standardized generation of fully mature p70 il-12 secreting monocyte-derived dendritic cells for...

11
ORIGINAL ARTICLE Radek Spisek á Laurent Bretaudeau á Isabelle Barbieux Khaled Me¯ah á Marc Gregoire Standardized generation of fully mature p70 IL-12 secreting monocyte-derived dendritic cells for clinical use Received: 3 May 2001 / Accepted: 28 June 2001 / Published online: 14 September 2001 Ó Springer-Verlag 2001 Abstract Dendritic cells DC) have been shown to be ecient antigen-presenting cells APC) and, as such, could be considered ideal candidates for cancer immu- notherapy. Immature DC iDC) eciently capture sur- rounding antigens; however, only mature DC mDC) prime naive T lymphocytes. Clinical trials using DC- based tumor vaccines have achieved encouraging, but limited, success, possibly due to the use of immature or incompletely mature DC. Thus, it was apparent that a method capable of generating large numbers of fully functional iDC, their pulsing with desired form of tumor antigens and the subsequent complete and reproducible maturation of iDC is needed. Therefore, we compared two dierent methods of producing large numbers of iDC. Both protocols yielded comparable numbers of cells with an iDC phenotype with phagocytic function. We next determined which of the clinically applicable activators could induce the complete and reproducible maturation of DC, in order to de®ne the most suitable combination for future clinical trials. Only a combina- tion of TNFa + Poly I:C), or a previously described cytokine cocktail of TNFa + IL-1b + IL-6 + prosta- glandin E 2 , induced the complete activation of the whole DC population, as assessed by the cell surface expression of CD83 and costimulatory molecules. The matured DC were functionally superior to iDC in their ability to stimulate the proliferation of allogeneic lymphocytes and autologous keyhole limpet hemocyanin KLH)- speci®c T lymphocytes. Furthermore, only the combi- nation of TNFa + Poly I:C) activated DC to produce large amounts of biologically active p70 IL-12. Thus DC maturation by TNFa + Poly I:C) could eciently bias T cell response towards Th1 response. Implementation of our results into clinical protocols used for DC gen- eration could be bene®cial for future immunotherapy trials. Keywords Dendritic cells á Maturation á p70 IL-12 á Immunotherapy á Poly I:C) Introduction Dendritic cells DC) and their function were discovered more than 20 years ago, but it is only recently that their extensive research has been enabled by description of protocols allowing for the generation of large amounts of DC from peripheral blood monocytes [5, 40]. The unique ability of DC to present exogenous antigens Ag) in complex with both MHC class II and MHC class I molecules a process termed ``cross-presentation'') [39, 46] and initiate primary immune responses makes these cells ideal candidates to act as vectors in the immuno- therapy of various tumor diseases [4]. Immature DC reside in peripheral tissues and they are specialized in antigen capture and processing. They express little or no costimulatory molecules on their surface and although their role in vivo remains to be clari®ed, recent data suggest that iDC are implicated in the induction of pe- ripheral T cell tolerance [13]. Various signals that induce DC maturation were described, including: 1) compo- nents derived from pathogenic agents, including LPS, lipoteichoic acid, bacterial DNA [9], cytidine-phosphate- guanosine oligonucleotides CpG-oligonucleotides) [8], viral or synthetic double-stranded RNA [polyriboinosi- nic polyribocytidylic acid Poly I:C)] [10, 53]; 2) in- ¯ammatory cytokines, such as TNFa, IL-1b, IL-6 [37]; 3) T-cell-dependant signals, like CD40L and IFN-c [48]; 4) signals resulting from tissue damage, such as heparan sulfate [23]. Once activated, DC undergo a process of maturation, as documented by changes in gene expres- sion [17], and re¯ected by a decreased antigen processing Cancer Immunol Immunother 2001) 50: 417±427 DOI 10.1007/s002620100215 R. Spisek á L. Bretaudeau á I. Barbieux á K. Me¯ah M. Gregoire &) INSERM U419, Institut de Biologie, 9 Quai Moncousu, 44093, Nantes, Cedex 1, France E-mail: [email protected] Tel.: +33-240-084150 Fax: +33-240-084082 L. Bretaudeau Immuno-Designed Molecules, IDM, Paris, France

Upload: univ-nantes

Post on 03-Nov-2023

0 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

�������� �����

����� ����� � ���� � ���������� � ������� �������������� ����� � ���� ��������

����������� ������� �� � ��� ��� � ��� ����� ������������������� �������� ���� ��� �������� �

