperplasia e neoplasia dell’endometrio (12,13).Pertanto, se in corso di accertamenti in donne in età ri-produttiva con AUB si identifica un’iperplasia precan-cerosa o una lesione maligna, il sanguinamento va clas-

sificato come AUB-M e quindi sottoclassificato sullabase dell’appropriato sistema OMS o FIGO.

4.5. Coagulopatia (AUB-C)

Il termine “coagulopatia” si riferisce allo spettro deidisordini sistemici della coagulazione che possono as-sociarsi ad AUB. Evidenze di alta qualità dimostranoche circa il 13% delle donne con HMB ha un disor-dine sistemico dell’emostasi biochimicamente rilevabi-le, più spesso la malattia di von Willebrand (32). Tut-tavia non è chiaro con che frequenza queste anomaliecausino o contribuiscano all’insorgenza di AUB, néquanto spesso restino alterazioni biochimiche asinto-matiche o minimamente sintomatiche. Appare co-munque importante che questi disordini siano tenutiin considerazione, sia perché probabilmente concorro-no in alcuni casi di AUB, sia perché le evidenze indi-cano che relativamente pochi medici valutano la pos-sibilità di disordini sistemici della coagulazione nelladiagnosi differenziale in donne con (HMB) (33).

Per alcune donne in età riproduttiva una terapiaanticoagulante cronica è un trattamento necessario esalva-vita, che può tuttavia esitare in un evento avver-so come un AUB, molto spesso un HMB. Anche se inquesti casi l’AUB può essere considerato a ragione ia-trogenico e come tale classificato, il Gruppo di lavoroha concluso che è più corretto classificare queste don-ne come affette da una coagulopatia (AUB/HMB-C).

4.6. Disfunzione ovulatoria (AUB-O)

La disfunzione ovulatoria può concorrere alla gene-si di AUB, che in genere è imprevedibile nel timing evariabile nella quantità del flusso; in qualche caso simanifesta come HMB (34). In alcuni paesi, negli Sta-ti Uniti in particolare ma non solo, i disturbi ovulato-ri rappresentano la gran parte dei casi compresi nel ter-mine ormai abbandonato di “DUB”. I disordini del-l’ovulazione possono manifestarsi con uno spettro dialterazioni mestruali, dall’amenorrea a sanguinamentinon frequenti e di quantità molto scarsa, fino a HMBdi estrema gravità che richiedono un trattamento me-dico o chirurgico. Alcune di queste manifestazioni so-no correlate all’assenza di una regolare produzione ci-clica di progesterone da parte del corpo luteo (con unritmo di 22-35 giorni), ma in un’età riproduttiva piùavanzata possono essere dovute a ovulazioni “disturba-te” definite come “eventi luteali fuori fase o asincroni”(luteal out-of-phase, LOOP – N.d.T) (34,35).

Anche se per la gran parte dei disordini ovulatoril’eziologia resta indefinita, molti possono essere riferi-ti a endocrinopatie (ad esempio, sindrome dell’ovaiopolicistico, ipotiroidismo, iperprolattinemia, stress psi-chico, obesità, anoressia, perdita di peso o attività fisi-

295


ca estrema come la preparazione atletica ad alti livelli).In alcuni casi il disturbo può essere iatrogenico, dovu-to a steroidi gonadici esogeni o a farmaci che interferi-scono con il metabolismo della dopamina come le fe-notiazine e gli antidepressivi triciclici. È noto inoltreche disordini ovulatori non spiegabili spesso si manife-stano nelle fasi estreme dell’età riproduttiva, ovveronell’adolescenza e nella transizione menopausale.

4.7. Endometriale (AUB-E)

Quando l’AUB si manifesta in corso di un sangui-namento mestruale prevedibile e ritmico, tipico di ci-cli ovulatori, e soprattutto quando non è possibileidentificarne altre cause, il meccanismo è verosimil-mente un disordine primario dell’endometrio. Se ilsintomo è un HMB, potrebbe esserci un disordine pri-mario dei meccanismi locali di autoregolazione dell’“emostasi” endometriale. Evidenze di alta qualità han-no dimostrato infatti deficit della produzione locale divasocostrittori, come l’endotelina-1 e la prostaglandi-na F2α, e/o lisi accelerata dei coaguli endometriali pereccessiva produzione di attivatore del plasminogeno(36), con associato incremento della liberazione localedi sostanze che inducono vasodilatazione, quali la pro-staglandina E2 e la prostaciclina (I2) (37, 38). Nono-stante queste evidenze, alcune disponibili da oltre 20anni, non esistono attualmente test di impiego clinicoper la diagnosi di queste anomalie.

Esistono invece altri disordini primari dell’endo-metrio che di per sé non determinano HMB, ma pos-sono essere causa di IMB o sanguinamento prolunga-to; quest’ultimo può essere una manifestazione di de-ficit dei meccanismi molecolari della riparazione endo-metriale. Si tratta comunque di alterazioni che posso-no essere dovute a: infiammazione o infezione endo-metriale; anomalie della risposta infiammatoria locale;vasculogenesi endometriale aberrante. Il ruolo delle in-fezioni e di altri processi infiammatori locali nella ge-nesi di AUB non è tuttavia ben definito ed a volte è re-so più confuso dalla normale presenza nell’endometriodi cellule infiammatorie. Studi retrospettivi in donnecon endometrite cronica non sono stati in grado di di-mostrare una significativa associazione tra diagnosiistopatologica e presenza di AUB (39, 40), ma nonmancano dati che indicano una correlazione tra AUBe infezione da Chlamydia Trachomatis, infezione chesarebbe altrimenti rimasta subclinica (41).

Considerando queste problematiche, e relativa-mente alla presente versione del sistema di classifica-zione, probabilmente la diagnosi di alterazione endo-metriale in donne in età riproduttiva, e con funziona-lità ovarica apparentemente normale, andrà posta peresclusione di altre anomalie identificabili.

