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EMBRIOLOGIA Y GENETICA.docxTRANSCRIPT
UNIVERSIDAD ANDINA “NESTOR CACERES VELASQUEZ”
CARRERA ACEDEMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
SINDROME GENETICO
EFRAIN EINER CONDORI MESTAS
ASESOR: DRA. SILVIA ARPASI DR. JEREMIAS JARA ATENCIA
JULIACA – PERU
2015
Síndrome Genético
ContenidoINTRODUCCION............................................................................................................................4
OBJETIVOS....................................................................................................................................7
GENERAL..................................................................................................................................7
ESPECÌFICOS.............................................................................................................................7
MARCO TEÒRICO..........................................................................................................................8
LOS GRUPOS CROMOSÓMICOS................................................................................................8
GENERALIDADES.......................................................................................................................8
CLASIFICACIÓN.......................................................................................................................10
SÍNDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A LOS CROMOSOMAS.....................................................14
SINDROME DE DOWN............................................................................................................14
INTRODUCCIÒN..................................................................................................................14
CAUSAS Y FACTORES DE RIESGO........................................................................................15
SINDROME de EDWARDS.......................................................................................................16
CONCEPTO..........................................................................................................................16
ETIOLOGÍA..........................................................................................................................17
SÍNDROME DE PATAU............................................................................................................18
CONCEPTO..........................................................................................................................18
ETIOLOGÍA..........................................................................................................................18
SINDROME DE KLINEFELTER...................................................................................................19
CONCEPTO..........................................................................................................................19
ETIOLOGÍA..........................................................................................................................19
SÍNDROME DE TURNER..........................................................................................................20
DEFINICIÓN........................................................................................................................20
PREVALENCIA.....................................................................................................................20
SÍNDROMEDEPRADER-WILLI..................................................................................................21
INTRODUCCIÓN..................................................................................................................21
MECANISMOS GENÉTICOS Y CONSEJO GENÉTICO..............................................................21
SÍNDROME DE ANGELMAN....................................................................................................23
INTRODUCCIÓN..................................................................................................................23
TRATAMIENTO....................................................................................................................25
2
Síndrome Genético
SÍNDROME DE SMITH-MAGENIS............................................................................................25
INTRODUCCIÓN......................................................................................................................25
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS...............................................................................................26
SÍNDROME DE WILLIAMS.......................................................................................................27
INTRODUCCIÓN..................................................................................................................27
Epidemiología.....................................................................................................................27
CONCLUSIONES..........................................................................................................................28
BIBLIOGRAFÌA.............................................................................................................................31
INTRODUCCIÓN
Las anomalías cromosómicas están presentes en muchas
enfermedades hereditarias, siendo también causa de retraso mental y
de pérdidas gestacionales.
3
Síndrome Genético
Dichas anomalías cromosómicas se encuentran en el 0.3-1% de los
nacidos vivos, en el 50% de los abortos espontáneos del primer
trimestre, y en el 20% de segundo trimestre. (1)
Aunque a mitad del siglo XVIII ya era posible visualizar al microscopio
los cromosomas, no fue hasta 1950, que las nuevas técnicas de
cultivo, mejoró su visualización al conseguir su máxima condensación
y separación. Todo ello permitió la elaboración de cariotipos y por lo
tanto la detención de alteraciones numéricas y estructurales. Si bien
algunas alteraciones numéricas no pasaban inadvertidas, muchas
anomalías estructurales como reorganizaciones equilibradas y
pequeñas deleciones pasaban inadvertidas. (11) 1
Cualquier alteración en el número y/o en la morfología de los
cromosomas constituye una alteración cromosómica.
Cuando existen uno o más juegos de cromosomas completos, se
habla de euplodía (triploidía, tetraploidía y en general poliploidía). En
el caso de existir un defecto de cromosomas, se habla de monosomía.
