farmacocinètica clìnica

M. V. CALVOM. J. GARCAJ. MARTNEZM. M. FERNNDEZ

2.12. Farmacocintica clnica2.12. Farmacocintica clnica

INTRODUCCIN

La Farmacocintica Clnica constituye una cien-cia de carcter multidisciplinar y de un gran inters sa-nitario, cuyo principal objetivo en la prctica asis-tencial es la individualizacin posolgica uoptimizacin de los tratamientos farmacolgicos, afin de alcanzar la mxima eficacia teraputica con lamnima incidencia de efectos adversos.

Los frmacos habitualmente se utilizan partien-do de criterios preestablecidos y ayudndose de laestrategia de acierto-error. Este empirismo basa-do en la respuesta clnica o bioqumica en relacincon la presencia del frmaco (como puede ser lamejora de una infeccin o el control de la glucemiacon insulina en un paciente diabtico), no es posi-ble en todos los casos, siendo necesarios mtodosalternativos aplicados a la situacin individual de ca-da paciente. Uno de estos mtodos es la farmacoci-ntica clnica que emergi como una nueva discipli-na a finales de la dcada de los 60, ofreciendo unaimportante proyeccin clnica para el farmacuticode hospital con una slida base cientfica. Segn G

Levy, considerado su fundador, es: una disciplinade las ciencias de la salud que se ocupa de la aplica-cin de la farmacocintica al control teraputico in-dividualizado.

Con el objetivo general de mejorar la terapia enpacientes concretos mediante el uso de criterios far-macocinticos, las funciones de la FarmacocinticaClnica son diversas. La primera de ellas es el diseoinicial de la posologa en pacientes concretos y enfuncin de diversos parmetros como: informacinsobre el perfil cintico del frmaco, objetivo tera-putico perseguido, proceso patolgico tratado yvariables demogrficas, fisiopatolgicas y clnicasdel paciente. El conocimiento de la farmacocinticaen distintos tipos de pacientes es, pues, un requisitoimportante y, por ello, en esta funcin de la Farma-cocintica Clnica adquiere cada vez mayor impor-tancia la farmacocintica poblacional, que estudia lavariabilidad intra e interindividual de los parmetrosfarmacocinticos bsicos y la influencia sobre losmismos de diversas covariables fisiopatolgicas oclnicas en poblaciones definidas de pacientes.

La segunda funcin de la Farmacocintica Cl-

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626 FARMACIA HOSPITALARIA

nica corresponde al control o reajuste de la posolo-ga, cuando sea necesario, con el objetivo de indivi-dualizar la terapia, es decir, adaptarla a las necesida-des de cada paciente. Para ello puede recurrirse alcontrol de las concentraciones sricas del frmacoen el propio paciente (monitorizacin de concen-traciones de frmacos) o bien a otras medidas di-rectas o indirectas de la respuesta, como se reflejaen la Figura 1. La importancia relativa de estas dosposibilidades depende del propio frmaco, de cmopueden ser cuantificados sus efectos y de que existao no una relacin evidente entre concentraciones yefectos.

Otras funciones no tan conocidas, aunque nomenos importantes, que se encuadran dentro de laFarmacocintica Clnica son:

Deteccin diagnstica, con criterios farmacocin-ticos, de respuestas anmalas que pueden obede-cer a diferentes causas: incumplimiento, proble-mas de biodisponibilidad, errores de medicacin,interacciones, cintica inusual o efectos farmaco-genticos.

Consulta y asesoramiento en situaciones especia-les, por ejemplo: intoxicaciones medicamentosas oempleo de tcnicas de eliminacin forzada.

Anlisis retrospectivo de errores teraputicos otratamientos inadecuados.

Si en la prctica teraputica obviamos el princi-pio de la individualizacin posolgica en funcin dela caractersticas fisiopatolgicas del paciente, pro-vocaremos intoxicaciones o fracasos teraputicosinnecesarios. El farmacutico clnico, como profe-sional sanitario que promueve el uso efectivo y segurode los medicamentos, consciente de los posiblesproblemas teraputicos, ha incorporado la Farma-cocintica Clnica en sus actividades asistencialescomo una prctica rutinaria.

MONITORIZACIN DE FRMACOSEN LA PRCTICA CLNICA

La idea de que la medida de las concentracionesde los frmacos en los pacientes poda ser utilizadapara mejorar o controlar los tratamientos farmaco-lgicos fue propuesta por vez primera en el ao1950, aplicada al tratamiento de las arritmias cardia-cas con quinidina. Se estableci entonces, para al-gunos frmacos, una correlacin ms estrecha y evi-dente entre concentraciones y respuesta que laexistente entre dosis y respuesta y, por tanto, la po-sible utilizacin de dichas concentraciones para laoptimizacin de los tratamientos farmacolgicos.

La monitorizacin de concentraciones de fr-macos es un sistema de control de la teraputica quepuede definirse como el proceso de utilizar datos deconcentraciones de frmacos, junto con criterios

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Figura 1. Papel de la Farmacocintica Clnica en el diseo y control de la posologa.

FARMACOCINTICA

CLNICA

MONITORIZACIN

CARACTERSTICAS CINTICASDEL FRMACO

CARACTERSTICASFISIOPATOLGICAS OCLNICAS DEL PACIENTE

INDICACIN TERAPUTICA

INDIVIDUALIZACINPOSOLGICA

EFICACIA YSEGURIDAD

Efectos

Concentraciones

627FARMACOCINTICA CLNICA

farmacocinticos y farmacodinmicos, con el fin deoptimizar los tratamientos farmacolgicos en pa-cientes concretos. En la mayor parte de los casos di-cha optimizacin consiste en minimizar la posibletoxicidad del tratamiento e incrementar la eficaciadel mismo, o en su defecto, intentar conseguirla loms rpidamente posible estableciendo el rgimenposolgico ms adecuado para cada paciente enparticular. El objetivo final de la monitorizacin es,pues, encontrar un balance entre la mxima eficaciay mnima toxicidad de un frmaco mediante el ajus-te o individualizacin de la dosis, guiado u orientadopor la determinacin analtica de las concentracionesdel frmaco en el paciente.

2.1. Margen teraputico

Para que las concentraciones de un frmacotengan utilidad en la clnica es siempre necesarioque la relacin existente entre concentraciones yefectos, tanto teraputicos como txicos, sea cono-cida. Dicha relacin puede presentarse de diferen-tes formas, aunque generalmente adopta la formade una curva sigmoidea, de manera que al aumen-tar las concentraciones lo hacen los efectos obser-vados hasta alcanzar un lmite, por encima del cual nose consigue una mayor eficacia aunque se incre-mente la concentracin. La incidencia de efectosadversos tambin se incrementa al aumentar lasconcentraciones, y el perfil puede ser distinto paradiferentes efectos adversos. En algunos frmacos larelacin adopta la forma de campana o U invertida,de modo que al aumentar las concentraciones porencima de un cierto valor la eficacia puede dismi-nuir e incluso desaparecer. Finalmente, es posibleque las concentraciones que determinan la eficaciamxima supongan un riesgo mnimo o ausente detoxicidad.

Se denomina margen teraputico al intervalo deconcentraciones de un frmaco dentro del cual exis-te una alta probabilidad de conseguir la eficacia te-raputica con mnima toxicidad en la mayora de lospacientes, como refleja la Figura 2. Conceptual-mente, el trmino margen teraputico es un criterioestadstico que representa una combinacin de cur-vas de probabilidad obtenidas a partir de estudiosrealizados en amplias poblaciones de pacientes, demodo que no define el perfil de la curva concentra-cin-efectos para un paciente concreto sino parauna poblacin determinada. Por ello, alcanzar con-

centraciones dentro del margen no garantiza que latotalidad de los pacientes logren el efecto deseadoo que ninguno manifieste toxicidad, slo se incre-menta la probabilidad de conseguir dichos objeti-vos, pero siempre existirn determinados pacientescon respuesta insatisfactoria o sntomas de toxici-dad a concentraciones aparentemente adecuadas.Adems, la concentracin dentro del margen quedetermina el efecto deseado puede variar de un pa-ciente a otro.

La relacin concentracin-efectos para un fr-maco dado puede ser diferente dependiendo de larespuesta buscada o tipo de enfermedad y, en con-secuencia, un mismo frmaco puede presentar dis-tintos mrgenes para diferentes indicaciones. Ade-ms, otros factores metodolgicos como tcnicaanaltica usada o fluido biolgico muestreado, o cl-nicos como nmero y caractersticas de los pacienteso tipo de terapia recibida, pueden afectar a la mag-nitud y reproducibilidad del margen teraputico, co-mo ocurre para ciclosporina. Por ello, es evidenteque los mrgenes teraputicos definidos para algunosfrmacos no son aplicables ni a todos los pacientesni en todas las situaciones clnicas. En definitiva, elmargen teraputico no debe ser considerado en tr-minos absolutos, sino como una estimacin inicialque sirve de referencia para orientar o controlar el tra-tamiento de cada paciente en particular.

Es necesario recordar que el margen teraputicono es ms que un intervalo de confianza. De hecho,en los ltimos aos, el margen teraputico establecido

Figura 2. Representacin del margen teraputico.

MARGEN TERAPUTICO

CONCENTRACIN SRICA

EFECTOSTERAPUTICOS

% D

E PA

CIEN

TES

EFECTOSTXICOS

1 2 3

para algunos frmacos, como aminoglucsidos,vancomicina o digoxina, ha sido redefinido en fun-cin de la indicacin clnica y caractersticas del pa-ciente. Asimismo, se ha propuesto una nueva meto-dologa en monitorizacin que, a diferencia delconcepto clsico de utilizacin del mrgen terapu-tico, incorpora la denominada concentracin diana,a un tiempo especfico (Cmax o Cmin), necesaria paraalcanzar en cada paciente individualizado, segnsus caractersticas clnicas, la mejor relacin entre laeficacia y toxicidad del frmaco(1, 2).

2.2. Justificacin de la monitorizacin

La monitorizacin de concentraciones de fr-macos se basa en la premisa de que hay una relacin

entre la concentracin del frmaco en sangre y laexistente a nivel de receptores y, por lo tanto, con-trolando las concentraciones en la circulacin sist-mica se dispone de un ndice subrogado y fiable dela respuesta al tratamiento. Es evidente, pues, que lamonitorizacin no est justificada para todos losfrmacos, como se refleja en la Figura 3.

La monitorizacin carece de sentido para fr-macos con amplio margen de seguridad, en los queno es necesaria la individualizacin de la posologa.Incluso existiendo la necesidad de individualizar ladosis, no parece necesario recurrir a la determina-cin de las concentraciones para aquellos frmacoscuyos efectos farmacolgicos o eficacia teraputicasean fciles de medir o identificar en la prctica cl-nica. En este caso la utilizacin de criterios clnicos


Figura 3. Algoritmo para establecer el valor potencial de la monitorizacin.