4.8. Iatrogenico (AUB-I)

Numerosi sono i meccanismi attraverso i quali trat-tamenti o dispositivi medici possono determinare o con-correre alla comparsa di AUB (AUB-I). Si tratta di siste-mi intrauterini inerti o medicati e di sostanze farmaco-logiche che agiscono direttamente sull’endometrio, in-terferiscono con i meccanismi dell’emocoagulazione oinfluenzano il controllo sistemico dell’ovulazione.

Un imprevisto sanguinamento endometriale incorso di terapia con steroidi gonadici è denominato“emorragia da rottura” (breakthrough bleeding, BTB),che è la categoria principale dell’AUB-I. Di fronte apazienti con sanguinamneto vaginale imprevisto incorso di terapia con steroidi gonadici, il medico deveassicurarsi che esso provenga dall’endometrio (e co-munque non da gravi patologie), e deve quindi essereadeguatamente preparato per consigliare al meglio lapaziente e, se necessario, per trattarla correttamente.

La somministrazione sistemica di un unico princi-pio attivo o di una combinazione di steroidi gonadici(estrogeni, progestinici e androgeni), oltre ad un’azio-ne diretta sull’endometrio, interferisce con il controllodella steroidogenesi ovarica attraverso gli effetti su ipo-talamo, ipofisi e/o lo stesso ovaio. Queste proprietà de-gli steroidi gonadici sono sfruttate nella contraccezio-ne ormonale realizzata con combinazioni estro-proge-stiniche o composti progestinici somministrati per viaorale, transdermica/vaginale o iniettiva. Quando gliestro-progestinici sono somministrati ciclicamente, ilprevisto sanguinamento uterino si verifica general-mente alla sospensione dell’assunzione degli steroidi.Se si manifesta un sanguinamento imprevisto in corsodi somministrazione ciclica, la donne deve essere con-siderata affetta da BTB ed essere categorizzata comeAUB-I. Le combinazioni estro-progestiniche possonoessere somministrate in maniera continua (che è la re-gola per i progestinici da soli, come ad esempio il de-pomedrossiprogesterone acetato) allo scopo di ottene-re amenorrea. In tali casi qualsiasi sanguinamento de-ve essere considerato imprevisto e, pertanto, classifica-to come AUB-I.

Molti episodi di sanguinamento imprevisto/BTBsono verosimilmente dovuti a una riduzione dei livellidi steroidi gonadici in circolo, a sua volta secondaria aproblemi di aderenza alla terapia (compliance), ovveroad un utilizzo del tutto irregolare, in ritardo o addirit-tura omesso delle pillole, dei cerotti transdermici o de-gli anelli vaginali. Ne derivano un’inefficace soppres-sione della liberazione di ormone follicolo-stimolantee il conseguente sviluppo di follicoli che produconoestradiolo endogeno, con una stimolazione addiziona-le e irregolare dell’endometrio in grado di provocareBTB (42). Alcuni farmaci, come gli antiepilettici e gliantibiotici (ad esempio, rifampicina e griseofulvina),

296

M.G. Munro e Coll.

sono altre possibili cause di riduzione dei livelli circo-lanti di estrogeni e progestinici (43). Il fumo di tabac-co può ridurre le concentrazioni degli steroidi contrac-cettivi poiché ne incrementa il metabolismo epatico,dato che può giustificare la relativa elevata incidenza diBTB nelle fumatrici (44).

Molte donne manifestano un imprevistospotting/sanguinamento vaginale nei primi 3-6 mesi diutilizzo del dispositivo intrauterino a rilascio di levo-norgestrel (levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS) (45, 46). Secondo uno studio realizzato nelRegno Unito (46), il 10% delle nuove utilizzatrici diLNG-IUS decide di rinunciarvi alla fine del primo an-no per problemi di sanguinamento. Un dato che si tra-duce in un’incidenza cumulativa di sospensione del16,7% a 5 anni (46). In uno studio brasiliano (47), neiprimi 6 mesi di utilizzo di LNG-IUS il 25% delle don-ne ha uno spotting vaginale e nello stesso periodo siconcentrano le rimozioni del dispositivo per problemidi sanguinamento mestruale.

Farmaci sistemici che interferiscono con il metabo-lismo della dopamina sono potenzialmente in grado dideterminare un AUB secondario a disordini dell’ovu-lazione. Antidepressivi triciclici (ad esempio, amitrip-tilina e nortriptilina) e fenotiazine fanno parte di ungruppo di principi attivi che alterano il metabolismodella dopamina riducendo l’uptake della seronina. Siritiene che la conseguente ridotta inibizione del rila-scio di prolattina determini un sovvertimento dell’asseipotalamo-ipofisi-ovaie che esita in disordini dell’ovu-lazione, anovulazione compresa. Pertanto, ogni farma-co che interferisca con l’uptake della serotonina puòcausare disfunzione ovulatoria e quindi amenorrea osanguinamento uterino irregolare.

Infine, l’HMB è una conseguenza relativamente co-mune dell’impiego di farmaci anticoagulanti, quali war-farin, eparina e eparina a basso peso molecolare. Il mec-canismo appare diretto perché, in questi casi, è alteratala formazione di un adeguato “tappo” o trombo nel lu-me vascolare. Le donne che assumono questi farmacihanno fondamentalmente un’alterazione sistemica del-l’emostasi, simile per manifestazioni e trattamento ai di-sordini ereditari dell’emostasi. Pertanto, di comune ac-cordo, il Gruppo di lavoro ha stabilito che questo tipodi AUB iatrogenico sia incluso nella categoria AUB-C.