Si el defecto o exceso es de cromosomas incompletos, se habla de
aneuploidias. Las alteraciones estructurales se refieren a cambios en
la forma y/o tamaño de un cromosoma. Cuando el material genético se
conserva en el cromosoma alterado, la alteración es equilibrada,
mientras que si se gana o pierde material genético, la alteración es
desequilibrada. Son la consecuencia de la rotura y uniones anómalas
de los cromosomas bajo la influencia de agentes externos que la
1 Delgado Rubio A, Galán Gómez E. Consejo Genético en la Práctica Médica. Bilbao: Imprenta Boan; 2005.
4
Síndrome Genético
célula no puede reparar. Las alteraciones estructurales básicas son las
roturas que ocasionan bien la formación de una delección (cromosoma
al que le falta un fragmento) o de un fragmento sin centrómero. Casi la
mitad de las alteraciones cromosómicas que se encuentran en el
recién nacido son la presencia de un cromosoma extra (aneuploidía)
ya que las monosomías totales son incompatibles con la vida. Las
trisomías constituyen la anomalía cromosómica más frecuente y,
dentro de estas, las más conocidas son la trisomía 21(síndrome de
Down), la trisomía 18 (síndrome de Edwards) y la trisomía 13
(síndrome de Patau). Solo los niños con síndrome de Down sobreviven
hasta la edad adulta, mientras que los que tienen trisomías 18 y 13
mueren por lo general antes del primer año. (3,4,5)
Los efectos de estas alteraciones se estudian a diario en diferentes
laboratorios del mundo con el fin de encontrar la solución a esos
defectos y brindar una mejor calidad de vida a aquellos individuos que
se ven afectados por las diferentes enfermedades.
Uno de las más grandes investigaciones que se han llevado a cabo
fue la del PROYECTO GENOMA hace mas de dos años en el que
descifraban cada uno de los cromosomas humanos y los síndromes o
enfermedades que causaban en caso de presentar una anomalía. 2
2 Jiménez Murillo L, Montero Pérez FJ. Compendio de Medicina Embriología y genética: guía introductoria. 2ª ed. Madrid: Elsevier; 2005.
5
Síndrome Genético
Castillo Garzón MJ. Embriología: medicina del pasado, del presente y del futuro [editorial]. Rev Clin Esp. 2004;204(4):181-4.
Comunidad de Madrid. Plan de Salud Mental genética de la Comunidad de Madrid 2003-2008. Madrid: Comunidad de Madrid, Consejería de rehabilitación; 2002.
OBJETIVOS
GENERAL
El objetivo general de este trabajo ha sido realizar una revisión de la
diferentes clases de alteraciones cromosómicas y su incidencia en la
formación de síndromes clínicos, para ello ha sido necesario:
6
Síndrome Genético
ESPECÌFICOS
Repasar las estructura normal y luego las alteraciones de los
cromosomas.
Clasificar los diferentes tipos de alteraciones en los cromosomas.
Realizar una breve revisión de los métodos utilizados para el
diagnóstico, de dichas alteraciones.
Estudiar los diferentes síndromes que provocan las alteraciones de los
cromosomas.
MARCO TEÒRICO
LOS CROMOSOMAS
GENERALIDADES:
7
Síndrome Genético
Los cromosomas son las estructuras del núcleo celular donde se
encuentra la gran mayoría de nuestro ácido desoxirribonucleico (ADN).
En ellos reside la información genética que se transmite de generación
en generación. Este ADN está formado por 6.000.000.000 de pares de
bases nucleotídicas que se empaquetan y condensan para formar los
cromosomas, visibles al microscopio en la fase de división celular. (5)
La especie humana tiene 23 pares de cromosomas, haciendo un
número total de 46 cromosomas en cada célula diploide; los miembros
del mismo par de cromosomas se llaman homólogos y cada miembro
del par es heredado habitualmente de uno de los progenitores.