FRMACO

Monitorizacininjustificada

Monitorizacinnecesaria y eficaz

Monitorizacin deconcentraciones ineficaz

Monitorizacin deconcentraciones innecesaria

ndice teraputico

Estrecho*

Relacinconcentraciones-efectos

1. Efectos de compleja evaluacin2. Margen teraputico estrecho3. Frmaco utilizado profilcticamente4. Efectos adversos semejantes a la enfermedad5. Escasa relacin dosis-concentracin

*Segn la FDA un ndice teraputico estrecho supone:a. Una diferencia menor de 2 veces entre las dosis media letal y efectivab. Una diferencia menor de 2 veces entre las concentraciones mnimas txica y efectivac. El uso seguro y eficaz del frmaco requiere valoracin cuidadosa de la dosis y control del paciente

No relacinconcentraciones-efectos

Efectos evaluables cl-nicamente

Amplio

definidos (desaparicin del dolor o fiebre, etc.) o de-terminados parmetros o pruebas alternativas (pre-sin arterial, diuresis, glucosa, etc.) pueden ser in-trnsecamente mejores que el dato de concentracinpara optimizar la terapia. La monitorizacin, obvia-mente, tampoco es aplicable cuando las concentra-ciones del frmaco no muestran una relacin previ-sible y continua con la intensidad y duracin deefectos farmacolgicos, lo que, por ejemplo, ocurrepara frmacos con efectos irreversibles (citotxicos)o que se manifiestan con retraso (por ejemplo, inhi-bidores enzimticos).

La necesidad de monitorizar est claramentejustificada en los siguientes casos:

Frmacos con un ndice teraputico pequeo. Cuando lasdosis necesarias para lograr la eficacia teraputicade un frmaco son muy prximas a las que deter-minan efectos txicos serios, la individualizacinde la dosis en funcin de la respuesta observada enlos pacientes es difcil, ya que el incremento pau-latino en la dosis hasta lograr el efecto deseadocompromete la seguridad e incluso la eficacia de laterapia. As, no parece lgico usar la aparicin deefectos adversos como gua de dosificacin, sinoque dichos efectos deben prevenirse, especial-mente cuanto mayor sea su gravedad (por ejemplo:arritmias con procainamida o convulsiones conteofilina. Por otro lado, si existe la necesidad deasegurar la eficacia por la gravedad de la patologa(infeccin grave, arritmias) no parece justificado eluso de dosis bajas para evitar la toxicidad. En to-dos estos casos, el dato o datos de concentracio-nes, especialmente si son concordantes con lasintomatologa observada, aumentan la seguridaddel clnico en la toma de decisiones tales comoaumentar o disminuir la dosis, suspender o reti-rar la medicacin o modificar el tratamiento.

Frmacos con dificultad para valorar clnicamentesu eficacia o toxicidad. Para frmacos que se usancon fines profilcticos (por ejemplo: prevencin decrisis asmticas con teofilina, prevencin de con-vulsiones febriles con fenobarbital o profilaxis de lostrastornos bipolares con litio), o bien, cuando elobjetivo teraputico es la ausencia de un sntoma(por ejemplo, desaparicin de crisis epilpticas,desaparicin de sntomas de rechazo en un tras-plante) no existe, en ambas situaciones, una medi-da adecuada de la eficacia del tratamiento hastaque ha transcurrido un tiempo considerable. En

otros casos, la dificultad reside en que la valoracinclnica es compleja y/o muy lenta (por ejemplo, in-suficiencia cardiaca o depresin), o bien, los efectostxicos son muy inespecficos (por ejemplo, nau-seas y vmitos pueden ser debidos a una gastritiso a una intoxicacin por teofilina o digoxina) o,por el contrario, muy similares a los sntomas de lapropia enfermedad (por ejemplo, arritmias con di-goxina, convulsiones con fenitona).

Frmacos con acusada variabilidad en su comportamientocintico. Para estos frmacos las caractersticas de ab-sorcin, distribucin y eliminacin son muy dife-rentes de un individuo a otro y, en consecuencia,las concentraciones alcanzadas tras la administra-cin de una determinada dosis son difciles de pre-decir. Estas diferencias interindividuales son debidasa los numerosos factores que influyen en la farma-cocintica. Para este tipo de frmacos, la determi-nacin de las concentraciones en cada individuo y laaplicacin de principios farmacocinticos permitedetectar y controlar la mayor parte de esta variabili-dad, tanto interindividual como intraindividual.

Frmacos para los que existe una definida rela-cin concentracin-respuesta. La determinacinde las concentraciones de un frmaco slo tienerazn de ser si existe una relacin cuantitativa yprevisible entre dichas concentraciones y los efec-tos farmacolgicos, tanto teraputicos como t-xicos, ya que slo entonces el dato o datos de con-centraciones sirven de referencia paraindividualizar la posologa, para valorar si deter-minados sntomas son indicativos o no de toxicidado ineficacia, y como gua en la optimizacin deltratamiento. Cuanto peor sea la relacin existenteentre dosis administrada y concentraciones alcan-zadas, y mejor la relacin concentracin-respues-ta, tanto ms til y justificada est la monitorizacinde frmacos.

2.3. Programacin del rgimen posolgico

El xito de un tratamiento farmacolgico depen-de en gran medida del rgimen posolgico utilizado,pero la seleccin del mismo se ve dificultada por las va-riaciones o diferencias interindividuales en el perfil,tanto farmacocintico como farmacodinmico, delmedicamento. En consecuencia, la respuesta obser-vada tras la administracin de una dosis fija de unmedicamento a una poblacin de pacientes es, confrecuencia, difcil de prever siendo posible obtener


efectos teraputicos, ineficacia e incluso respuestastxicas en un porcentaje variable de pacientes. Losposibles factores que condicionan esta variabilidaden la respuesta, que presenta un doble componentefarmacocintico y farmacodinmico, y que justificanla necesidad de individualizar los tratamientos far-macolgicos adaptndolos a las caractersticas de ca-da paciente, se resumen en la Tabla 1.

Distintas situaciones fisiopatolgicas (por ejemplo,la edad o la insuficiencia renal) determinan modifica-ciones farmacocinticas y, en ocasiones farmacodin-

micas, tan significativas que justifican desde hace dca-das los distintos esquemas posolgicos utilizados en es-te tipo de pacientes. De igual modo, las variaciones ge-nticas o las interacciones por administracinconcurrente de varios frmacos explican muchas de lasdiferencias observadas en la respuesta. A veces el pa-ciente muestra una respuesta anmala debida a otrosfactores como la no adherencia al tratamiento, deter-minados hbitos como el tabaco o las drogas, la inges-tin de ciertos alimentos o bebidas, e incluso a proble-mas relacionados con la formulacin o va deadministracin utilizadas.

La seleccin del rgimen posolgico inicial para unpaciente concreto puede efectuarse de forma empricade acuerdo a los datos clnicos, experiencia profesionaly criterio del mdico, o bien, de acuerdo a diferentesmtodos o estrategias basadas en la aplicacin de crite-rios farmacocinticos, como se refleja en la Tabla 2.

Los mtodos de dosificacin a priori utilizan ca-ractersticas conocidas del frmaco, del paciente y delas patologas que pueden influir en los parmetros far-macocinticos, y son los ms habituales para la indivi-dualizacin inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia re-nal, peditricos u oncolgicos. La farmacocinticapoblacional ha supuesto, en este sentido, un notableavance al permitir identificar y cuantificar las caracte-rsticas fisiopatolgicas o de tratamiento en una pobla-cin determinada de pacientes que explican la variabili-dad farmacocintica interindividual, lo que aumentasignificativamente su capacidad de prediccin y permi-te el desarrollo de criterios de dosificacin iniciales es-pecficos para diversas poblaciones y frmacos concre-tos, por ejemplo, vancomicina en neonatos.


Dependientes del paciente

Adherencia al tratamiento Edad Herencia gentica Fisiopatologa: insuficiencia renal, heptica, cardia-

ca, embarazo, obesidad Sexo Estado nutricional/dieta Otros: ritmos circadianos, hbitos de vida

(ej., tabaco, alcohol)

Dependientes del medicamento

Formulacin Va de administracin Interacciones Variaciones farmacocinticas (ej.: metabolismo) Variaciones farmacodinmicas (ej.: tolerancia)

Tabla 1. Posibles causas de variabilidaden la respuesta a los medicamentos.

Mtodos Informacin utilizada ProcedimientoA priori Valores medios de parmetros cinticos Clculo de Dosis/Intervalo mediante

y caractersticos somatomtricas de los pacientes. ecuaciones farmacocinticas(ej.: peso, superficie, creatinina) Nomogramas generales

Poblacionales Relaciones entre parmetros cinticos Nomogramas especficosy caractersticas fisiopatolgicas y de tratamiento Ecuaciones poblacionalesen una poblacin y frmaco concretos

Individualizados Parmetros farmacocinticos estimados Ajuste de los datos a ecuaciones individualmente en cada paciente a partir farmacocinticas con o sin soportede concentraciones sricas. informtico

Bayesianos Parmetros cinticos poblacionales Programas informticosy concentraciones sricas individales

Tabla 2. Diseo farmacocintico de regmenes posolgicos.

Un segundo grupo de mtodos, denominados decontrol adaptado, se basan en utilizar en el ajuste de la do-sis los valores de concentraciones sricas o de parme-tros farmacocinticos obtenidos, en condiciones prefi-jadas, en el paciente individual. Entre ellos seencuentran los mtodos bayesianos cuya particularidadreside en una adecuada combinacin de informacinfarmacocintica, individual y poblacional, para el cl-culo de la posologa correcta.

FACTORES FISIOPATOLGICOSY CLNICOS QUE MODIFICANLA FARMACOCINTICA

Diversos factores fisiopatolgicos y clnicospueden modificar las caractersticas cinticas de lamayor parte de los frmacos, exigiendo en muchasocasiones modificaciones posolgicas adecuadas. Sien la prctica teraputica obviamos el principio deindividualizacin posolgica en funcin de estas ca-ractersticas, provocaremos intoxicaciones o fraca-sos teraputicos innecesarios, por otra parte evita-bles.

3.1. Factores fisiolgicos

3.1.1. EEdad

PediatraLa poblacin peditrica, especialmente los nios

recin nacidos y los nios prematuros, constituyen unapoblacin compleja en la que se producen cambios fi-siolgicos rpidos como consecuencia del desarrollo,que implican importantes alteraciones en la farmaco-cintica y en la posologa. Considerando la heteroge-neidad de la poblacin peditrica, sta se subdivide ha-bitualmente en los siguientes subgrupos: prematuros(edad gestacional < 36 semanas), recin nacidos a tr-mino (edad gestacional > 36 semanas), neonatos (edadpostnatal, 0-1 mes), lactantes (1-2 meses), nios (1-12aos), adolescentes (12-18 aos).

Durante el periodo neonatal se producen cambiosfisiolgicos que pueden afectar a la absorcin de losfrmacos, tanto en magnitud como en velocidad. Eneste periodo se produce un incremento del pH gstrico,lo que favorece la absorcin de las bases dbiles. El va-ciamiento gstrico se encuentra aumentado en los ni-os recin nacidos y en los neonatos. Los nios tienen,as mismo, reducida la secrecin biliar lo que dificulta

la absorcin de sustancias liposolubles como la vitami-na E. La absorcin percutnea suele estar incrementa-da por una mayor permeabilidad, unida a un menor es-pesor de la piel(3).