4.9. Non ancora classificato (AUB-N)

Numerose condizioni patologiche uterine possonoconcorrere o causare AUB in un determinato soggetto,ma ciò non è stato dimostrato con certezza perchéqueste entità nosografiche – ovvero, endometrite cro-nica, malformazioni arterovenose, ipertrofia miome-triale – non son ben definite e/o sono studiate in ma-niera inadeguata. Inoltre, ci sono altri disordini, non

ancora identificati, che possono essere diagnosticati so-lo con test biochimici o di biologia molecolare. Nel-l’insieme queste entità (o future entità) sono statecomprese in una categoria denominata “non ancoraclassificato”. Man mano che si renderanno disponibiliulteriori evidenze, tutti questi disordini potranno esse-re collocati in una distinta categoria o in una di quellegià previste dal sistema.

5. Notazione

Dopo adeguati accertamenti, di cui si tratterà in se-guito, si potrebbe giungere alla conclusione che unsoggetto ha 1 o più potenziali cause o 1 o più fattoriche concorrono alla sintomatologia da AUB. Il sistemaè stato pertanto disegnato in maniera tale da consenti-re la categorizzazione e la notazione anche in questi ca-si. Si riconosce che questo incremento del livello dicomplessità avrà valore soprattutto per specialisti e ri-cercatori.

Sul piano formale l’approccio è lo stesso della sta-diazione TNM dell’OMS per i tumori maligni, in cuiè precisato ogni parametro per tutti i pazienti (Fig. 3).Ad esempio, se si è stabilito che un determinato sog-getto ha un disordine dell’ovulazione, un leiomioma ditipo 2 e nessun’altra anomalia, lo si può categorizzare,nell’ambito di una valutazione completa, come “AUBP0 A0 L1(SM) M0 - C0 O1 E0 I0 N0”. Considerando che, nel-la pratica clinica, questa notazione totale potrebbe es-sere considerata poco “maneggevole”, è stata messa apunto un’opzione abbreviata. La suddetta pazientepuò quindi essere categorizzata come “AUB-LSM; O”.

6. Linee guida diagnostiche

Donne con AUB possono avere nessuno, uno o piùfattori identificabili che contribuiscono alla genesi delsanguinamento anomalo. Possono d’altra parte esserepresenti patologie – ad esempio, un leiomioma sotto-sieroso – che si ritiene non concorrano all’AUB. Neconsegue che gli accertamenti diagnostici in una don-na con AUB devono essere realizzati in maniera dili-gente e completa per quanto lo consentono la situazio-ne clinica e le risorse disponibili. L’approccio suggeri-to è illustrato nelle Figg. 4 e 5 e di seguito descritto.

6.1. Valutazione generale

In presenza di una donna in età riproduttiva consanguinamento vaginale acuto o cronico che si ritienepossa essere un AUB, il medico deve procedere a unavalutazione accurata per accertarsi che il sanguina-mento non dipenda da una gravidanza non diagnosti-

297


cata e che provenga dal canale cervicale e non da altrasede. La presenza di una gravidanza può essere accer-tata in maniera affidabile sulla base della combinazio-ne di anamnesi mirata e test per la determinazione nelsiero della subunità β‚ della gonadotropina corionicaumana. (La determinazione di sede e vitalità della gra-vidanza non è stata considerata pertinente all’ambitodel sistema di classificazione). In donne con AUB acu-to o cronico va valutata la presenza di anemia determi-nando la concentrazione di emoglobina e/o l’emato-crito (preferibilmente con una conta ematica comple-ta, pistrine comprese). Una volta confermata l’origineuterina del sanguinamento – o comunque sospettata,in assenza di altra fonte identificabile – si può proce-

dere sistematicamente con accertamenti mirati a valu-tare ciascuna delle componenti del sistema di classifi-cazione.

6.2. Determinazione dello stato ovulatorio

Cicli mensili predicibili, ogni 22-35 giorni, sono disolito associati a ovulazione (48, 49), mentre il sangui-namento nell’AUB-O è tipicamente irregolare neitempi e nel flusso e spesso intervallato con episodi diamenorrea. Se c’è incertezza sullo stato ovulatorio, ildosaggio del progesterone sierico, realizzato a metàdella fase luteale (momento che va stimato al meglioper quanto possibile), o, in alternativa, una biopsia en-dometriale nello stesso momento potranno fornireun’evidenza a sostegno della presenza o dell’assenza diovulazione in quel determinato ciclo. Se una donnaviene considerata affetta da disordine dell’ovulazione,va categorizzata come AUB-O.

6.3. Screening per i disordini sistemici dell’emostasi

Un’anamnesi strutturata può essere utilizzata comestrumento di screening, con una specificità del 90%,per la diagnosi di questi disordini relativamente comu-ni (50) (Tabella 1). Per le donne con screening positi-vo - e in altri casi selezionati, come le donne che devo-no essere sottoposte a intervento chirurgico – sono ne-cessari ulteriori test, spesso dopo aver consultato unematologo e seguendo le sue indicazioni. Si tratta deitest per il fattore di von Willebrand, per il cofattore ri-stocetinico e per altri ancora (51); se positivi, la donna

298

M.G. Munro e Coll.

Fig. 3. Notazione. A) Per tutti i casi, la presenza o l’assenza di un de-terminato criterio è annotata utilizzando “0” se assente, “1” se presen-te e “?” se non valutato. In ognuno dei casi mostrati in figura è stataidentificata almeno 1 anomalia. Dall’alto: almeno 1 leiomioma sotto-mucoso (LSM); adenomiosi (A) — focale e/o diffusa; polipi endometria-li (P); assenza di anomalie, che riporta a cause endometriali (E) comediagnosi di esclusione. B) Ognuno dei casi mostrati è positivo per piùdi una categoria. Dall’alto: leiomioma sottomucoso e iperplasia endo-metriale atipica (M, per malignancy), diagnosticata mediante prelievoendometriale; polipi endometriali e adenomiosi; polipi endometriali eleiomioma sottosieroso (Lo); adenomiosi, leiomioma sottosieroso ecoagulopatia (C), con diagnosi in base a positività dello screening esuccessiva conferma di laboratorio di malattia von Willebrand.