���� ���� � ��� ���� ���������� �� ���� ���� � �� ! "#�� $�! ��� �% &����' �( ����� &�( �)�(*+�(!�) ����

������� ,���( � � ��!!" -,. #��� ��� "#$/� �$ ��0� ��� ��� )��*�(�"��� �) ��!!" -��. ���1 �" "��#1�$�!� � �$�" ��(�� ���! ���� ����" 2$( �����( ''�*�$�#�(���3 �''���(� , - ,. �0� ���!� �����(� "�(*($��� �) ��� )��"4 #$/���(1 $�!� '���(� , -',.�( '� �� �� � !�'�#$����"3 ! � ��! �( �!" �" �) ,* �"�� ��'$( ���� ��" #��� ��# ���� ���$�(�) �)1 ��! ' ���1 "����""1 �$"" !� ��� �$ �#� �"� $2 ''���(� $( ��$'�!���!� '���(� ,3 �#�"1 � /�" ����(��� �#�� �'��#$� ���� !� $2 )���(�� �) !�()� ��' �(" $2 2�!!�2���� $��! ,1 �#� ( ��!" �) / �# ��" (�� 2$(' $2 ��'$(��� )��" ��� �#� "� "�5���� �$'�!��� ��� (��($��� !�'���(�� $� $2 , " ������3 �#�(�2$(�1 /� �$'��(���/$ � 6�(��� '��#$�" $2 �($��� �) !�()� ��' �(" $2 ,3 7$�# �($�$�$!" � �!��� �$'��(� !� ��' �(" $2��!!" / �# �� , �#��$���� / �# �#�)$��� � 2���� $�38� ��9� ����(' ��� /# �# $2 �#� �! � ��!!� ���! �� !���� ���$(" �$�!� ����� �#� �$'�!��� ��� (��($��� !�'���(�� $� $2 ,1 � $(��( �$ ��:�� �#� '$"� "� �� !��$' ��� $� 2$( 2���(� �! � ��! �( �!"3 ��!� � �$' ��*� $� $2 ��;� < �$!� -��.1 $( � �(�� $�"!� ��"�( �����$= �� �$�=�� ! $2 ��;� < ��*�� < ��*> < �($"��*)!��� � �1 ������ �#� �$'�!��� ��� ��� $� $2 �#� /#$!�, �$��!�� $�1 �" �""�""�� � �#� ��!! "�(2��� �9�(�"" $�$2 ,�� ��� �$"� '�!��$(� '$!���!�"3 �#� '���(�� ,/�(� 2���� $��!!� "���( $( �$ , � �#� ( � ! �� �$"� '�!��� �#� �($! 2�(�� $� $2 �!!$)��� � !�'�#$����"��� ���$!$)$�" =��#$!� ! '��� #�'$���� � -?�@.*"��� :� � !�'�#$����"3 ;�(�#�('$(�1 $�!� �#� �$' *��� $� $2 ��;� < �$!� -��. ��� ����� , �$ �($����!�()� �'$���" $2 $!$) ��!!� ��� �� �A� ��*��3 �#�" ,

'���(�� $� � ��;� < �$!� -��. �$�!� �0� ���!� �"� ��!! (�"�$�"� �$/�(�" �#� (�"�$�"�3 �'�!�'����� $�$2 $�( (�"�!�" ��$ �! � ��! �($�$�$!" �"�� 2$( , )��*�(�� $� �$�!� � ���:� �! 2$( 2���(� ''��$�#�(����( �!"3

������� ,���( � � ��!!" � ����(�� $� � �A� ��*�� ��''��$�#�(��� � �$!� -��.