Las alteraciones en los procesos de distribucinafectan al conjunto de la poblacin peditrica, peromuy especialmente a los nios recin nacidos y prema-turos. Estos cambios suelen relacionarse con los cambiosen la composicin corporal. Los nios recin nacidospresentan un incremento en el agua corporal total y enel agua extracelular acompaado de una disminucinen el agua intracelular. Esto supone un incremento en elvolumen aparente de distribucin de la mayor parte delos frmacos, especialmente los frmacos hidrosolu-bles y en nios prematuros. As por ejemplo, los anti-biticos aminoglucsidos presentan coeficientes de dis-tribucin en adultos entre 0,2 y 0,3 l/kg, que seincrementan a valores de 0,3-0,4 l/kg en nios de eda-des comprendidas entre 1 y 18 aos, de 0,4-0,6 l/kg enrecin nacidos a trmino y >0,6 l/kg en nios prema-turos de muy baja edad gestacional. Por otra parte, los ni-os recin nacidos se caracterizan por una reduccindel porcentaje de albmina que, unido a una mayorpresencia de sustancias desplazantes como la bilirrubi-na o los cidos grasos libres, justifica una reduccin enel porcentaje de unin a protenas de algunos frma-cos, con el consiguiente incremento en el volumen apa-rente de distribucin(4). El incremento en la permeabili-dad de las membranas en la poblacin peditricacontribuye tambin al incremento en el volumen apa-rente de distribucin.

En relacin con el metabolismo, los nios recinnacidos presentan cualitativamente los mismos siste-mas enzimticos que el adulto pero reducidos, incre-mentndose con la edad. La capacidad del sistema ci-tocromo P-450, responsable de las reaccionesmetablicas oxidativas, se encuentra entre el 20 y el70% de los valores de adultos, incrementndose con laedad fetal y postnatal. Las reacciones de hidroxilacin yconjugacin con cido glucurnico suelen ser las msafectadas en el recin nacido, sin embargo la demetila-cin as como la conjugacin con el sulfato y la glicinasuelen ser similares al adulto. La excrecin renal se en-cuentra tambin disminuida en los nios recin naci-dos debido a la inmadurez en la filtracin glomerular yen la secrecin tubular. La filtracin glomerular se en-cuentra notablemente reducida en neonatos de edadgestacional inferior a 34 semanas, incrementndoseproporcionalmente con la edad postconcepcional y

3


alcanzando valores cercanos a los adultos a los 6 me-ses de edad. La secrecin tubular tambin se encuen-tra disminuida al nacer, incrementndose durante elprimer ao de vida. La maduracin final de la funcinrenal se produce aproximadamente a los 3 aos deedad(5,6,7).

Frmacos que se eliminan preferentemente a tra-vs del rin como los antibiticos aminoglucsidos ola digoxina, experimentan una disminucin de su acla-ramiento renal en nios recin nacidos y en neonatosen relacin con los adultos(8,9).

GeriatraLa disminucin de la natalidad y el incremento en

la esperanza de vida han aumentado significativa-mente la poblacin geritrica, que en los pases des-arrollados representa ya ms del 15% de la poblacin.La poblacin geritrica se caracteriza por un deteriorofisiolgico progresivo que justifica diversas modifica-ciones farmacocinticas y farmacodinmicas, que ad-quieren un especial inters considerando la frecuen-cia de utilizacin de frmacos en estos pacientes.

Variables como la capacidad vital, capacidad res-piratoria, flujo renal o filtracin glomerular, experi-mentan un progresivo descenso desde los 30-40 aosde edad, y se hace particularmente significativo a par-tir de los 60-65 aos, edad considerada como puntode corte para la poblacin geritrica.

Estos individuos suelen presentar reduccin delflujo sanguneo y de la motilidad gastrointestinal, dis-minucin en la actividad de los sistemas portadores,reduccin de la superficie absorbente y retraso en elvaciamiento gstrico. Todos estos factores puedencontribuir a una disminucin en la absorcin gas-trointestinal y en la biodisponibilidad de numerososfrmacos, aunque no suele tener una gran trascen-dencia clnica.

Por otra parte, los ancianos presentan cambios fi-siolgicos que pueden afectar a los procesos de dis-tribucin tisular de los frmacos. Como consecuen-cia de la edad se produce una disminucin de la masamuscular y sea, del agua intracelular y de la permea-bilidad de las membranas, y un incremento en el por-centaje de tejido adiposo. Paralelamente, presentanuna reduccin del gasto cardiaco con hipoperfusinsangunea de los tejidos. Estos cambios inducen alte-raciones en el volumen aparente de distribucin, quedepende del grado de liposolubilidad del frmaco(10).

En pacientes geritricos las protenas totales nose modifican con respecto a los adultos pero s la pro-

porcin de las diferentes protenas, disminuyendo laalbmina y mantenindose los niveles de la a1-gluco-protena cida. Estos cambios afectan especialmente afrmacos con elevada unin a protenas y bajo volumenaparente de distribucin, como salicilatos y warfarin.Todas estas modificaciones pueden afectar al volu-men aparente de distribucin de forma diferente. As,frmacos como diazepam o vancomicina incremen-tan su volumen aparente de distribucin, mientrasque en otros como paracetamol, antipirina o morfinase produce una reduccin en el volumen aparente dedistribucin. Teofilina o ceftriaxona, sin embargo, noexperimentan modificaciones en el volumen aparentede distribucin en pacientes geritricos.

Los ancianos tienen tambin disminuida su fun-cin heptica y renal. Se reduce el tamao del hgadoy el flujo sanguneo heptico experimenta un reduc-cin del 40%. La disminucin de la capacidad meta-blica depende del sistema enzimtico afectado, loque supone un aumento en la variabilidad interindivi-dual del aclaramiento heptico. Las reacciones meta-blicas presistmicas, o de Fase I, se encuentran msafectadas que las reacciones de conjugacin o de FaseII. Los individuos de edad avanzada presentan, asi-mismo, una disminucin de la masa renal, del flujo re-nal y de la filtracin glomerular lo que contribuye auna reduccin de la excrecin renal y de la secrecin tu-bular. Esta disminucin de la funcionalidad renal serefleja en una disminucin del aclaramiento de creati-nina. Sin embargo, la creatinina srica apenas se en-cuentra incrementada, puesto que la reduccin en laexcrecin renal de creatinina se ve compensada poruna disminucin en su produccin, debido a la prdi-da de masa muscular que presentan los ancianos(11).

En pacientes geritricos tambin se producen al-teraciones farmacocinticas como consecuencia depatologas concomitantes o de interacciones induci-das por la politerapia, frecuente en este tipo de pa-cientes. Tambin se han descrito en el anciano altera-ciones farmacodinmicas con cambios derespuesta(12).

Aunque se han propuesto algunas frmulas gene-rales que permiten la correccin posolgica depen-diendo de la edad del paciente, no existen criterios es-pecficos de dosificacin en pacientes geritricos.Cuando se utilizan frmacos con escaso margen tera-putico, la monitorizacin de los niveles sricos y laindividualizacin farmacocintica y posolgica sueleser una buena prctica en este tipo de pacientes(13).


3.1.2. PPeso

La obesidad constituye una serio problema de sa-lud en los pases desarrollados, en los que se ha ob-servado una alta prevalencia de esta patologa en eda-des comprendidas entre 30 y 65 aos.

Los pacientes obesos presentan un mayor riesgo deenfermedades cardiovasculares, alteraciones renales,diabetes, depresiones, etc. Por otra parte estos pa-cientes experimentan importantes alteraciones fisio-lgicas que producen alteraciones farmacocinticas,especialmente a nivel de distribucin, que obligan arealizar reajustes posolgicos para muchos frmacos.

La obesidad supone un incremento en el porcen-taje de tejido adiposo y una reduccin en el porcenta-je de tejido magro y de agua. Paralelamente estos in-dividuos presentan un aumento en el tamao de losrganos, en el gasto cardiaco y en el volumen total desangre, en la filtracin glomerular y en la actividad en-zimtica de los hepatocitos.

La distribucin de los frmacos en pacientes obe-sos est fuertemente condicionada por su mayor omenor liposolubilidad. Estas diferencias en la capaci-dad de distribucin de frmacos cuestiona la utiliza-cin del peso total en la prediccin del volumen apa-rente de distribucin. En frmacos con elevadovolumen aparente de distribucin, como la digoxina,apenas se incrementa el volumen de distribucin totalen obesos y la prediccin del volumen se realiza enbase al peso corporal ideal(14). Frmacos polares comoantibiticos aminoglucsidos, cuya distribucin estalimitada al fluido extracelular, experimentan un mo-derado incremento en su volumen aparente de distri-bucin, que no es proporcional al aumento en el pesototal, como consecuencia del aumento en el fluido ex-tracelular de la grasa que tambin se produce en losobesos. En estos frmacos se recurre a la utilizacin deun peso alternativo en la prediccin del volumen apa-rente de distribucin denominado "Peso de dosifica-cin". En otros frmacos ms apolares como la van-comicina, el incremento en el volumen aparente dedistribucin es proporcional al peso corporal total, y enfrmacos altamente liposolubles como el diazepam,verapamilo o lidocana el incremento en el volumenaparente de distribucin es notablemente superior al in-cremento de peso. La unin a protenas en obesos nose modifica en frmacos que se unen preferentemen-te a la albmina, sin embargo se incrementa en fr-macos que se unen a la 1-glucoprotena cida, debi-do a la mayor concentracin de esta protena en

individuos obesos.Como se ha comentado, en algunos frmacos po-

lares como antibiticos aminoglucsidos o teofilinase recurre a la utilizacin del llamado "Peso de dosifi-cacin" (PD) que toma como base el peso corporalideal del individuo (PCI) y utiliza un factor de correc-cin denominado "Factor Adiposo" (FA). El Peso dedosificacin se calcula en base a la siguiente expresin:

PD = PCI + (FA/100) * (PCT PCI)

Siendo PCT el peso corporal total de individuo.El factor adiposo es especfico para cada frmaco ysuele utilizarse un valor estandar, siendo, por ejemplo,del 40% para aminoglucsidos y del 50% para teofili-na.

La eliminacin de frmacos en los obesos es va-riable(15,16). Como consecuencia de la obesidad, se pro-duce un incremento en el peso del hgado y rin yun aumento en el flujo sanguneo heptico y renal.Asimismo se produce un incremento de la actividad dealgunos sistemas enzimticos, como glucuronacin ysulfonacin. Todo ello se traduce en un incrementoen los aclaramientos renal y heptico de diversos fr-macos(17). El aclaramiento renal de aminoglucsidos ycimetidina incrementa significativamente. El aclara-miento metablico de frmacos que experimentan re-acciones de biotransformacin de fase I como antipi-rina, fenitona o cafena no se modifica en obesos, sinembargo se incrementa para frmacos como ibupro-feno o prednisolona. En frmacos como lorazepam,que experimentan reacciones de Fase II como la glu-curonacin, no incrementa su aclaramiento metabli-co en obesos, sin embargo el oxazepam, que tambinexperimenta reacciones de glucuronacin , incremen-ta su aclaramiento heptico. En frmacos como elpropranolol el aclaramiento de eliminacin se reduceen pacientes obesos.