Los primeros 22 pares de cromosomas se denominan autosomas y se
numeran del 1 al 22 en orden decreciente de longitud, los del par 23
se denominan sexuales y se representan X e Y. Las mujeres poseen
habitualmente dos cromosomas X en este par, y los varones un
cromosoma X y otro Y. La división celular que se produce para originar
células sexuales se denomina meiosis; en ella, una célula diploide (46
cromosomas) se divide para formar células haploides (23
cromosomas) que, al unirse con la célula sexual del otro progenitor,
darán lugar a un nuevo ser diploide. Durante la meiosis, se producen
fenómenos de recombinación genética, algunos beneficiosos para la
supervivencia de la especie y otros con efecto negativo para el nuevo
ser. (10)
Los cromosomas son las estructuras en que se organiza la cromatina
nuclear y que tienen una expresión dinámica en las distintas fases del
8
Síndrome Genético
ciclo celular. En la mitosis estas estructuras comienzan un proceso de
compactación que alcanza su máximo nivel en la metafase. Los
cromosomas se tiñen fácilmente cuando están condensados y pueden
ser individualizados con el microscopio óptico. Cada cromosoma
contiene una molécula de
ADN lineal asociado a distintas proteínas y el contenido de genes es
variable aunque está en relación con su tamaño. Por eso, cualquier
alteración en el número o la estructura de los cromosomas puede ser
causa de enfermedades. Para la detección de estas alteraciones se
desarrollaron numerosas técnicas y todas ellas requieren de un
observador entrenado que las interprete. La citogenética es la rama de
la biología que se encarga del estudio de los cromosomas y sus
anomalías. (10,12)
Los humanos tenemos un número total de 46 cromosomas y este
número varía según las especies. Los 46 cromosomas están
constituidos por 23 pares de homólogos y cada miembro del par
proviene de un progenitor. El cariotipo es la constitución cromosómica
de un individuo y es un estudio de rutina en genética médica. Los
cariotipos se pueden informar presentando todos los pares
cromosómicos ordenados de acuerdo a su tamaño, que en un principio
eran recortados de la fotografía de una metafase, y ahora se pueden
hacer con analizadores automáticos. De los 23 pares, el par de
cromosomas sexuales se señala por separado para indicar el sexo del
individuo. Para citar el cariotipo de un individuo se indica primero el
número total de cromosomas y seguidamente los componentes del par
9
Síndrome Genético
sexual precedido de una coma. Así, el cariotipo normal de un varón se
escribe 46,XY y el de una mujer 46,XX. Las anomalías cromosómicas
son una causa más importante de abortos espontáneos, retardo
mental y malformaciones. (8,9) 3
CLASIFICACIÓN DE LAS ALTERACIONES GENÉTICAS
GENERALIDADES
Un 2-3% de los recién nacidos tienen una alteración genética que
puede ocasionar discapacidad, retraso mental y, en ocasiones, una
muerte precoz; aunque, en los últimos años, este porcentaje ha
disminuido en relación con el diagnóstico prenatal y las leyes de
interrupción de la gestación. Las anomalías genéticas representan
entre un 10-30% de los ingresos hospitalarios pediátricos con una
estancia superior a la media, son responsables de un 40-50% de la
mortalidad infantil, del 50% de la ceguera y sordera infantiles y de más
del 50% del retraso mental.
A los 25 años de edad, un 5-10% de la población presenta patologías
donde el factor genético tiene un importante papel. Estas cifras incluso
están subestimadas si tenemos en cuenta que no se realiza el
despistaje en toda la población de estos defectos, que hay
alteraciones genéticas oligosintomáticas o asintomáticas no
diagnosticadas y que en esta cifra no incluimos la etiología genética de
3 http://www.imbiomed.com.mx/1/1/registro.php:análisis de estudios geneticos. Med Clin (Santiago de Chile). 2008; 124(16): 606-12
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Síndrome Genético
las pérdidas fetales ni la contribución a las enfermedades frecuentes
del adulto, como el cáncer, la insuficiencia cardiaca congestiva y la
diabetes mellitus. Por lo tanto, una proporción muy importante de la
población puede verse afectada por una enfermedad con componente
genético.
Los avances técnicos y conceptuales en Genética han permitido la
identificación de un número muy extenso de genes implicados en
enfermedades humanas, así como un mejor conocimiento de su base
molecular, que está cambiando nuestra percepción de los mecanismos
de transmisión.
Esto ha permitido un gran progreso en la práctica médica,
especialmente en el diagnóstico, tratamiento, asesoramiento genético
y cribaje de individuos con riesgo de padecer enfermedades genéticas.