TABELLA 1

Screening clinico di disordini sottostanti dell’emostasi in pazienticon sanguinamento mestruale eccessivo.a

Lo screening iniziale per un disordine sottostante dell’emostasi inpazienti con eccessivo sanguinamento mestruale dovrebbe essererealizzato con un’anamnesi strutturata. Lo screening è positivo se èpresente una qualunque delle seguenti condizionib:

Sanguinamento mestruale molto abbondante (heavy) fin dal menarcaUna della seguenti condizioni:

Emorragia postpartumSanguinamento correlato a intervento chirurgicoSanguinamento associato a trattamento odontoiatricoDue o più dei seguenti sintomi:Ecchimosi una-due volte al meseEpistassi una-due volte al meseFrequente sanguinamento gengivaleAnamnesi familiare positiva per sintomatologia emorragica

a Tabella riprodotta, con autorizazzione, da ref. 51.b Nelle pazienti con screening positivo vanno presi in considerazioneulteriori accertamenti, compresi la consulenza ematologica e/o i test peril fattore di von Willebrand e per il cofattore ristocetinico.

va categorizzata come C1. Per convenzione, anche isoggetti con AUB associato a terapia anticoagulantevanno categorizzati come C1.

6.4. Valutazione dell’endometrio

Non per tutte le pazienti con AUB è necessario ilprelievo (sampling) endometriale ed è perciò fonda-mentale discriminare le donne nelle quali è appropria-ta una tale valutazione. La selezione delle pazienti dasottoporre a sampling endometriale si basa su una com-binazione di fattori che riflettono il rischio della pre-senza di iperplasia atipica o di carcinoma. In numero-si studi e linee guida si usano combinazioni di età, fat-tori di rischio genetici e individuali e spessore dell’eco-complesso endometriale, misurato con TUVS di scree-ning, per stabilire quali pazienti sottoporre al sampling

(52 - 56). Anche se alcuni ritengono che l’età non siaimportante come variabile indipendente (53), la mag-gior parte degli studi suggerisce che il sampling endo-metriale va preso in considerazione in tutte le donneoltre una certa età, di solito i 45 anni (54). Donne difamiglie con sindrome del carcinoma colorettale nonpoliposico ereditario hanno un rischio di comparsa dicarcinoma endometriale fino al 60% nel corso di tut-ta la vita, con un’età media alla diagnosi di 48-50 an-ni (57, 58). Indipendentemente dalle indicazioni dellelinee guida, un AUB persistente inspiegabile o nonadeguatamente controllato dalla terapia impone ilsampling endometriale, se possibile associando una va-lutazione isteroscopica della cavità uterina.

Numerose sono le tecniche per il sampling, ma inogni caso è importante ottenere un campione adegua-to prima di considerare la paziente a basso rischio di

299


Fig. 4. Valutazione iniziale. Per una diagnosi di sanguinamento uterino anomalo (abnormal uterine bleeding, AUB) cronico, va preliminarmen-te accertato che la paziente abbia sofferto, in almeno i tre mesi precedenti, di uno o più dei seguenti disordini della mestruazione: non preve-dibilità, eccessiva durata, eccessiva quantità, frequenza irregolare. Le pazienti dovrebbero essere sottoposte a un’anamnesi strutturata mira-ta alla valutazione della funzionalità ovarica, di possibili condizioni cliniche correlate, di terapie farmacologiche in atto e di fattori legati allo sti-le di vita che possono concorrere all’AUB. Per quelle con sanguinamento mestruale particolarmente abbondante (heavy), l’anamnesi struttu-rata dovrebbe prevedere domande su eventuali pregressi episodi emorragici, possibile espressione di disordini della coagulazione. Conosce-re il desiderio di future gravidanze della paziente aiuterà ad affrontare la discussione sulle terapie possibili una volta posta la diagnosi. Tra gliaccertamenti diagnostici ancillari vanno inclusi la determinazione di emoglobina e/o ematocrito, test idonei per condizioni cliniche che potreb-bero contribuire alla disfunzione ovulatoria (funzionalità tiroidea, prolattina e androgeni sierici) e, se l’anamnesi strutturata è positiva per coa-gulopatia, anche la consulenza di un ematologo o esami di laboratorio specifici per la malattia di von Willebrand. Riproduzione autorizzata daref. (11).

AUB cronicoAlmeno 3 mesi di mestruazioniirregolari per eccessiva durata,quantità abbondante, frequenza

e non prevedibilità?

No No AUB cronico

Si

Accertamenti iniziali

Anamnesistrutturata

Esameobiettivo

Accertamentiancillari

Conta ematica completa

Indagini per endocrinopatia(se oligoanovulazione

Funzionalitàovarica

Fertilitàfutura

Test per coagulopatieereditarie, se indicati

Condizioni clinichecorrelate, farmaci, fattori

legati allo stile di vita

Screening per coagulapatiaereditaria

Valutazionedell’utero

neoplasia maligna (59). Infine, tenendo conto dell’ap-parente relazione tra infezione da Chlamydia dell’en-dometrio e AUB, è prudente valutare l’opportunità diuna ricerca in tal senso nelle pazienti sintomatiche(60). Anche se il sampling cervicale appare razionale,non è chiara la correlazione tra i campioni prelevati nelcollo dell’utero e infezione endometriale.

6.5. Valutazione morfo-strutturale della cavità endometriale

La valutazione morfo-strutturale della cavità endo-metriale è realizzata per evidenziare alterazioni chepossono concorrere all’AUB, compresi polipi endome-triali/endocervicali (AUB-P) e leiomiomi sottomucosi(AUB-LSM). L’ecografia transvaginale è un’appropriatametodica diagnostica e, in molti casi, va eseguita perprima o comunque nelle fasi iniziali del percorso dia-

gnostico. Per un imaging ideale, l’apparecchiatura ul-trasonografica deve essere di qualità adeguata a eviden-ziare con chiarezza le caratteristiche di miometrio edendometrio e l’operatore deve avere perizia nell’usodella sonda e nell’interpretazione delle immagini vi-sualizzate sul display. Anche in circostanze ideali, laTUVS non ha comunque una sensibilità del 100%poiché polipi e altre piccole lesioni possono non esse-re rilevate (61, 62).