La dosificacin de frmacos en pacientes obesos sebasa fundamentalmente en una adecuada prediccindel volumen aparente de distribucin, utilizando elpeso corporal ideal, total o de dosificacin, segn lamayor o menor liposolubilidad del frmaco(18).

3.1.3. EEmbarazo

Durante el embarazo se producen cambios fi-siolgicos que modifican la farmacocintica. Estoscambios pueden condicionar la dosificacin, no s-lo en la madre sino tambin a nivel fetal(19,20). La in-


formacin farmacocintica disponible durante elembarazo es limitada, debido a la dificultad de reali-zar estudios en esta poblacin. Por otra parte, la far-macocintica puede variar significativamente entreel primer y el noveno mes de gestacin(21,22,23).

Durante el embarazo se produce un incrementoen el peso y en el porcentaje de tejido adiposo. Tam-bin se produce un incremento del volumen plas-mtico y del agua corporal total. Paralelamente, seproduce una reduccin en el contenido de albminay un incremento en los cidos grasos libres. Todas es-tas modificaciones conducen a un incremento en elvolumen aparente de distribucin, tanto de frmacoshidrosolubles como liposolubles. Por otra parte, seproduce un incremento en el gasto cardiaco, el flujosanguneo renal y la filtracin glomerular que con-duce a un aumento en el aclaramiento renal.

3.1.4. FFactores ggenticos

El polimorfismo en en las enzimas implicadasen el metabolismo de frmacos, regulado gentica-mente, constituye uno de los factores que contribu-yen a la variabilidad interindividual en la farmacoci-ntica. Se han descrito enzimas polimrficas paradiferentes reacciones metablicas del tipo de la hi-droxilacin, N-acetilacin, etc.

Los fenmenos de polimorfismo gentico con-dicionan la existencia de individuos "metabolizado-res rpidos" y "metabolizadores lentos", cuya pro-porcin vara para los distintos grupos tnicos(24).Estas diferencias implican en la prctica diferenciasen la capacidad de biotransformacin de los indivi-duos, que pueden tener importantes consecuenciasteraputicas cuando la enzima polimrfica afecta a lasprincipales rutas de biotransformacin de los frma-cos(25,26). El polimorfismo gentico tiene importantesimplicaciones posolgicas, ya que la dosificacin de losfrmacos que presentan esta problemtica debe deajustarse dependiendo del tipo de metabolizador(27,28).Frmacos como imipramina, nortriptilina, codena,warfarina, fenitona o isoniazida, entre otros, presen-tan polimorfismo gentico en su metabolismo, conposibles implicaciones teraputicas(29).

3.2. Factores patolgicos

3.2.1. IInsuficiencia hheptica

La insuficiencia heptica se produce por causasdiversas como hepatitis, intoxicaciones o alcoholismo,

producindose dao celular, respuesta inflamatoria ydesorganizacin de la estructura heptica, que puedenafectar a las numerosas funciones del hgado y muyespecialmente a su capacidad de biotransformacin.

La prdida de la funcionalidad del hgado se pue-de evaluar a travs del uso de marcadores hepticos.As, marcadores de alta extraccin heptica como lagalactosa, reflejan cambios en el flujo sanguneo, mar-cadores de baja extraccin heptica como la antipirina,reflejan cambios en la actividad enzimtica de los he-patocitos y marcadores especficos como el paraceta-mol reflejan cambios en los mecanismos de conjuga-cin.

La cirrosis produce una reduccin en el vacia-miento gstrico y colestasis biliar con disminucin enla secrecin biliar, afectando negativamente a la ab-sorcin de frmacos liposolubles. La insuficiencia he-ptica puede producir un aumento en la biodisponi-bilidad oral de algunos frmacos, por disminucin delefecto de primer paso debido al dficit en la actividadenzimtica o a la reduccin del flujo portal(30).

La distribucin de frmacos suele estar incre-mentada en pacientes con insuficiencia heptica, es-pecialmente en frmacos que se unen apreciablemen-te a las protenas plasmticas, dada la reduccin de laalbmina y de la a1-glucoprotena cida que aparece eneste tipo de pacientes. Los pacientes que desarrollan as-citis presentan, as mismo, un incremento en el volu-men aparente de distribucin de numerosos frma-cos, por aumento del fluido extracelular(31).

La insuficiencia heptica altera el flujo sanguneoheptico, la actividad enzimtica y la unin a prote-nas, que son los tres factores que inciden en el aclara-miento heptico de los frmacos, si bien la influenciade cada uno de estos factores en el aclaramiento estcondicionada por el grado de extraccin heptica delfrmaco.

Considerando que en pacientes con insuficienciaheptica existe una tendencia al incremento en el vo-lumen de distribucin y a una reduccin en su aclara-miento de eliminacin, la vida media de muchos fr-macos incrementa(32,33).

Resulta difcil dosificar con carcter general losfrmacos en estos pacientes, debido a la variabilidad in-terindividual, aunque existen algunas normas de co-rreccin de la posologa(34). As, por ejemplo, en fr-macos con alta extraccin heptica hay que reducir lasdosis entre el 10 y el 50%, dependiendo de la va deadministracin. El aclaramiento de teofilina se reduce


en un 50% en pacientes con cirrosis heptica en com-paracin con adultos con funcin heptica normal.En consecuencia, en este tipo de pacientes las dosisiniciales de teofilina se reducen en un 50%.

3.2.2. IInsuficiencia ccardiaca

La insuficiencia cardiaca constituye un sndromecaracterizado por sntomas de gasto cardiaco reducidoy elevada congestin del corazn, como consecuen-cia, la circulacin no es suficiente para liberar oxge-no y nutrientes a una velocidad compatible con los re-querimientos de los tejidos. Entre las causas que laprovocan merecen destacarse el infarto y cardiopat-as diversas, constituyendo un sndrome relativamen-te frecuente en pacientes geritricos.

La reduccin del gasto cardiaco que se produce enestos pacientes implica una disminucin en la perfu-sin sangunea de diferentes rganos y tejidos, conimportantes implicaciones farmacocinticas(35,36).

La insuficiencia cardiaca provoca una disminu-cin del vaciado gstrico, congestin y edema intes-tinal, que reducen la absorcin oral de algunos fr-macos. La absorcin intramuscular tambin seencuentra afectada en estos pacientes, por reduccindel flujo sanguneo local. Por otra parte, la hipoper-fusin heptica que se produce incrementa la bio-disponibilidad de frmacos con alta extraccin he-ptica, por reduccin en el efecto de primer pasoheptico.

Debido a la vasoconstriccin perifrica se pro-duce una reduccin en el volumen de distribucindel compartimento vascular, incrementando el volu-men aparente de distribucin del compartimentoperifrico debido a un incremento del fluido inters-ticial. As, por ejemplo, el volumen aparente de dis-tribucin del compartimento central de lidocana sereduce en un 40 a 50% en pacientes con insuficienciacardiaca.

El aclaramiento heptico y renal de frmacos sereduce en estos pacientes debido a la hipoperfusindel hgado y del rin.

La reduccin en los aclaramientos heptico y re-nal, as como la reduccin en el aclaramiento de eli-minacin, obliga a reducir la dosis de algunos fr-macos en este tipo de pacientes. As, por ejemplo,para alcanzar concentraciones teraputicas, la velo-cidad de infusin de lidocana debe reducirse signifi-cativamente en pacientes con insuficiencia cardiacacongestiva.

3.2.3. IInsuficiencia rrenal

El rin constituye un rgano fundamental, en-tre cuyas funciones est la de regular los fluidos cor-porales y el balance electroltico, as como la eliminacinde sustancias endgenas y exgenas como los frma-cos.

La prdida de la funcionalidad renal, o insuficien-cia renal, se debe a causas diversas, entre las que sepueden citar patologas como la hipertensin, pielo-nefritis o diabetes mellitus, sustancias nefrotxicas co-mo algunos frmacos, hipovolemia o ciertas reaccionesde hipersensibilidad con base inmunolgica.

La insuficiencia renal constituye una de las pato-logas que mejor pueden cuantificarse evaluando la ta-sa de filtracin glomerular a travs del aclaramientode creatinina, que constituye una forma habitual deevaluar el grado de funcionamiento renal. El incon-veniente de este mtodo radica en que en muchas en-fermedades renales, la prdida de la capacidad de fil-tracin glomerular y de la excrecin renal no sonproporcionales.

Aunque el aclaramiento de creatinina puede me-dirse experimentalmente, en la prctica suele estimar-se a partir del valor de creatinina srica y determinadasvariables demogrficas como la edad, peso o superfi-cie corporal, utilizando frmulas diversas, siendo lams difundida la de Cockroft y Gault. Dependiendo delvalor que adopta el aclaramiento de creatinina se esta-blecen diferentes grados de funcin renal: normal(>80 ml-min), ligeramente reducida (50-80 ml/min), in-termedia (30-50 ml/min), moderada (10-30 ml/min),severa o terminal (< 10 ml/min).

La insuficiencia renal produce un incremento en elpH y una disminucin el tiempo de vaciamiento gs-trico, que pueden afectar a la absorcin de electroli-tos dbiles. Tambin se ha descrito reduccin de los sis-temas portadores. Frmacos como el propranololaumentan su biodisponibilidad en este tipo de pa-cientes, por disminucin en el efecto de primer paso.

Los cambios en la distribucin de frmacosproducidos por la insuficiencia renal se deben a laformacin de edemas y a los fenmenos de despla-zamiento en la unin a las protenas plasmticas.Estos pacientes experimentan una reduccin en lacantidad de albmina que, unido al incremento enla concentracin de sustancias desplazantes comolos cidos grasos, contribuye a un incremento en laconcentracin libre de algunos frmacos, con cam-bios en el volumen aparente de distribucin. En la


prctica, el volumen de distribucin cambia para mu-chos frmacos. Sin embargo, muchos mtodos de co-rreccin de la posologa en este tipo de pacientes noconsideran estas alteraciones en el volumen de distri-bucin.

Los procesos de biotransformacin heptica tam-bin pueden alterarse en estos pacientes, ya que algu-nos metabolitos endgenos como la urea puedenproducir inhibicin de diversos sistemas metablicos.Por otra parte, los metabolitos polares producidos seacumulan durante la insuficiencia renal, lo que en al-gunos casos puede justificar una potencial toxicidad.

La insuficiencia renal afecta directamente a la fun-cionalidad de la nefrona, modificando tanto la filtracinglomerular como la secrecin tubular. La disminucinen la excrecin renal de los frmacos es proporcionalal descenso en la funcin renal, expresada como acla-ramiento de creatinina. Para muchos frmacos conexcrecin total o parcial a travs del rin, como anti-biticos aminoglucsidos, digoxina, etc., se han esta-blecido correlaciones, habitualmente lineales, entre suaclaramiento plasmtico y la funcionalidad renal ex-presada mediante el aclaramiento de creatinina. Este ti-po de correlaciones permite predecir el cambio en la eli-minacin del frmaco en base a la funcionalidad renaldel paciente, y son muy tiles para programar y co-rregir la posologa en este tipo de pacientes(37,38,39,40).