Actualmente, los pediatras, al igual que otros especialistas médicos,
debemos estar familiarizados con las enfermedades de base genética
para, no sólo orientar el diagnóstico, si no se ha realizado todavía, y el
cuidado del niño, sino también para asesorar a la familia sobre la
historia natural del defecto, las posibilidades de recurrencia en futuras
gestaciones y en otros familiares y los métodos que existen para su
diagnóstico prenatal.
Es probable que debamos abordar la enfermedad humana de base
genética como un continuo entre los patrones mendelianos y los
patrones poligénicosvo multifactoriales y no como patrones estanco
11
Síndrome Genético
independientes, aunque desde un punto de vista didáctico
mantengamos la clasificación de estas enfermedades en tres grandes
grupos: cromosómicas, monogénicas y multifactoriales; las
monogénicas, a su vez, se subdividen, según el modo de herencia, en
mendelianas y no mendelianas.
Todos estos grupos pueden manifestarse clínicamente en diferentes
momentos, tanto prenatales como postnatales. Las anomalías
cromosómicas están en un extremo del espectro, con manifestación
prenatal que continúa postnatalmente. El otro extremo del espectro
corresponde a las enfermedades de origen multifactorial donde muy
pocas de ellas tienen manifestación prenatal, como ejemplo, la fisura
labiopalatina, y la mayoría debutan clínicamente a lo largo de la vida,
muy frecuentemente en la edad adulta, por ejemplo la hipertensión
arterial y la diabetes mellitus tipo 2. Las monogénicas tienen una edad
de manifestación intermedia, con un pico poco después del nacimiento
y primeros años de la vida; pensemos, como ejemplo, en las
enfermedades metabólicas congénitas y muchos patrones
malformativos.
Hay un cuarto grupo de anomalías genéticas que no están presentes
desde la concepción y son las adquiridas por las células somáticas en
el curso de los millones de mitosis que tienen lugar durante nuestras
vidas. Estas anomalías tienen un papel muy importante en el
12
Síndrome Genético
desarrollo del cáncer, así como en la mayor incidencia de ciertas
enfermedades con la edad y en el propio envejecimiento. 4
Dorland Diccionario Enciclopédico Ilustrado de Medicina. 28ª ed. Madrid: McGraw-Hill, Interamericana; 1999. Afasia; p. 51clasificacion de alteraciones genéticas.
SÍNDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A LOS CROMOSOMAS
SINDROME DE DOWN
4 American Psicologic Association. Guías clínicas para el tratamiento de los trastornos geneticos. Barcelona: Ars MEDICA; 2002.
13
Síndrome Genético
INTRODUCCIÒN
El síndrome de Down es una discapacidad del desarrollo que se
caracteriza por retraso mental, rasgos específicos de la cara, y con
frecuencia, defectos cardíacos, infecciones y problemas visuales y
auditivos.
Se presenta aproximadamente en un niño de cada 1,000.
CAUSAS Y FACTORES DE RIESGO
Las causas del Síndrome de Down son genéticas y la más común es
la presencia de un cromosoma de más. Sin embargo, existen tres tipos
de este síndrome:
Trisonomía 21. Lo padecen el 95% de las personas con este
síndrome y se refiere a la presencia de tres cromosomas del número
veintiuno en lugar de dos. Cuando se juntan el óvulo y el
espermatozoide se forman 23 pares de cromosomas, pero a veces se
produce un accidente en la formación del óvulo.
Traslocación. Este tipo del síndrome se hereda del padre y sucede
en sólo el 4% de los casos cuando parte del cromosoma 21 adicional
se adhiere a otro cromosoma.
Mosaiquismo. Es la menos común y sucede cuando las personas
tienen algunas células con un cromosoma 21 adicional y otras con la
cantidad normal.
14
Síndrome Genético
Entre algunos factores de riesgo están:
1) Familias cuyos miembros presentan alguna característica aislada
de este síndrome.
2) Por enfermedades infecciosas, crisis morales, y psíquicas
durante el primer trimestre de gestación.