Se si dispone di immagini ultrasonografiche dibuona qualità e in esse sono assenti aspetti indicativi dipolipi endometriali o miomi sottomucosi, si può pre-sumere che la cavità endometriale sia normale relativa-mente a lesioni che potrebbero causare o concorre allacomparsa di AUB. Se invece le immagini sono indica-tive di polipo o polipi endometriali, se si evidenzianomiomi che potrebbe protrudere in cavità endometria-le o ancora se l’esame ecografico è subottimale, si rac-

300

M.G. Munro e Coll.

Fig. 5. Valutazione dell’utero. La valutazione dell’utero è guidata, almeno in parte, dall’anamnesi e da altri elementi clinici, quali l’età della pa-ziente, la presenza di un evidente disordine ovulatorio cronico o di altri fattori di rischio per iperplasia endometriale e tumore maligno. Per lepazienti con incremento del rischio, la biopsia dell’endometrio è probabilmente inevitabile. Se sussiste un rischio di alterazione strutturale, inparticolare se precedenti terapie mediche non hanno avuto successo, la valutazione dell’utero deve includere esami di imaging, almeno conun’ecografia transvaginale (transvaginal ultrasound, TVUS) cosiddetta di screening. Se l’ecografia depone per una cavità endometriale norma-le, sarà necessario il ricorso alla isteroscopia o alla sonoisterografia a infusione salina (saline infusion sonography, SIS), o a entrambe, perverificare se sono presenti lesioni bersaglio. Un simile approccio è auspicabile anche quando il prelievo endometriale (sampling) non ha for-nito un campione adeguato. Eccezionalmente queste procedure risultano non dirimenti o, come nel caso di ragazze o donne vergini, non fat-tibili se non in anestesia. In questi casi, la risonanza magnetica (magnetic resonance imaging, MRI) può essere utile, se disponibile. Abbrevia-zioni: AUB, sanguinamento uterino anomalo (abnormal uterine bleeding); CA, carcinoma. Riproduzione autorizzata da ref. 11.

Si

Rischio incrementato periperplasia e/o neoplasia?

Campioneadeguato?

Cavitànormale?

Iperplasiaatipica/CA?

AUB-E o O(diagnosi presunta)

Valutazionedell’utero

Rischio incrementato peralterazione strutturale?

NoSi

Biopsia endometrialeambulatoriale

Si

Si

Gestione AUB-M AUB-LSM, AUB-P, AUB-A

No

No

Si

No

No

Si

Valuta MRI

Non valutabile

Lesione bersaglio

Isteroscopia± biopsia SIS

TVUS

O

comanda il ricorso a tecniche di imaging con maggio-re sensibilità, di solito SIS (denominata anche sonoi-steroscopia o isterosonografia) o isteroscopia, a secon-da delle risorse disponibili. In molte situazioni, la SISpotrebbe essere più rapidamente allestibile, in partico-lare quando l’occorrente per l’isteroscopia è soltanto insala operatoria. Se è invece possibile un’isteroscopiaambulatoriale, questa può avere un valore aggiuntoperché i polipi identificati potrebbero essere conte-stualmente rimossi.

Quando l’accesso vaginale è difficoltoso – è il casodi adolescenti e donne vergini – TVUS, SIS e istero-scopia ambulatoriale non sono fattibili. In queste pa-zienti può avere un ruolo l’MRI. In alternativa, l’iste-roscopia in anestesia è l’approccio migliore.

Nella classificazione PALM-COEIN, P (per polipiendometriali ed endocervicali) è confermato soltantose si dimostrano 1 o più polipi ben definiti, general-mente con SIS o isteroscopia. Di solito una pazientepuò essere categorizzata con 1 o più leiomiomi sotto-mucosi (AUB-LSM) mediante SIS o isteroscopia, maoccorre prestare particolare attenzione a non intro-durre in cavità il mezzo di contrasto per la distensio-ne del viscere a una pressione tale da alterare i “natu-rali” rapporti del leiomioma con endometrio e mio-metrio.

6.6. Valutazione del miometrio

Il miometrio è principalmente valutato con lacombinazione di TVUS ed ecografia transaddominalemirata a identificare leiomiomi, la cui presenza portaalla notazione L1. Se la TUVS senza/con ecografia ad-dominale e l’isteroscopia o la SIS non evidenzianoleiomiomi, la paziente va classificata come L0. Per lasottoclassificazione secondaria, è necessario la combi-nazione di più metodiche tra TVUS, SIS, isteroscopiae MRI.

Per la classificazione terziaria del tipo di leiomiomasi richiede di precisare i rapporti della lesione con en-dometrio, miometrio e sierosa. Nella partica clinica,almeno per quanto riguarda i miomi non sottomuco-si, è per questo necessario l’MRI (Fig. 2).

Il miometrio va studiato anche per verificare la pre-senza di adenomiosi e per differenziare i leiomiomi da-gli adenomiomi (26). I criteri sonografici sono descrit-ti in altra parte di questo articolo. Per la notazione A1si richiede la presenza di 3 di questi criteri, altrimentila paziente è classificata come A0.

Se disponibile, l’MRI può essere utilizzato nella va-lutazione dell’endometrio per differenziare tra leio-miomi e adenomiosi (25). La risonanza magnetica èsuperiore a TVUS, SIS e isteroscopia nella misurazio-ne dell’invasione miometriale dei leiomiomi sottomu-cosi (61). Si è tuttavia convenuto che il ricorso all’M-

RI potrebbe non essere al momento praticabile in mol-ti sistemi sanitari per limitazioni relative o assolute diaccesso.