3.2.4. OOtras ppatologas

Existen diversas patologas que, en mayor o menormedida, pueden afectar a la farmacocintica de diver-sos frmacos modificando procesos de absorcin,distribucin o eliminacin, entre las que pueden des-tacarse los procesos neoplsicos y la fibrosis qustica.

Los pacientes neoplsicos incluyen tanto los afec-tados de tumores slidos en fases avanzadas, comolos que sufren neoplasias hematolgicas. En ambostipos de pacientes se han descrito modificaciones en lafarmacocintica que afectan fundamentalmente al vo-lumen aparente de distribucin, aunque tambin sehan descrito cambios en el aclaramiento de elimina-cin. Muchos de estos pacientes experimentan hipo-proteinemia que justifica la formacin de edemas, ascomo cambios en la unin a protenas que provocan unincremento en el volumen aparente de distribucin.As, por ejemplo, en pacientes con neoplasias hema-tolgicas tratados con amicacina se han descrito in-crementos en el volumen aparente de distribucin, es-pecialmente en pacientes con hipoalbuminemia, e

incremento en el aclaramiento de eliminacin en pa-cientes con leucemia mieloblstica aguda(41).

La fibrosis qustica constituye una enfermedad deorigen gentico que supone la causa principal de en-fermedades respiratorias en nios. Estos pacientes secaracterizan por un estado hipermetablico que pro-duce alteraciones en la distribucin y eliminacin de losfrmacos. As, frmacos comos los antibiticos ami-noglucsidos o la teofilina, entre otros, experimentancambios en su farmacocintica en este tipo de pa-cientes.

Los pacientes crticos, como los ingresados encuidados intensivos o en unidades de quemados, ex-perimentan cambios fisiolgicos muy rpidos en eltiempo que inducen modificaciones muy significati-vas en la farmacocintica de numerosos frmacos.Estas alteraciones farmacocinticas estn sometidas,a su vez, a una gran variabilidad inter e intraindivi-dual(42,43,44).

3.3. Factores clnicos

Las tcnicas depurativas extra e intracorpreascomo la hemodilisis, la dilisis peritoneal continuaambulatoria, la hemodiafiltracin o la hemoperfusin,utilizadas tanto para el tratamiento de la insuficienciarenal como en situaciones de intoxicacin, incremen-tan la eliminacin de los frmacos. Estas situacionescomplican los esquemas posolgicos, al coexistir deforma intermitente periodos interdialticos, donde elcomportamiento cintico se corresponde con la si-tuacin fisiopatolgica del paciente (ej.: insuficiencia re-nal) y periodos de dilisis, donde la eliminacin forza-da contribuye a alteraciones en los niveles de frmacoen el organismo(45).

Otras situaciones clnicas como la ciruga mayor, laventilacin mecnica o la politerapia, entre otras, soncausas frecuentes de variabilidad farmacocintica(46).

Las interacciones de frmacos constituyen uno delos factores clnicos con mayor implicacin en la far-macocintica por la frecuencia con la que se recurre ala politerapia, especialmente en ciertas poblaciones depacientes como geritricos o pacientes hospitalizados.Las interacciones con base farmacocintica son muynumerosas y afectan a los diferentes procesos deA.D.M.E., teniendo en muchas ocasiones una impor-tante trascendencia clnica. Hay algunos frmacos quese caracterizan por presentar numerosas interaccio-nes. Por su trascendencia clnica pueden destacarse,entre otras, la interaccin entre digoxina y antiarrtmi-


cos como quinidina que se traduce en incrementos dehasta 2 y 3 veces de los niveles sricos de digoxina, ladisminucin del acalaramiento metablico de teofilinaen presencia de cimetidina, o el incremento en lasconcentraciones plasmticas de fenobarbital en pre-sencia de otros antiepilpticos como valproato o fe-nitona debido a un mecanismo de inhibicin enzi-mtica.

Determinados hbitos de vida como el alcohol, elejercicio, el tabaco, o el alcoholismo crnico puedenafectar a la farmacocintica. As por ejemplo, los in-dividuos fumadores se caracterizan por un significati-vo incremento en el aclaramiento de teofilina que su-pone aumentar la dosis de teofilina para alcanzarniveles sricos del frmaco dentro del margen tera-putico.

METODOLOGADE LA MONITORIZACIN

La monitorizacin de concentraciones sricasde frmacos, tal y como debe ser entendida, constade dos etapas: determinacin de las concentracio-nes sricas e interpretacin de las mismas. La fiabi-lidad de esta estrategia depende, en primer lugar dela calidad y fiabilidad de la informacin obtenida y, ensegundo lugar, pero no menos importante, de laadecuada utilizacin de criterios farmacocinticos.

La interpretacin de los resultados analticosconstituye la parte ms importante de la monitori-zacin y requiere el conocimiento de datos clnicos,tiempos precisos de recogida de las muestras, trata-mientos concomitantes, y disponer de un margenteraputico o concentracin diana previamente de-finidos, adaptados a la poblacin a la cual perteneceel paciente. La aplicacin sobre esta informacin delos conceptos de Farmacocintica Clnica constitu-ye el paso posterior que permite la prediccin deuna dosis eficiente y la programacin de unas pautasde dosificacin adecuadas, utilizando un nmero demuestras de sangre limitado y generalmente un al-goritmo de estimacin bayesiana, asequible y dispo-nible a travs de software comercial para algunosfrmacos en diferentes poblaciones de referencia(47).

Actualmente la monitorizacin se considera unaintervencin individualizada que tiene como obje-tivo conseguir la mejor relacin beneficio/riesgo enel contexto clnico del paciente y las circunstanciasque lo rodean. Las aportaciones ms recientes apli-

cables a este estrategia han sido la caracterizacinde la farmacocintica de poblaciones, la definicin deconcentraciones diana para algunos frmacos y losensayos clnicos randomizados y controlados porlas concentraciones de frmaco(48).

4.1. Tiempos de muestreo

La seleccin apropiada de los tiempos de extrac-cin de muestras resulta de gran importancia, ya quetiempos inapropiados no slo constituyen un incon-veniente para el paciente y ocasionan un gasto inne-cesario, sino que pueden condicionar las pautas dedosificacin dando lugar a resultados de tratamiento in-deseables, como la ausencia de eficacia o la presenciade toxicidad.

El limitado nmero de muestras que, por razonesobvias, pueden obtenerse en la prctica de la monito-rizacin, supone la necesidad de seleccionar previa-mente aquellos tiempos de muestreo que permitanobtener la mxima informacin farmacocintica y cl-nica.

Ensayos clnicos realizados con el frmaco moni-torizado deben sugerir o demostrar que existe una co-rrelacin entre los efectos clnicos y sus concentra-ciones sricas. Para que las concentraciones sricas deun frmaco puedan ser correlacionadas con la res-puesta clnica y resulten tiles desde un punto de vis-ta farmacocintico, deben ser obtenidas de acuerdo alos siguientes criterios:

a) Una vez alcanzado el equilibrio de distribucin delfrmaco entre la sangre y el resto de los fluidos,rganos y tejidos a los cuales tiene capacidad de ac-ceso. Es decir, la obtencin de muestras debe reali-zarse una vez finalizados los procesos de incorpo-racin y distribucin. Las concentraciones sricasobtenidas en fase predistributiva, adems de serms difciles de interpretar farmacocinticamente,no guardan relacin con la respuesta clnica, ya queslo cuando el equilibrio de distribucin ha sido al-canzado las concentraciones sricas pueden cons-tituir un ndice vlido de las concentraciones en el lu-gar de accin.

b) En situacin de estado de equilibrio estacionario,es decir cuando la administracin repetida delfrmaco determina que la velocidad de elimina-cin se iguale a la de administracin, y las con-centraciones se mantengan constantes o fluctuende manera constante entre un valor mximo y

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mnimo. Este tipo de concentraciones simplifican losclculos farmacocinticos y pueden correlacionar-se mejor con la respuesta clnica observada. Eltiempo necesario para alcanzar el estado de equili-brio tras la administracin del frmaco por va en-dovenosa tipo bolus, perfusin o formulaciones deliberacin rpida, por va oral u otras vas, dependecasi exclusivamente de la constante de velocidad deeliminacin (Ke) o vida media de eliminacin (t1/2)del frmaco. A efectos prcticos se considera al-canzado cuando han trascurrido entre 3 y 5 t1/2 (90,95% de equilibrio, respectivamente). Sin embargo,cuando se recurre a formulaciones de liberacincontrolada, adems de Ke influyen tambin laconstante de velocidad de liberacin del frmaco(K1) y la fraccin biodisponible en la forma de do-sificacin (F), de manera que el tiempo para alcan-zar el equilibrio se incrementa cuando Ke y K1 dis-minuyen y F incrementa(49).

c) El tiempo de muestreo dentro del intervalo poso-lgico, debe corresponder con las concentracionespara las que existe una mayor correlacin con larespuesta, y para las que se defini el margen tera-putico o concentracin diana correspondiente.Dependiendo del frmaco ello supone la obtencinde una o dos muestras, correspondientes general-mente a las concentraciones mnimas, medias omximas dentro del intervalo posolgico. Estetiempo tambin viene condicionado por la va deadministracin del frmaco. Para frmacos admi-nistrados por va oral, las concentraciones mnimassuelen proporcionar la informacin ms til, ya quea ese tiempo los procesos de absorcin y distribucinsuelen tener una mnima influencia y adems infor-man sobre si concentraciones eficaces han persis-tido a lo largo del intervalo. Para frmacos admi-nistrados por perfusin endovenosa continua, lasmuestras pueden ser obtenidas a cualquier tiempodentro del intervalo, dada su constancia y estabilidad.Para frmacos administrados por va endovenosatipo bolus o perfusiones intermitentes, habitual-mente interesan las concentraciones mximas y/omnimas, dependiendo del frmaco monitoriza-do(50).

d) El tiempo de muestreo puede depender de las ra-zones clnicas que determinan la necesidad del an-lisis. As, en el caso de sospecha de toxicidad, lamuestra idealmente debe ser obtenida en el mo-mento en que se manifiesten los sntomas txicos,

con independencia de otros criterios. De igual mo-do, la obtencin de concentraciones tras la admi-nistracin de la primera dosis, puede ser necesariapara asegurar la eficacia teraputica o evitar toxici-dad en un paciente de riesgo.

De acuerdo a los criterios previamente comenta-dos, se toma la decisin de monitorizar concentracio-nes cerca del mximo, del mnimo o de algn tiempointermedio dentro del intervalo de dosificacin. Engeneral las concentraciones mximas son las ms dif-ciles de caracterizar, ya que dependen de la forma dedosificacin y pueden ser alcanzadas antes de la fasepostdistributiva. Las concentraciones mnimas, sinembargo, son ms reproducibles y casi siempre seasume que se encuentran en la fase postdistributiva.En cualquier caso, la utilizacin de una u otra con-centracin est determinada por las evidencias, per-fectamente documentadas, de que la concentracinde frmaco obtenida a ese tiempo se correlacionabien con la respuesta farmacolgica y clnica. As, porejemplo, para los aminoglucsidos y vancomicina sehan utilizado habitualmente las concentraciones m-ximas y mnimas, para los antiarrtmicos, litio, antide-presivos tricclicos, carbamazepina y cido valproicolas concentraciones mnimas al final del intervalo, ypara digoxina, fenitoina y fenobarbital un tiempo demuestreo prximo a la mitad del intervalo de dosifi-cacin(51).