3) La edad de la madre al parecer también es un factor de riesgo:
Fisterra.com, Atención Primaria en la Red [sede Web]. La Coruña: Fisterra.com; 1990- [actualizada el 3 de enero de 2006; acceso 12 de enero de 2006]. Disponible en: http://www.fisterra.com
La incidencia global en todo el mundo está alrededor de 1 en
600-700 RN pero esto puede variar en función de la madre
(17,18,19). 5
5 Francés I, Barandiarán M, Marcellán T, Moreno L. síndromes de Down. An Sist Sanit Navar [revista en Internet]* 2003 septiembre-diciembre. [acceso 19 de octubre de 2005]; 26(3). Disponible en: http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol26/n3/revis2a.html
15
Síndrome Genético
American DINOH Medical Association [sede Web]*. Chicago: The Association Disponible en: http://www.ama-assn.org/ama/pub/category/1736.html.
SINDROME de EDWARDS
CONCEPTO
Síndrome polimalformativo, consecuencia de un imbalance
cromosómico debido a la existencia de tres cromosomas 18. Su
frecuencia se calcula entre 1/6000-1/13000 nacidos vivos. Se da en
todas las razas y zonas geográficas. (21)
ETIOLOGÍA
Trisomía de toda ó gran parte del cromosoma 18. El 95-96% de casos
corresponden a trisomía completa producto de no-disyunción, siendo
el resto trisomía por traslocación. La trisomía parcial y el mosaicismo
para trisomía 18 suelen presentar un fenotipo incompleto, con
ausencia de algunas de las anomalías típicas del S. de Edwards.
No se ha identificado una región cromosómica única, crítica,
responsable del síndrome. Parece que es necesaria la duplicación de
16
Síndrome Genético
dos zonas, 18q12-21 y 18q23 para que se produzca el fenotipo típico
de S. de Edwards, con una zona, 18q12.3-q21.1 con fuerte influencia
en el retraso mental. 6
Glauser TA. Integrating clinical trial data into clinical practice. Neurology. 2002; 58 (12 Suppl 7): S6-12.
SÍNDROME DE PATAU
CONCEPTO
Síndrome cromosómico congénito polimalformativo grave, con una
supervivencia que raramente supera el año de vida, debido a la
existencia de tres copias del cromosoma13.
ETIOLOGÍA
El 75% de los pacientes presentan una trisomía de todo o de una gran
parte del cromosoma 13. Al igual que otras trisomías humanas, se
6Who's Certified [base de datos en Internet]. Evanston (IL): The American Board of Medical Specialists. c2000 [acceso 19 de diciembre 2005]. Disponible en: http://www.abms.org/newsearch.asp
17
Síndrome Genético
debe a una no-disyunción cromosómica durante la meiosis,
principalmente en el gameto materno. En estos embarazos la edad
materna y paterna media están algo incrementadas (31,3 y 33,7años
respectivamente).Aproximadamenteun20%de casos se deben a
traslocaciones, siendo la t(13q14) la más frecuente
También se han descrito casos de mosaicismo (5%) de la trisomía 13,
estos pacientes presentan un amplio rango fenotípico, que puede ir
desde las malformaciones típicas hasta un fenotipo cercano a la
normalidad, el grado de retraso mental es variable. En estos casos la
supervivencia es mayor. 7
SINDROME DE KLINEFELTER
CONCEPTO
El síndrome de Klinefelter (SK) es una forma de hipogonadismo
masculino debido a esclerohialinosis testicular con atrofia y
azoospermia, ginecomastia, y tasa elevada de gonadotropinas. Es
debido a una anomalía de los cromosomas sexuales, de hecho, la
primera que fue descrita en humanos, y que tiene una incidencia de 1
de cada 1000 varones nacidos.
7 Rivas Otero B de, Solano Cebrián MC, López Cubero L. Sindromes geneticos [carta]. Rev Clin Esp. 2003; 203; 507-8
18
Síndrome Genético
ETIOLOGÍA
Las aneuploidías de los cromosomas sexuales son relativamente
frecuentes, y las variaciones en los cromosomas sexuales son las más
habituales de las anomalías genéticas en humanos. El SK ocurre sólo
en varones y se debe a la presencia de un cromosoma X extra. Un
75% de estos individuos tienen un cariotipo 47,XXY.