7. Discussione

Il sanguinamento uterino anomalo in donne in etàriproduttiva è una manifestazione di un certo nume-ro di disordini ed entità patologiche. Finora la man-canza di un metodo universalmente accettato di clas-sificazione di queste pazienti ha ostacolato la ricercadi base e l’indagine clinica e anche la realizzazionepratica di terapie mediche o chirurgiche razionali eappropriate. In passato, alcuni sistemi di classificazio-ne e stadiazione si sono dimostrati utili strumenti perla comparazione di ricerche su popolazioni clinica-mente omogenee e per guidare il medico nella dia-gnosi e nel trattamento delle pazienti. Il nostro agree-ment process è stato disegnato con l’obiettivo di elabo-rare un sistema pratico che potesse essere utilizzato damedici della maggior parte dei paesi di tutto il mon-do per classificare, in maniera facile e coerente, le pa-zienti con AUB, basandosi su una valutazione siste-matica. I risultati dell’agreement process sono stati giàpubblicati altrove (1, 6, 7) e il sistema di classificazio-ne proposto è stato già presentato in forma prelimi-nare (11).

La partecipazione di clinici dei sei continenti era fi-nalizzata a ottenere contributi anche sulla praticabilitàdegli accertamenti diagnostici descritti per la classifica-zione delle pazienti secondo il sistema proposto. Ov-viamente, la caratterizzazione delle lesioni strutturalidell’utero con MRI appare al momento non fattibile e,di conseguenza, questa modalità di accertamento nonè considerata assolutamente necessaria per classificarele pazienti con AUB cronico. Il che non significa cheil medico non può o non dovrebbe servirsi dell’MRI selo ritieni necessario e se è disponibile. I dati di MRI so-no utili per documentare l’eventuale presenza di ade-nomiosi quando si deve classificare una paziente se-condo il sistema proposto.

8. Conclusione

Un gruppo internazionale di clinici-ricercatori convasta esperienza di AUB ha trovato un accordo consen-suale su un sistema di classificazione che facilita gli stu-di multicentrici su epidemiologia, eziologia e terapiadelle donne con sanguinamento uterino anomalo acu-to o cronico. Il sistema dovrebbe dare impulso anchealla realizzazione di meta-analisi di trials clinici ben di-segnati e adeguatamente riportati. Si riconosce che ilsistema necessita di periodici aggiornamenti e, al biso-

301


gno, di una sostanziale revisione, al passo con l’evolu-zione delle conoscenze e della tecnologia e la crescentedisponibilità di opzioni diagnostiche nelle diverse areegeografiche. Pertanto, raccomandiamo una revisionesistematica del sistema, programmata a cadenza rego-lare, da parte di un comitato permanente di un’orga-nizzazione internazionale come la FIGO, che ha giàapprovato l’istituzione di uno specifico Gruppo di La-voro sui Disordini Mestruali.

Editori e comitati editoriali delle riviste scientifichesono invitati a richiedere che nei manoscritti sull’AUBle sezioni “materiali”, “metodi” e quelle di presentazio-ne e discussione dei risultati siano elaborate tenendoconto del sistema di classificazione proposto.

Conflitto di interesse

MMG, CHOD e FIS sono stati consulenti, hannotenuto conferenze e ricevuto compensi da Bayer Sche-ring Pharma, che ha in parte finanziato questa iniziati-va (come segnalato nelle pubblicazioni di maggior rilie-vo). Numerose altre organizzazioni e società hannocontribuito, direttamente o indirettamente, allo svilup-po del progetto. Anche questi contributi sono esplicita-mente segnalati nelle pubblicazioni di maggior rilievo.L’intero progetto è stato approvato dalla FIGO e dalsuo Gruppo di Lavoro sui Disordini Mestruali.

(Traduzione di Alessandro Maturo,“Sapienza” Università di Roma)

302

M.G. Munro e Coll.

1. Woolcock JG, Critchley HO, Munro MG, Broder MS, Fras-er IS. Review of the confusion in current and historical termi-nology and definitions for disturbances of menstrual bleed-ing. Fertil Steril 2008;90(6):2269-80.

2. Fraser IS, Critchley HO, Munro MG. Abnormal uterinebleeding: getting our terminology straight. Curr Opin ObstetGynecol 2007;19(6):591-5.

3. Benedet JL, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, CreasmanWT, Heintz AP, et al. Carcinoma of the cervix uteri. Int J Gy-necol Obstet 2003;83(Suppl 1):41-78.

4. Revised American Society for Reproductive Medicine classifica-tion of endometriosis: 1996. Fertil Steril 1997;67(5):817-21.

5. Bump RC, Mattiasson A, Bo K, Brubaker LP, DeLancey JO,Klarskov P, et al. The standardization of terminology of fe-male pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunction. AmJ Obstet Gynecol 1996;175(1):10-7.

6. Fraser IS, Critchley HO, Munro MG, Broder M. A processdesigned to lead to international agreement on terminologiesand definitions used to describe abnormalities of menstrualbleeding. Fertil Steril 2007;87(3):466-76.

7. Fraser IS, Critchley HO, Munro MG, Broder M. Can weachieve international agreement on terminologies and defini-tions used to describe abnormalities of menstrual bleeding?Hum Reprod 2007 Mar;22(3):635-43.

8. Brook RH, Chassin MR Fink A, Solomon DH, Kosecoff J,Park RE. A method for the detailed assessment of the appro-priateness of medical technologies. Int J Technol AssessHealth Care 1986;2(1):53-63.

9. Shekelle PG, Park RE, Kahan JP, Leape LL, Kamberg CJ,Bernstein SJ. Sensitivity and specificity of the RAND/UCLAAppropriateness Method to identify the overuse and underuseof coronary revascularization and hysterectomy. J Clin Epi-demiol 2001;54(10):1004-10.