Para otros frmacos como inmunosupresores, an-tineoplsicos o algunos antibiticos, una o dos mues-tras no reflejan adecuadamente el grado de exposi-cin del paciente al frmaco, prefirindose laestimacin del rea bajo la curva de concentracionesplasmticas tiempo (ABC). Para ello se utilizan dife-rentes estrategias de optimizacin de tiempos demuestreo. Una de ellas, con el fin de seleccionar el m-nimo nmero de tiempos de muestreo y el tiempo alque han de ser obtenidos para conseguir una estima-cin aceptable del ABC, es el anlisis de regresinmltiple paso a paso. Mediante este procedimiento es-tadstico se discrimina la mejor combinacin de tiem-pos de muestreo, nmero de muestras y ABC (esti-mada a partir de un muestreo convencional)(51,52). Elinconveniente de esta estrategia, ampliamente utiliza-da, es que limita los tiempos de muestreo a los selec-cionados inicialmente de forma emprica, que puedenno ser los ms adecuados. La aplicacin previa de tc-nicas de optimizacin de muestreo podra resolver es-te aspecto.


Las tcnicas de optimizacin de los tiempos demuestreo, utilizadas habitualmente en los estudios defarmacocintica experimental y clnica, tambin pue-den ser utilizados en monitorizacin con objeto de in-crementar la exactitud y precisin de los parmetros es-timados a partir de un nmero reducido de muestras.En este sentido una estrategia vlida es la basada enel criterio de la D-optimizacin, que consiste en ma-ximizar el determinante de la matriz de informacin deFisher. Este criterio se encuentra disponible en algunosprogramas informticos de farmacocintica (USC-PACK, NONLIN, OSPOP 1.0).

De manera general, es necesaria la seleccin previade los tiempos de muestreo que garanticen y simplifi-quen la interpretacin farmacocintica y farmacodi-nmica de las concentraciones sricas de un frmaco.Dicha seleccin debe considerar, adems de los crite-rios previamente comentados, las caracterstica cinticasdel frmaco, la va de administracin y forma de dosi-ficacin utilizadas, e incluso el tipo de paciente o mo-tivo que persigue la monitorizacin. No obstante, ypuesto que las concentraciones de un frmaco en san-gre varan en el tiempo, el factor crtico y esencial pa-ra la correcta interpretacin de los resultados, es el co-nocimiento exacto y preciso del tiempo de obtencinde las muestras en relacin con la administracin delfrmaco.

4.2. Fluidos muestreados

La utilizacin de las concentraciones de frmacospara optimizar los tratamientos farmacolgicos, pre-supone obtener muestras del fluido biolgico que seencuentre en equilibrio con el lugar de accin. Porello, el fluido biolgico generalmente utilizado en mo-nitorizacin es plasma o suero obtenidos a partir desangre venosa. Ya que los frmacos no se unen deforma significativa a las protenas implicadas en la co-agulacin sangunea, los trminos concentracin s-rica y plasmtica se consideran equivalentes.

Generalmente las tcnicas analticas utilizadas enmonitorizacin cuantifican la concentracin total defrmaco en suero o plasma, siendo dicha concentracinla suma de las fracciones de frmaco libre y unido aprotenas. Los efectos farmacolgicos se asumen con-dicionados slo por la fraccin libre, que es la que se en-cuentra en equilibrio con la fraccin en tejidos y, portanto, en el lugar de accin. En la mayor parte de los ca-sos la fraccin libre en suero es un porcentaje ms omenos constante del total, de modo que la concen-

tracin total es indicativa de los efectos farmacolgicosesperados. Sin embargo, cuando la unin a protenasplasmticas se modifica por diversas causas (procesospatolgicos, interacciones, saturacin, etc.), la inter-pretacin de las concentraciones totales y su utiliza-cin para la toma de decisiones teraputicas es msproblemtica, especialmente para frmacos que seunen en un gran porcentaje a las protenas. En estas si-tuaciones, la determinacin de las concentraciones defrmaco libre o el uso de otros fluidos biolgicos al-ternativos, como la saliva, puede ser conveniente.

El desarrollo de metodologas analticas para de-terminar la concentracin libre permite mejorar la in-terpretacin de las concentraciones en monitoriza-cin. Estas tcnicas analticas, aunque con mayorsensibilidad, suelen ser ms complejas, estn sujetas amayor posibilidad de error y presentan un mayor cos-te de las determinaciones y un sustancial retraso en laemisin de resultados, por lo que no est justificadosu uso sistemtico. Aunque diversos fluidos biolgi-cos (saliva, lquido cefalorraqudeo, glbulos rojos,etc.) han sido analizados con respecto a su capacidadde estimacin de concentraciones de frmaco libre,su utilidad est limitada a frmacos muy concretos y noparece ser superior a la determinacin de frmaco libreen suero. La Tabla 3 recoge los frmacos habitual-mente monitorizados para los cuales la determinacinde las concentraciones de frmaco libre pueden tenermayor inters, as como los criterios que apoyan suutilidad. Incluso para los frmacos incluidos en esta-Tabla, la determinacin de las concentraciones libres es-tara limitada a cierto tipo de pacientes como los quepadecen una patologa que modifique la fraccin li-bre, los sometidos a terapia simultnea con frmacoscapaces de desplazar el frmaco de inters de suunin a protenas y aquellos que muestran una res-puesta inesperada o anmala para una determinadaconcentracin total.

Si no se dispone del dato de concentraciones defrmaco libre, es posible utilizar e interpretar ade-cuadamente las concentraciones totales en funcin dedeterminados criterios. El efecto de la alteracin enel grado de unin sobre las concentraciones totalesy libres puede ser anticipado considerando el tipode aclaramiento (restrictivo o no restrictivo) que po-see el frmaco, ello permite prever la necesidad o node modificaciones en la posologa. As, para un fr-maco con aclaramiento restrictivo, las concentra-ciones de frmaco libre en un paciente con hipoal-


buminemia son previsiblemente normales, a pesarde que las concentraciones totales se vean disminui-das y, por tanto, no cabe esperar alteraciones en larespuesta ni en las necesidades de dosificacin. Al-ternativamente, la capacidad de interpretacin de lasconcentraciones totales puede ser mejorada esti-mando a priori, y a partir de datos bibliogrficos defraccin libre, las correspondientes concentracionesde frmaco libre. stas posteriormente pueden sercomparadas con el margen teraputico para con-centraciones libres, el cual es determinado a partirdel margen habitual de concentraciones totales mul-tiplicado por la fraccin normal de frmaco libre.(Ej.: si la concentracin total de fenitona en un recinnacido es 6,5 mg/l, la concentracin libre puede serestimada como 6,5 x 0,2 = 1,3 mg/l, siendo 0,2 lafraccin libre caracterstica de este tipo de pacien-tes). Por tanto, concentraciones totales aparente-mente subteraputicas deben ser correctamente in-terpretadas en el contexto clnico del paciente.

La saliva es el nico fluido utilizado con xitocomo alternativa a la sangre en monitorizacin.Aunque puede presentar una buena capacidad deestimacin de concentraciones de frmaco libre, suutilidad se limita a frmacos muy concretos y no pa-rece ser superior a la determinacin de frmaco libreen suero. No obstante, puede constituir una estra-tegia adecuada en la monitorizacin de pacientespeditricos. Ejemplos de frmacos en los que lamonitorizacin en saliva ha demostrado ser til en cl-nica incluyen algunos antiepilpticos como fenitoi-na, carbamazepina, primidona, etosuximida y la-

motrigina, teofilina, cafena, digoxina, quinidina, ni-tracepan y algunas drogas de abuso(53). En ocasionessu utilidad se limita a conocer el cumplimiento del r-gimen prescrito, como es el caso de la monitorizacinde indinavir en saliva(54).

La determinacin de concentracin de frmacos ymetabolitos en otros fluidos biolgicos diferentes a lasangre y saliva, slo excepcionalmente se utiliza enmonitorizacin ya que resulta cara y difcil de realizar;no obstante debera considerarse en estudios farma-cocinticos y farmacodinmicos de nuevos frma-cos(55). La sangre fetal, fluido amnitico y leche mater-na son tiles para determinar el grado de exposicinfetal y perinatal a ciertos frmacos. Por ltimo cabemencionar la monitorizacin de frmacos en fluidoscomo el mucus cervical y fluido seminal, cuyas con-centraciones pueden estar asociadas con modificacio-nes morfo-fisiolgicas y efectos genotxicos.

4.3. Interpretacin farmacocintica

Para la interpretacin de las concentraciones de-terminadas es necesario utilizar un modelo farma-cocintico, que simplifique el complejo sistema bio-lgico del organismo y los procesos que el frmacoexperimenta en l. Dicho modelo permite caracte-rizar el comportamiento cintico bsico del frmacoa nivel de distribucin y eliminacin, mediante ecua-ciones que describen la evolucin de las concentra-ciones del frmaco en el organismo en funcin deltiempo. Estas ecuaciones farmacocinticas, depen-dientes del modelo y de las caractersticas del trata-miento recibido, permiten a su vez el clculo de los


Frmaco Variabilidad en Flibre Correlacin respuesta-frmaco Margen teraputico libre mejor que para frmaco total? de concentraciones libres

Carbamazepina Interindividual Escasa evidencia (toxicidad) Si (< 1,7 mg/l)Fenitoina Interindividual Si (toxicidad) Si (< 2,1 mg/l)Ac. Valproico Intra e inter. No NoDisopiramida Intra e inter. Si (eficacia) Si (> 0,6 mg/l)Lidocana Interindividual Escasa evidencia (toxicidad) No

(Intra. a D. altas)Quinidina Interindividual Escasa evidencia (eficacia) No

Tabla 3. Frmacos para los que es importante la monitorizacin de concentraciones libres.

Tomado de MacKichan, JJ. En: Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ. Applied Pharmacokinetics. Principles of therapeutic drugmonitoring.Vancouver. Applied Therapeutics Inc. 1992, 5-38.

parmetros cinticos en el individuo y, en funcinde los mismos y de las caractersticas farmacodin-micas, la programacin o individualizacin de la po-sologa, como se esquematiza en la Figura 4.

4.3.1. MModelo ffarmacocintico

La seleccin del modelo farmacocintico msadecuado debe basarse en las caractersticas cinticas in-herentes al frmaco, as como en la informacin ex-perimental y clnica disponible. Puesto que en monito-rizacin el nmero de muestras obtenidas por paciente eslimitado, es necesario recurrir a modelos cinticos sencillos, ha-bitualmente mono y bicompartimental.