Aproximadamente un 20% son mosaicos cromosómicos, siendo el
más frecuente el 46,XY/47,XXY. También existen variantes incluyendo
48,XXYY, 48,XXXY, y 49,XXXXY en un 5% de casos. En
aproximadamente la mitad de las ocasiones se debe a errores en la
meiosis I paterna, y el resto a errores en la meiosis I ó II materna.
Las alteraciones de los cromosomas sexuales suelen aparecer como
fenómenos aislados, aparentemente sin factores predisponentes, a
excepción de la edad materna avanzada que parece jugar un papel en
los casos debidos a errores en la meiosis I materna. 8
SÍNDROME DE TURNER
DEFINICIÓN
El síndrome de Turner (ST) es un trastorno cromosómico que se
caracteriza por talla corta, disgenesia gonadal con infantilismo sexual,
pterigium colli, disminución del ángulo cubital, implantación baja del
cabello y monosomía parcial o total del cromosoma X.
8 Vázquez Rey L, Rodríguez Trigo G, Rodríguez Valcárcel ML, Verea Hernando H. Estudio funcional respiratorio en con síndromes geneticos [resumen]. Arch Bronconeumol. 2003; 39 supl. 2:29-30
19
Síndrome Genético
PREVALENCIA
La prevalencia al nacimiento es de 1/2.000 a 1/5.000 recién nacido
(RN) vivos mujeres. Cerca de1a2% de todas las concepciones
presentan una monosomía X .De ellas la mayoría terminan en abortos
espontáneos, generalmente durante el primer trimestre del embarazo.
9
SÍNDROME DE PRADER-WILLI
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Prader-Willi (SPW) es una enfermedad genética
compleja causada por diferentes mecanismos genéticos que resultan
en la ausencia física o funcional de genes que se expresan solo a
partir del cromosoma 15 paterno, y que no pueden ser
complementados al estar estos mismos genes silenciados en el
cromosoma15 materno. (47)
9 Jiménez Murillo L, Montero Pérez FJ. Compendio de Embriologia y genetica: guía terapéutica. 2ª ed. Madrid: Elsevier; 2005.
20
Síndrome Genético
El SPW no es un trastorno monogénico, sino un síndrome de genes
contiguos, no hay ningún individuo afecto de SPW en que se haya
identificado la mutación de un solo gen de la región PW como
responsable del cuadro clínico.
La región 15q11-q13 está sometida a un sistema de control de
expresión genética denominado impronta genómica.
La impronta genómica es una marca epigenética reversible que implica
la inactivación de determinados genes en función de su origen
parental. (47)
SNURF-SNRPN, gen complejo, forma parte del centro regulador de la
impronta. Dentro de la unidad de trascripción se han identificado un
conjunto de ARN pequeños nucleolares (snoARN), que pueden ser
importantes en el fenotipo del SPW.
• NECDIN (NDN), se expresa en los tejidos neuronales en particular a
nivel hipotalámico.
• MAGEL2, se expresa en el sistema nervioso central (SNC), como el
anterior, intervienen en la diferenciación y supervivencia de neuronas
postmitóticas.
• MKRN3,factor de transcripción de dedo de zinc.
• Otros, IPW,WI-15897,WI-15028,WI-1379, y nuevos genes
identificados con impronta y transcritos de función desconocida.
21
Síndrome Genético
• En esta región 15q11-q13 también incluye genes de expresión
bialélica, no sometidos a impronta, el gen P (gen albinismo
oculocutáneo tipo II) y subunidades de los receptores del ácido a-
aminobutírico (GABA): GABRB3, GABRA5 y GABRG3 que
contribuyen a algunos aspectos fenotípicos de los pacientes. 10
SÍNDROME DE ANGELMAN
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Angelman (SA) es un trastorno de base genética
causado por la falta de funcionamiento de ciertos genes localizados en
el cromosoma 15 de origen materno (15q11-q13).
La primera descripción clínica data de 1965 y la realizó Harry
Angelman, pediatra inglés, sobre tres niños con retraso mental grave,
ataxia, risa excesiva, convulsiones y microcefalia.