10. Park RE, Fink A, Brook RH, Chassin MR, Kahn KL, MerrickNJ, et al. Physician ratings of appropriate indications for sixmedical and surgical procedures. Am J Public Health1986;76(7):766-72.

11. Munro MG. Abnormal Uterine Bleeding. Cambridge: Cam-bridge University Press; 2010.

12. Tavassoli FA, Devilee P. World Health Organization Classifi-cation of Tumors: Pathology and Genetics of Tumours of theBreast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2003.

13. Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, Quinn MA, BellerU, Benedet JL, et al. Carcinoma of the corpus uteri. FIGO 6thAnnual Report on the Results of Treatment in GynecologicalCancer. Int J Gynecol Obstet 2006;95(Suppl 1):S105-43.

14. Fraser IS, Critchley HO, Munro MG. A five year internation-al review process concerning terminologies, definitions andrelated issues around abnormal uterine bleeding. Semin Re-prod Med (in press).

15. Munro MG, Broder M, Critchley HO, Matteson K,Haththootuwa, R. An international response to questionsabout terminologies, investigation and management of abnor-mal uterine bleeding: use of an electronic audience responsesystem. Semin Reprod Med (in press).

16. Munro MG, Lukes AS. Abnormal uterine bleeding and un-derlying hemostatic disorders: report of a consensus process.Fertil Steril 2005;84(5):1335-7.

17. DeVore GR, Owens O, Kase N. Use of intravenous Premarinin the treatment of dysfunctional uterine bleeding-a double-blind randomized control study. Obstet Gynecol1982;59(3):285-91.

18. Munro MG, Mainor N, Basu R, Brisinger M, Barreda L. Oralmedroxyprogesterone acetate and combination oral contra-ceptives for acute uterine bleeding: a randomized controlledtrial. Obstet Gynecol 2006;108(4):924-9.

19. Lieng M, Istre O, Sandvik L, Qvigstad E. Prevalence, 1-yearregression rate, and clinical significance of asymptomatic en-dometrial polyps: cross-sectional study. J Minim Invasive Gy-necol 2009;16(4):465-71.

20. Anastasiadis PG, Koutlaki NG, Skaphida PG, Galazios GC,Tsikouras PN, Liberis VA. Endometrial polyps: prevalence,detection, and malignant potential in women with abnormaluterine bleeding. Eur J Gynaecol Oncol 2000;21(2):180-3.

21. Shushan A, Revel A, Rojansky N. How often are endometrialpolyps malignant? Gynecol Obstet Invest 2004;58(4):212-5.

22. Weiss G, Maseelall P, Schott LL, Brockwell SE, Schocken M,Johnston JM. Adenomyosis a variant, not a disease? Evidencefrom hysterectomized menopausal women in the Study ofWomen’s Health Across the Nation (SWAN). Fertil Steril2009;91(1):201-6.

23. Dueholm M. Transvaginal ultrasound for diagnosis of adeno-myosis: a review. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol2006;20(4):569-82.

24. Brosens JJ, de Souza NM, Barker FG, Paraschos T, WinstonRM. Endovaginal ultrasonography in the diagnosis of adeno-myosis uteri: identifying the predictive characteristics. Br JObstet Gynaecol 1995;102(6):471-4.

25. Mark AS, Hricak H, Heinrichs LW, Hendrickson MR, Win-kler ML, Bachica JA, et al. Adenomyosis and leiomyoma: dif-ferential diagnosis with MR imaging. Radiology1987;163(2):527-9.

Bibliografia

26. Togashi K, Nishimura K, Itoh K, Fujisawa I, Noma S, Kanao-ka M, et al. Adenomyosis: diagnosis with MR imaging. Radi-ology 1988;166(1 Pt 1):111-4.

27. Dueholm M, Lundorf E, Hansen ES, Sorensen JS, LedertougS, Olesen F. Magnetic resonance imaging and transvaginal ul-trasonography for the diagnosis of adenomyosis. Fertil Steril2001;76(3):588-94.

28. Gordts S, Brosens JJ. Fusi L, Benagiano G, Brosens I. Uterineadenomyosis: a need for uniform terminology and consensusclassification. Reprod Biomed Online 2008;17(2):244-8.

29. Day Baird D, Dunson DB, Hill MC, Cousins D, SchectmanJM. High cumulative incidence of uterine leiomyoma inblack and white women: ultrasound evidence. Am J ObstetGynecol 2003;188(1):100-7.

30. Davis BJ, Haneke KE, Miner K, Kowalik A, Barrett JC, Ped-dada S, et al. The fibroid growth study: determinants of ther-apeutic intervention. J Womens Health (Larchmt)2009;18(5):725-32.

31. Wamsteker K, Emanuel MH, de Kruif JH. Transcervical hys-teroscopic resection of submucous fibroids for abnormal uter-ine bleeding: results regarding the degree of intramural exten-sion. Obstet Gynecol 1993;82(5):736-40.

32. Shankar M, Lee CA, Sabin CA, Economides DL, Kadir RA.von Willebrand disease in women with menorrhagia: a sys-tematic review. BJOG 2004;111(7):734-40.

33. Dilley A, Drews C, Lally C, Austin H, Barnhart E, Evatt B. Asurvey of gynecologists concerning menorrhagia: perceptionsof bleeding disorders as a possible cause. J Womens HealthGend Based Med 2002;11(1):39-44.

34. Hale GE, Hughes CL, Burger HG, Robertson DM, Fraser IS.Atypical estradiol secretion and ovulation patterns caused byluteal out-of-phase (LOOP) events underlying irregular ovu-latory menstrual cycles in the menopausal transition.Menopause 2009;16(1):50-9.

35. Hale GE, Manconi F, Luscombe G, Fraser IS. Quantitative meas-urements of menstrual blood loss in ovulatory and anovulatorycycles in middle- and late-reproductive age and the menopausaltransition. Obstet Gynecol 2010;115(2 Pt 1):249-56.