El modelo monocompartimental considera el or-ganismo como un sistema homogneo, por ello laevolucin temporal de las concentraciones sricas re-presenta adecuadamente la evolucin en cualquierpunto del mismo. Cuando este modelo es asumido,los clculos que permiten determinar los parmetrosque describen el perfil cintico del frmaco son relati-vamente simples, y pueden realizarse a partir de un re-ducido nmero de datos experimentales. Adems di-chos parmetros permiten realizar prediccionesadecuadas, tanto de las concentraciones del frmacocomo de las necesidades de dosificacin para un grannmero de frmacos. Estos factores han determinadoque el modelo monocompartimental sea el ms utili-zado en monitorizacin. Para algunos frmacos quese distribuyen ampliamente en el organismo y acce-den con una menor velocidad a algunos tejidos, espreferible utilizar el modelo bicompartimental. Estemodelo presenta una mayor realidad fisiolgica y una

mejor capacidad predictiva para frmacos con unamarcada fase de distribucin, como es el caso de van-comicina. Sin embargo, su correcta utilizacin suponeno slo la disponibilidad de mayor informacin ex-perimental, sino tambin la adecuada seleccin detiempos de muestreo que permitan caracterizar las fa-ses de rpida y lenta disposicin. Si no se dispone de su-ficientes datos y se opta por asumir el modelo mssencillo, es necesario considerar a priori los posibleserrores, tanto en los parmetros como en las reco-mendaciones posolgicas subsecuentes que se deri-ven de ello (infraestimacin de concentraciones m-ximas o sobreestimacin del aclaramiento). Debesealarse, no obstante, que el uso de los mtodos ba-yesianos en monitorizacin ha flexibilizado conside-rablemente la seleccin del modelo cintico, al dismi-nuir las necesidades de informacin experimental y decriterios estrictos en tiempos de muestreo.

En la actualidad los datos de concentracin sri-ca, conjuntamente con toda la informacin clnica yde tratamiento del paciente, son generalmente inter-pretados con ayuda de programas informticos deFarmacocintica Clnica, en los cuales se incluyen di-ferentes modelos farmacocinticos (mono, bi y tri-compartimental con cintica lineal y modelo mono-compartimental con cintica no lineal). Cuando elparmetro monitorizado es el ABC, la estimacinpuede ser realizada por tcnicas modelo indepen-dientes (regla trapezoidal o log-trapezoidal), inclu-das en algunos de estos programas.

Las ecuaciones ms utilizadas en monitoriza-cin, correspondientes al modelo monocomparti-mental, que reflejan la evolucin de las concentra-


Respuesta Concentracionessricas

Figura 4. Esquema general de interpretacin farmacocintica y utilizacin de concentraciones sricas en monitorizacin.

Modelo farmacocintico

Va de administracinDuracin de la terapiaTiempos de muestreo

Ecuaciones farmacocinticasParmetrosfarmacocinticos

Individualizacinposolgica

Mtodos de individualizacinRegresin linealRegresin no linealajuste bayesiano

ciones plasmticas de frmaco, el clculo de los pa-rmetros farmacocinticos y de las dosis recomen-dadas, se recogen en las Tablas del Anexo I(56). Noobstante, informacin similar aparece recogida enla mayor parte de los libros dedicados especfica-mente a Farmacocintica clnica(57,58,59).

4.3.2. MMtodos dde aajuste dde ddatos

En la prctica clnica la caracterizacin de losparmetros cinticos individuales se realiza ajustan-do los datos experimentales de concentracin-tiem-po, disponibles por paciente, a las ecuaciones mate-mticas dependientes del modelo cintico utilizadomediante diversas tcnicas de ajuste de datos.

Regresin linealEl anlisis de regresin consiste en ajustar una

serie de datos experimentales a una ecuacin regidapor unos parmetros, con el fin de predecir los va-lores que tomar la variable dependiente en funcinde la independiente. Cuando las variables se rela-cionan mediante la ecuacin de una lnea recta, sehabla de anlisis de regresin lineal. Como mtodode clculo en farmacocintica, la regresin lineal hasido ampliamente utilizada debido a la facilidad pa-ra linearizar las ecuaciones farmacocinticas me-diante transformaciones logartmicas. Esta tcnicapretende ajustar una serie de datos experimentales(concentracin-tiempo) a una ecuacin farmacoci-ntica, regida por unos parmetros, con el fin de en-contrar los parmetros que hacen mnimo el valordel sumatorio (SS), denominado habitualmente sumade cuadrados:

SS= i

n

= 1[lnCi f(t,Pm)]2

Siendo n el nmero de concentraciones disponi-bles, Ci el valor de concentracin observado a tiem-po ti, Pm los parmetros a estimar y f(t,Pm) la ecua-cin linearizada del modelo a la que se pretendenajustar los datos.

Las ventajas fundamentales de la regresin lineal re-siden en su sencillez, rapidez y simplicidad de clculo.Sin embargo, puede producir errores en la estimacinde los parmetros ya que precisa la transformacin deconcentraciones en sus correspondientes logaritmos,no permitiendo esta transformacin en las varianzas oerrores a ellas asociadas. Por otra parte, los parme-tros presentan una capacidad predictiva limitada a un

periodo concreto y corto de tiempo, ya que slo utili-za la informacin experimental correspondiente a undeterminado intervalo posolgico, descartando otrosdatos experimentales (previos o posteriores) disponi-bles. No obstante, esta metodologa resulta de granutilidad en la mayora de los casos que se presentanen monitorizacin, as como en aquellas situacionesen que no se dispone de recursos informticos.

Regresin no linealEn la actualidad se emplean con ms frecuencia

las tcnicas de regresin no lineal, cuya diferencia fun-damental es que no requieren la linearizacin de laecuacin o transformacin de las variables originales.En este caso se utiliza la ecuacin correspondiente almodelo sin transformar, y el ajuste de los datos se re-aliza, al igual que en la regresin lineal, por mnimoscuadrados de acuerdo a la siguiente ecuacin:

SS= i

n

= 1Wi[Ci f(t,Pm)]2

El trmino Wi es un factor de ponderacin es-tadstica que considera el distinto grado de incerti-dumbre o error que poseen los datos experimenta-les, y determina su mayor o menor influencia en elajuste. Para el ajuste de las funciones se utilizan al-goritmos de tipo iterativo, que partiendo de un valorinicial de los parmetros (estimadas iniciales), losvan modificando hasta encontrar aquellos valoresque hagan mnimo el valor de la suma de cuadrados.Pueden utilizarse algoritmos de bsqueda directaque consiguen una buena estimacin aunque las es-timadas iniciales estn muy alejadas de las reales, obien algoritmos de gradiente, ms precisos peroms sensibles a errores en los valores de las estima-das iniciales. Estos ltimos, adems, proporcionaninformacin sobre la fiabilidad de los parmetrosestimados, al incorporar errores de estimacin.

Las tcnicas de regresin no lineal permitenusar ecuaciones ms complejas, utilizar toda la in-formacin disponible de concentraciones a lo largodel tiempo, e introducir en las mismas determina-das variables clnicas relacionadas con los parme-tros (ej., peso, aclaramiento de creatinina), con loque su capacidad predictiva es mayor. La estimacinde los parmetros slo considera la informacin ex-perimental obtenida en el paciente, su principal in-conveniente es que requiere un nmero mnimo dedatos superior al nmero de parmetros a estimar.En la prctica clnica el nmero de datos de con-


centracin disponibles suele ser insuficiente para ca-racterizar correctamente los parmetros farmacoci-nticos mediante este mtodo de regresin.

Estimacin bayesianaUna tcnica alternativa y de utilizacin creciente

en monitorizacin es la estimacin bayesiana. Su par-ticularidad es la incorporacin en el ajuste de los datosal modelo propuesto, no slo de la informacin ex-perimental (concentracin-tiempo) obtenida en el in-dividuo, sino tambin de la informacin conocida "apriori" sobre el comportamiento cintico del frmacoen una poblacin con caractersticas fisiopatolgicas si-milares a las del paciente tratado (informacin pobla-cional). La Figura 5 recoge el proceso de optimizacinde parmetros farmacocinticos aplicando esta meto-dologa.

La aplicacin de la estimacin bayesiana exige dis-poner de informacin sobre la farmacocintica en lapoblacin de estudio, como pueden ser neonatos pre-maturos, nios, ancianos, insuficientes renales o pa-cientes crticos. Los parmetros poblacionales nece-sarios para su implementacin en un algoritmobayesiano son de tres tipos:

Parmetros de efectos fijos, que cuantifican elcomportamiento cintico medio de la poblacin y lasrelaciones entre diferentes variables fisiopatolgicas(edad, aclaramiento de creatinina, sexo...) y los par-metros farmacocinticos (Pj)

Parmetros de efectos aleatorios interindividua-les, que cuantifican la magnitud de la variabilidad in-terindividual de cada uno de los parmetros farmaco-cinticos del modelo al que se ajusta el frmaco (2Pj)

Parmetros de efectos aleatorios residuales, que cuantifi-can la magnitud de la variabilidad residual, la cual incluye fun-damentalmente la variabilidad intraindividual y el error analticode las determinaciones (2Ci).

La estimacin individualizada de los parmetrosmediante esta tcnica es similar a la empleada en re-gresin no lineal por mnimos cuadrados. En este ca-so la suma de cuadrados incluye un trmino adicionalque evala las diferencias entre los parmetros esti-mados en el paciente, a partir de sus concentracionessricas, y los parmetros predichos considerando lapoblacin a la que pertenece dicho paciente, adop-tando entonces la siguiente ecuacin:


Figura 5. Aplicacin de la farmacocintica poblacional en la estimacin individualizada de parmetrosfarmacocinticos con algoritmos bayesianos.Tomada de Steimer JL,Vozeh S, Racine-Poon A et al. En: Welling PG, Balant LI. Pharmacokinetic of drugs.Springer-Verlag. Berln. 1994:405-451.

Conc. Conc.

Conc. Conc.

Farmacocinticapoblacional

Farmacocinticaindividual

Tiempo Tiempo

Tiempo Tiempo

Anlisispoblacional

EstimacinBayesiana

Probabilidad de distribucin

Parmetros individuales

SS= j

m

= 1+

i

n

= 1

(Pj - Pj)22Pj

(Ci,t - f(Pm, t)22Ci

siendo P el nmero de parmetros a estimar, Pi valo-res medios poblacionales de los parmetos farmacoci-nticos, Pj los parmetros farmacocinticos estimadosen el individuo, s2pi la varianza interindividual de losparmetros en la poblacin, n el nmero de concen-traciones conocidas en el individuo, Ci los valores ob-servados de dichas concentraciones, f(P,t) los valoresde concentracin predichos de acuerdo al modelo ci-ntico propuesto y s2Ci la varianza residual de las con-centraciones observadas.

A la vista de dicha ecuacin se deduce que cuandola informacin individual de concentraciones es alta, elprimer trmino del sumatorio pierde influencia en laestimacin de los parmetros y el mtodo se asemeja auna regresin no lineal. Cuando se dispone de una in-formacin experimental limitada, la influencia de losparmetros de poblacin en el ajuste es grande, evitan-do as obtener valores de parmetros individuales muydiferentes a los predichos de acuerdo a sus caractersti-cas fisiopatolgicas (ej., 500 ml/min de aclaramientofrente a un valor poblacional de 100 20 ml/min).