La expresión de 15q11-q13 es distinta en el alelo paterno y en el
materno debido al mecanismo de impronta genómica; por ello, según
deje de expresarse uno u otro, aparece el síndrome de rader-Willi
(SPW) o el SA. El SA viene determinado por una falta de expresión del
gen UBE3A, ubicado en el segmento 15q11-q13. La pérdida física o
funcional puede tener cuatro orígenes distintos:
10 Espinás Boquet J. coordinador. Guía de actuación en Atención Primaria Genética. 2ª ed. Barcelona: Sociedad Española de Medicina; 2002.
22
Síndrome Genético
– Deleción de 15q11-q13 de origen materno.
– Disomía uniparental de 15q11-q13 de origen paterno.
– Mutación de la impronta.
– Mutación del gen UBE3A.
Existe un quinto grupo de pacientes que presenta una clínica de SA en
el que se desconoce la etiología. Además, en un porcentaje muy
reducido se detectan reorganizaciones cromosómicas.
La impronta es un mecanismo en el que intervienen diversos factores,
entre ellos la metilación, mediante el cual ciertos genes, o grupos de
genes, quedan modificados de forma distinta según el origen parental;
por ello se expresa de forma diferente el alelo paterno o materno. La
regulación de la impronta de la región 15q11-q13 depende de dos
regiones, una que regula la expresión de genes paternos responsable
del SPW y otra región materna responsable del SA.
Si existe una deleción en el alelo procedente de la madre, la zona
borrada no puede resultar compensada por el alelo paterno a causa de
su impronta. En la disomía uniparental de origen paterno, ambos
alelos llevan la impronta paterna; por este motivo, no puede
expresarse la zona que debería aportar la madre, con efectos
prácticos similares a la deleción de procedencia materna. La mutación
de la impronta materna también genera dos alelos con impronta
23
Síndrome Genético
paterna, por tanto, en este caso ocurre lo mismo que en la deleción
materna.
Todas las variantes genéticas del SA se expresan clínicamente por
rasgos físicos, por alteraciones neurológicas y por un perfil cognitivo y
conductual. En todos los casos existe una alta especificidad clínica
derivada de la implicación de los mismos genes, aunque existen
variaciones sutiles relacionadas con el tipo de defecto genético. 11
SÍNDROME DE SMITH-MAGENIS
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Smith-Magenis (SMS) (OMIM 182290) consiste en un
cuadro que cursa con retraso mental de gravedad variable junto con
una serie de anomalías congénitas que configuran en conjunto un
patrón característico y reconocible de rasgos físicos, de desarrollo y de
conducta.
Clásicamente se ha estimado que el SMS aparece en 1 de cada
25.000 recién nacidos aunque esta cifra se considera infravalorada y
algunas fuentes establecen una prevalencia mayor(1/15.000).
En la mayoría de los individuos el SMS es un síndrome de genes
contiguos causado por una deleción intersticial en17p11.2.
Recientemente se ha comprobado que mutaciones puntuales en el
11 Síndrome de Angelman. (2008, 23) de octubre. Wikipedia, La enciclopedia libre. Fecha de consulta: 15:28, noviembre 1, 2008 from http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=S%C3%ADndrome_de_Angelman&oldid=21194737.
24
Síndrome Genético
gen RAI1 situado en la misma región cromosómica pueden causar
este síndrome.
Los niños y adultos con SMS requieren una evaluación completa y un
seguimiento multidisciplinario que se adaptará a la edad y a las
complicaciones clínicas asociadas en cada caso.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
En los niños pequeños la presencia de hipotonía, letargia generalizada
y disfunción oro motora son casi una constante. Las dificultades en la
alimentación también son frecuentes y en muchos casos existe un
retraso pondero-estatural.
Algunas de las características comunes en los individuos con SMS
incluyen rasgos craneofaciales distintivos que suelen hacerse más
evidentes con el paso de los años. La cara suele ser ancha y cuadrada
y existe braquicefalia; la plenitud de las mejillas junto con la hipoplasia
medio facial y la presencia de una raíz nasal ancha y aplanada suele
darles un aspecto “querubinoide”. Los ojos suelen estar hundidos con
las fisuras palpebrales ascendentes, las cejas son gruesas y la
micrognatia inicial suele dar lugar a un prognatismo con la edad.