36. Gleeson NC. Cyclic changes in endometrial tissue plasmino-gen activator and plasminogen activator inhibitor type 1 inwomen with normal menstruation and essential menorrhagia.Am J Obstet Gynecol 1994;171(1):178-83.

37. Smith SK, Abel MH, Kelly RW, Baird DT. A role for prosta-cyclin (PGi2) in excessive menstrual bleeding. Lancet1981;1(8219):522-4.

38. Smith SK, Abel MH, Kelly RW, Baird DT. Prostaglandin syn-thesis in the endometrium of women with ovular dysfunctionaluterine bleeding. Br J Obstet Gynaecol 1981;88(4):434-42.

39. Pitsos M, Skurnick J, Heller D. Association of pathologic di-agnoses with clinical findings in chronic endometritis. J Re-prod Med 2009;54(6):373-7.

40. Heatley MK. The association between clinical and pathologi-cal features in histologically identified chronic endometritis. JObstet Gynaecol 2004;24(7):801-3.

41. Toth M, Patton DL, Esquenazi B, Shevchuk M, Thaler H, Di-von M. Association between Chlamydia trachomatis and ab-normal uterine bleeding. Am J Reprod Immunol 2007;57(5):361-6.

42. Endrikat J, Gerlinger C, Plettig K, Wessel J, Schmidt W,Grubb G, et al. A metaanalysis on the correlation betweenovarian activity and the incidence of intermenstrual bleedingduring low-dose oral contraceptive use. Gynecol Endocrinol2003;17(2):107-14.

43. Murphy PA, Kern SE, Stanczyk FZ, Westhoff CL Interactionof St. John’s Wort with oral contraceptives: effects on thepharmacokinetics of norethindrone and ethinyl estradiol,

ovarian activity and breakthrough bleeding. Contraception2005;71(6):402-8.

44. Rosenberg MJ, Waugh MS, Stevens CM. Smoking and cyclecontrol among oral contraceptive users. Am J Obstet Gynecol1996;174(2):628-32.

45. Backman T, Huhtala S, Blom T, Luoto R, Rauramo I, Kosken-vuo M. Length of use and symptoms associated with prema-ture removal of the levonorgestrel intrauterine system: a na-tion-wide study of 17, 360 users. BJOG 2000;107(3):335-9.

46. Cox M, Tripp J, Blacksell S. Clinical performance of the lev-onorgestrel intrauterine system in routine use by the UK Fami-ly Planning and Reproductive Health Research Network: 5-yearreport. J Fam Plann Reprod Health Care 2002;28(2):73-7.

47. Hidalgo M, Bahamondes L, Perrotti M, Diaz J, Dantas-Mon-teiro C, Petta C. Bleading patterns and clinical performanceof the levonorgestrel-releasing intrauterine system (Mirena)up to two years. Contraception 2002;65(2):129-32.

48. Metcalf MG. Incidence of ovulation from the menarche tothe menopause: observations of 622 New Zealand women. NZ Med J 1983;96(738):645-8.

49. Malcolm CE, Cumming DC. Does anovulation exist in eu-menorrheic women? Obstet Gynecol 2003;102(2):317-8.

50. Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Owens D, Lee CA.Frequency of inherited bleeding disorders in women withmenorrhagia. Lancet 1998;351(9101):485-9.

51. Kouides PA, Conard J, Peyvandi F, Lukes A, Kadir R. Hemo-stasis and menstruation: appropriate investigation for under-lying disorders of hemostasis in women with excessive men-strual bleeding. Fertil Steril 2005;84(5):1345-51.

52. Farquhar CM, Lethaby A, Sowter M, Verry J, Baranyai J. Anevaluation of risk factors for endometrial hyperplasia in pre-menopausal women with abnormal menstrual bleeding. Am JObstet Gynecol 1999;181(3):525-9.

53. Ash SJ, Farrell SA, Flowerdew G. Endometrial biopsy inDUB. J Reprod Med 1996;41(12):892-6.

54. 44 NCG. Heavy menstrual bleeding. United Kingdom: Na-tional Institute for Health and Clinical Excellence; 2007.

55. An evidence-based guideline for the management of heavymenstrual bleeding. Working Party for Guidelines for theManagement of Heavy Menstrual Bleeding. N Z Med J1999;112(1088):174-7.

56. Guidelines for the management of abnormal uterine bleed-ing. J Obstet Gynaecol Can 2001;104:1-6.

57. Lu KH, Broaddus RR. Gynecological tumors in hereditarynonpolyposis colorectal cancer: We know they are common-now what? Gynecol Oncol 2001;82(2):221-2.

58. Lu KH, Dinh M, Kohlmann W, Watson P, Green J, Syngal S,et al. Gynecologic cancer as a “sentinel cancer” for womenwith hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome.Obstet Gynecol 2005;105(3):569-74.

59. Critchley HO, Warner P, Lee AJ, Brechin S, Guise J, Graham B.Evaluation of abnormal uterine bleeding: comparison of threeoutpatient procedures within cohorts defined by age andmenopausal status. Health Technol Assess 2004;8(34):iii-iv,1139.

60 Srivastava A, Mansel RE, Arvind N, Prasad K, Dhar A,Chabra A. Evidence-based management of Mastalgia: a meta-analysis of randomised trials. Breast 2007;16(5):503-12.

61. Dueholm M, Lundorf E, Hansen ES, Ledertoug S, Olesen F.Evaluation of the uterine cavity with magnetic resonance im-aging, transvaginal sonography, hysterosonographic examina-tion, and diagnostic hysteroscopy. Fertil Steril2001;76(2):350-7.

62. Breitkopf DM, Frederickson RA, Snyder RR. Detection ofbenign endometrial masses by endometrial stripe measure-ment in premenopausal women. Obstet Gynecol2004;104(1):120-5.

303


figo - sistema di classificazione (palm-coein) delle cause di...

Documents