El valor de la varianza de los parmetros limita elrango de valores que pueden presentar los parmetrosestimados, de forma que a menor varianza menor serla amplitud del rango alrededor del valor medio quepuedan tomar los parmetros individuales. El valor de la

varianza de las concentraciones determina la contribu-cin de las mismas en la estimacin de los parmetros.As, cuanto menor sea dicha varianza mayor ser lacontribucin de las concentraciones en la estimacinde los parmetros, y viceversa.

Los algoritmos bayesianos ms ampliamente utili-zados estn basados en parmetros de poblacin obte-nidos a partir de mtodos paramtricos (ej., NON-MEM), que asumen una distribucin conocida paralos parmetros cinticos del modelo, habitualmentenormal o logaritmo normal, de forma que los parme-tros poblacionales estn caracterizados por valores ni-cos (media, varianza). Asumir este tipo de distribucinpuede suponer la inclusin de errores en la estimacinde parmetros, especialmente si la elevada variabilidadque presentan pueden ser atribuida a subpoblacionesdiferentes (ej., deficientes y eficientes metabolizadores).Alternativamente, se ha propuesto el uso de parme-tros de poblacin estimados con mtodos no param-tricos, que no asumen una distribucin conocida (ej.,NPEM2 en USC*PACK). En este caso se obtienen, enlugar de valores nicos, mltiples conjuntos de estima-das de los parmetros en la poblacin, asociados cadauno con su probabilidad La representacin de un mo-delo de este tipo, conocido como modelo mltiple(MM), por sus mltiples soluciones, aplicado a vanco-micina se recoge en la Figura 6. Una de las principales


Figura 6. Representacin tridimensional de las funciones de densidad de la pendiente del volumencon respecto al peso (VS) y la pendiente de la constante de eliminacin con respecto al aclaramientode creatinina (K7) de Vancomicina en una poblacin. Tomado de Jeliffe R, Bayard D Milman M et al.Ther Drug Monit 2000; 22:346-53.

Funcin de densidad

limitaciones de los parmetros poblacionales no pa-ramtricos, es su dificultad de incorporacin en losprogramas de Farmacocintica Clnica habituales,donde se incorporan valores medios y variabilidades delos parmetros farmacocinticos.

La utilizacin de los mtodos bayesianos en mo-nitorizacin presenta una serie de ventajas que hancontribuido a su amplia utilizacin en clnica(60,61,62), yque podemos resumir en las siguientes:

Informacin experimental mnima. Tericamenteel nmero de muestras preciso ser menor que elnecesario para estimar los parmetros farmacocin-ticos individuales mediante regresin no lineal(n>1). Esto puede contribuir a mejorar la relacincoste-efectividad de la monitorizacin. No obstan-te, se requiere su confirmacin mediante estudiosclnicos que lo demuestren para cada frmaco ysubpoblacin en particular.

Flexibilidad en los tiempos de muestreo. La selec-cin de los tiempos de muestreo es menos crticacuando se utilizan mtodos bayesianos, debido a lamayor contribucin de los parmetros de poblacinen la estimacin, especialmente cuando el nmero deconcentraciones obtenidos en el paciente es mni-mo (1 2 datos). Esta ventaja adquiere especial im-portancia en el contexto clnico, ya que para muchosfrmacos el tiempo ptimo de muestreo puede nocorresponder con el ms adecuado para el trata-miento del paciente(63).

Versatilidad de modelos farmacocinticos. Aunquelos frmacos monitorizados habitualmente intentanajustarse a modelos sencillos, como el mono o bi-compartimental, las tcnicas bayesianas han mos-trado su utilidad para modelos ms complejos co-mo el tricompartimental. La utilizacin de modelosno lineales y de concentraciones en situacin de noequilibrio pueden ser contemplados por esta tcnica.

Consistencia en los resultados. La estimacin baye-siana evita obtener parmetros muy alejados delmargen de variacin de los parmetros poblaciones,minimizando, entre otros, los riesgos inherentes a latcnica analtica y errores de medicacin. Propor-cionan, adems, recomendaciones de dosificacinconsistentes, ventaja importante cuando los progra-mas de monitorizacin implican la participacin depersonal diferente.

Es preciso sealar tambin algunas de las limita-ciones que presenta la utilizacin de mtodos baye-

sianos:

Complejidad de clculo. La aproximacin bayesia-na, desde el punto de vista metodolgico, es com-pleja y requiere un software especfico. No obstan-te se han desarrollado numerosos programas defcil utilizacin que realizan este tipo de estimacin.

Fiabilidad de los parmetros de poblacin. Una in-adecuada seleccin de la informacin poblacional ouna incorrecta caracterizacin de la misma, influyennotablemente en la fiabilidad y capacidad predicti-va de los mtodos bayesianos, especialmente si la in-formacin individual es limitada. Aunque ideal-mente el paciente debe ser representativo del grupode poblacin, en muchas ocasiones se utilizan par-metros poblacionales, obtenidos de fuentes biblio-grficas, que pueden no corresponder con el pa-ciente monitorizado. La ausencia de informacinpoblacional limita la utilizacin de esta estrategia pa-ra nuevos frmacos o para poblaciones especficascomo pediatra, geriatra, pacientes crticos, etc.

ORGANIZACIN DE UN SERVICIODE FARMACOCINTICA CLNICA

La monitorizacin farmacocintica es conside-rada en la actualidad como una estrategia clnica quenos permite mejorar la precisin en las decisiones,constituyendo, por ello, un aspecto importante dela teraputica farmacolgica.

5.1. Descripcin del Servicio

El principal objetivo de la monitorizacin es laoptimizacin de los tratamientos, lo que implica al-canzar la mxima eficacia lo mas rpidamente posi-ble y con el mnimo riesgo de toxicidad. Diversosfactores pueden comprometer seriamente el xitode un tratamiento farmacolgico, con importantes re-percusiones tanto asistenciales como econmicas.Para algunos frmacos, especialmente aquellos quepresentan un estrecho margen teraputico y la res-puesta clnica es difcil de evaluar, la monitorizacinaporta datos objetivos que, combinados con el juicioclnico, pueden prevenir o resolver dichos proble-mas. El servicio de monitorizacin debe implicarseactivamente en las tres vertientes de la Farmacoci-ntica Clnica: asistencial, docente e investigadora.

Como actividad asistencial, la FarmacocinticaClnica trata de utilizar la informacin para mejorar

5


la capacidad del clnico de prediccin de la respuesta in-dividualizada a un medicamento determinado. La pri-mera fase del proceso incluye la valoracin del pa-ciente y las recomendaciones oportunas dedosificacin inicial, as como la programacin para laobtencin de las muestras. La siguiente fase es la de-terminacin analtica e interpretacin farmacocinticade los datos, seguida de la recomendacin posolgicanecesaria. En la tercera fase, el paciente es monitorizadopara valorar la respuesta clnica (eficacia y toxicidad), losposibles factores que puedan modificar la cintica delfrmaco y la necesidad o no de nuevas determinacio-nes de la concentracin srica del frmaco.

Dado el papel que el farmacutico de hospitaldesempea en el control de la teraputica, no deber-amos permanecer ajenos a la demanda de la monito-rizacin originada en la asistencia sanitaria como he-rramienta para la racionalizacin de la teraputica,tanto intra como extrahospitalaria. La Farmacocinti-ca Clnica, adems de la individualizacin posolgica,nos permite identificar y resolver problemas terapu-ticos tales como la infra o sobredosificacin, reaccio-nes adversas, incumplimiento, interacciones medica-mentosas o errores de medicacin. LaFarmacocintica Clnica constituye un componenteintegral de la atencin farmacutica a pacientes selec-cionados, en funcin de su farmacoterapia especfica,condicin patolgica y objetivos del tratamiento(64). Lamonitorizacin farmacocintica representa un com-ponente esencial en la consecucin de los objetivosde la atencin farmacutica, alcanzar el mejor resulta-do para el paciente: descenso de la morbi-mortalidad,reduccin de la estancia hospitalaria y prevencin deefectos adversos(65).

La docencia encaminada a asegurar un uso seguroy efectivo de los medicamentos constituye otra de lasactividades del servicio de farmacocintica clnica. Enel intento de mejorar el uso de la monitorizacin, unaestrategia a seguir es la realizacin de actividades deformacin dirigidas a todo el personal implicado enesta actividad. Los errores en el uso de la monitoriza-cin, infra o sobreutilizacin, pueden ser corregidosmediante programas eficientes de docencia y comu-nicacin(66,67). Los mdicos residentes, que se renuevananualmente, constituyen la poblacin diana ms re-ceptiva a la docencia. Toda la informacin que trans-mitamos debe ser clara, concisa y, por supuesto, pro-ceder de datos basados en la evidencia cientfica. Amedida que nos implicamos en las actividades docen-

tes comprobamos que, aunque con esfuerzo constan-te, el grado de receptividad aumenta gradualmente y lospequeos logros van influyendo en los hbitos deprescripcin, a la vez que mejoran el nivel de relacininterprofesional necesario para una colaboracin ade-cuada.

Todos los datos generados en el Servicio de Far-macocintica clnica constituyen una base excelentepara la investigacin, considerada como otra de lasfunciones de este servicio. Esta actividad deberaorientarse hacia la resolucin de aspectos clnicosconcretos, como puede ser la deteccin de interaccio-nes o problemas de biodisponibilidad, la obtencinde informacin cintica relevante en subpoblaciones es-pecficas (quemados, fibrosis qustica, pacientes crti-cos, oncolgicos, etc.) y sus requerimientos de dosifi-cacin, o la evaluacin de diferentes modelos ymtodos de ajuste de los datos experimentales. La co-municacin adecuada de estos resultados nos pro-porciona prestigio y autoridad profesional.

Disponemos de pocos estudios que documentenla efectividad de la Farmacocintica Clnica en trmi-nos de resultados para el paciente y coste-efectividad,a pesar de ser los anlisis ms demandados en los l-timos aos(68,69). La mayora de los estudios econmicosse han centrado en el proceso pero no en el resulta-do. Necesitamos definir aquellos pacientes que conmayor probabilidad se beneficiarn de la monitoriza-cin farmacocintica para medicamentos especficos,e incorporar esta informacin dentro de la sistemticade nuestras actuaciones.

5.2. Recursos materiales

Los recursos materiales necesarios para la organi-zacin del servicio, en principio, no suponen un costeelevado. El analizador para las determinaciones ana-lticas, centrfuga, frigorfico, archivador y un progra-ma de software farmacocintico son los elementosimprescindibles. En algunos centros hospitalarios ladeterminacin analtica se realiza en el laboratorio ge-neral del hospital, u otro tipo de laboratorio. Terica-mente, esta sistemtica de trabajo permite optimizar losrecursos y, por otra parte, no constituye ningn impe-dimento para la participacin del farmacutico clnicoen esta actividad. En monitorizacin un dato aislado denivel srico, sin ninguna informacin adicional, puedeservir nicamente para engrosar las historias clnicas,consumir recursos innecesariamente y, en el peor de loscasos, conducir a decisiones teraputicas equivocadas.


El xito de la monitorizacin solamente est garanti-zado si, adems del anlisis, se realiza la interpretacinfarmacocintica correcta de los resultados y emite el in-forme de recomendacion

farmacocinètica clìnica

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