Los pabellones auriculares pueden tener una implantación baja o ser
displásicos. La boca tiene una forma peculiar que incluye un labio
superior entienda de campaña y suele mantenerse abierta.
25
Síndrome Genético
El retaso psicomotor y retraso mental aparece en el 100% de los
individuos. Su grado es muy variable. Durante la infancia se observa
una mayor afectación en el área motriz y existe un claro retraso en la
adquisición del lenguaje expresivo mientras que el área de interacción
social suele estar preservada. Es característica en muchos individuos
la presencia de una voz con una tonalidad hipernasal, ronca y grave.
12
SÍNDROME DE WILLIAMS
INTRODUCCIÓN
El primer paciente descrito con síndrome de Williams fue presentado
en una publicación del Dr. Guido Fanconi en 1952. El citado paciente
presentaba una elevación de los niveles sanguíneos de calcio de
causa desconocida (hipercalcemia idiopática) y un estrechamiento de
la arteria aorta ascendente (estenosis aórtica supravalvular), además
de rasgos faciales característicos. Desde la primera observación
transcurrió un tiempo hasta que dos pediatras, el neozelandés
Williams y el alemán Beuren, delinearon el síndrome y describieron
sus principales características, que incluyen fundamentalmente: 1)
rasgos faciales típicos, 2) retraso del desarrollo psicomotor con un
perfil neurocognitivo determinado, 3) afectación cardiovascular y 4)
posible existencia de hipercalcemia transitoria en la infancia. Por ese
12 Carrasco D. Avalado el plazo de cinco años para destruir parte de la HC. Diario Médico. Viernes 23 de julio de 2004; Normativa: 8.
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motivo, el síndrome se identifica con el nombre de estos dos autores o,
más simplemente, con el primero de ellos.
Epidemiología
El SW es una enfermedad genética relativamente rara.
Su incidencia al nacimiento se estima alrededor de 1 cada 7.500
recién nacidos. Casi todos los casos son esporádicos, aunque se han
documentado varios casos familiares con transmisión vertical
autosómica dominante. 13
13 Síndrome Genéticos.(2008, 20) de octubre 2008. MedlinePlus, Enciclopedia Medica. Fecha de consulta, octubre 17, 2008 from http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/encyclopedia_P-Pl.htm.
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CONCLUSIONES
Las anomalías cromosómicas se encuentran en el 0.3-1% de los
nacidos vivos, en el 50% de los abortos espontáneos del primer
trimestre, y en el 20% de segundo trimestre.
Las anomalías genéticas representan entre un 10-30% de los
ingresos hospitalarios pediátricos con una estancia superior a la
media, son responsables de un 40-50% de la mortalidad infantil,
del 50% de la ceguera y sordera infantiles y de más del 50% del
retraso mental.
Las anomalías cromosómicas se clasifican en numéricas, que
afectan al número de cromosomas, y estructurales, que afectan
a la estructura, manteniendo el número global de 46
cromosomas.
El 75% de los pacientes presentan una trisomía de todo o de una
gran parte del cromosoma 13. Al igual que otras trisomías
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Síndrome Genético
humanas, se debe a una no-disyunción cromosómica durante la
meiosis, principalmente en el gameto materno
Es importante identificar el mecanismo genético responsable del
S. Prader Willi que presenta el paciente para poder estudiarlas
correlaciones fenotipo-genotipo que permitan establecer un valor
pronóstico y para ofrecer un consejo genético.
El test de metilación es suficiente para confirmar el diagnóstico
clínico de S. Prader Willi, pero es necesario identificar el
mecanismo genético para ofrecer un pronóstico y consejo
genético adecuado.
Debido a que las características clínicas del Síndrome Angelman
de son complejas y comunes, es fundamental conocer el
síndrome y sus características fenotípicas para solicitar un
estudio genético guiado y específico.
Los reordenamientos cromosómicos familiares complejos que
conllevan un Síndrome de Smith-Magenis deleción 17p11.2 son
raros, por ello cuando el estudio cromosómicode los padres es
normal el riesgo de recurrencia en un siguiente embarazo es
bajo, entornoal1%si se contempla la posibilidad de mosaicismo
germinal o gonadal.
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