������ �����

,���( � � ��!!" -,. ��� �#� ( 2���� $� /�(� � "�$��(��'$(� �#�� �� ���(" �)$1 �� � " $�!� (�����!� �#�� �#� (�9���" �� (�"��(�# #�" ��� ��� !�� � ��"�( �� $� $2�($�$�$!" �!!$/ �) 2$( �#� )���(�� $� $2 !�()� �'$���"$2 , 2($' ��( �#�(�! !$$� '$�$����" BC1 %�D3 �#��� 5�� � ! �� $2 , �$ �(�"��� �9$)��$�" ��� )��" -�). � �$'�!�9 / �# $�# �@ �!�"" �� ��� �@ �!�"" �'$!���!�" -� �($��"" ��('�� EE�($""*�(�"����� $�FF. B�G1%>D ��� � � ��� �( '�(� ''��� (�"�$�"�" '�=�" �#�"���!!" ���! ���� ����" �$ ��� �" ����$(" � �#� ''��$*�#�(��� $2 ��( $�" ��'$( � "��"�" B%D3 �''���(� ,(�" �� � ��( �#�(�! � ""��" ��� �#�� �(� "��� �! H�� ���� )�� �����(� ��� �($��"" �)3 �#�� �9�(�"" ! ��!� $( �$�$"� '�!��$(� '$!���!�" $� �#� ( "�(2��� ��� �!�#$�)#�#� ( ($!� � � �$ (�'� �" �$ � �!�( :��1 (����� ����"�))�"� �#�� , �(� '�! ����� � �#� ����� $� $2 ��*( �#�(�! � ��!! �$!�(���� B��D3 +�( $�" " )��!" �#�� �����, '���(�� $� /�(� ��"�( ��1 ��!�� �)� -�. �$'�$*����" ��( ��� 2($' ���#$)�� � �)���"1 ��!�� �) ��&1! �$�� �#$ � �� �1 ����( �! ,�� BGD1 ��� � ��*�#$"�#���*)���$" �� $! )$���!�$� ��" -��*$! )$���!�$� ��". B�D1� (�! $( "���#�� � �$� !�*"�(����� ��� B�$!�( $ �$" *� � �$!�( $��� ��! � �� � -�$!� -��.D B��1 C�D4 -�. �*I�''��$(� ���$= ��"1 "��# �" ��;�1 ��*��1 ��*> B�AD4-�. �*��!!*��������� " )��!"1 ! =� ,%�� ��� �;�*� B%�D4-%. " )��!" (�"�!� �) 2($' � ""�� ��'�)�1 "��# �" #���(��"�!2��� B��D3 ���� ��� �����1 , ����()$ � �($��"" $2'���(�� $�1 �" �$��'����� � �#��)�" � )��� �9�(�"*" $� B�AD1 ��� (�I����� � � ���(��"�� ��� )�� �($��"" �)

����( �''��$! �''��$�#�( -����. C�� %�AJ%�A,�� ��3���A�"���>�������C

�3 &� "�= � �3 7(�������� � �3 7�( ��9 � ?3 ��I�#�3 �(�)$ (� -�.��&�� K%�G1 ��"� ��� �� 7 $!$) �1G L�� �$��$�"�1 %%�G�1 �����"1 ���9 �1 ;(����*'� !� )(�)$ (�M�����"3 �"�('32(��!3� <��*�%�*��%�C�;�9� <��*�%�*��%���

�3 7(���������''��$*,�" )��� �$!���!�"1 �,�1 ��( "1 ;(����

��� � �� ��� �� ��(��"�� �9�(�"" $� $2 �@1 �$"� '�*!��$(� -,��1 ,�>1 ,%�. ��� ��#�" $� -,C�.'$!���!�"3 ����(� , (��(� ��� �$ �#� � H$�� $2 "��*$���(� !�'�#$ � $()��" � � ��� �( '�(� ''��� (�*"�$�"�" B�1 %D3 �� ��� � $�1 ', �($���� ��*�� =�$/��$ �$!�( H� � !�'�#$����" �$/�(� �#� ����!$�'���1/# �# " �$�" ��(�� �$ � �#� '$"� �6��� �� � ��� ��*'$(�! ''��� (�"�$�"� B�CD3 �!! �#�"� ���� ����(! ���#� '�$(����� $2 , '���(�� $� 2$( � ��!! (�"�$�"� ����� $� B��D3

�#�(�2$(�1 � �($�$�$! ���� !� $2 )���(�� �) !�()���' �(" $2 2�!!� 2���� $��! ,1 �#� ( ��!" �) / �# ��*" (�� 2$(' $2 ��'$( �) ��� �#� "� "�5���� �$'�!������ (��($��� !� '���(�� $� " �(�� �!3 �#� '���� $2�" �) � 6�(��� , ��� ���$("1 $( �$' ��� $�" $2 �#�'1 � #�'�� ''��$�#�(��� �( �!" (�'� �" (�!�� ��!� ��*�9�!$(�� � ��('" $2 (��($��� ! ��1 �! � ��! 2��" ! ����� �#� �(�� "� �#�(����( H�� $� $2 �#� (�"�!� �) ,�$��!�� $� B�CD3 �� �# " "����1 /� #��� ���"� )���� �#�2��" ! �� $2 �/$ '��#$�"1 �" �) � �#�( � �$' ��� $� $2��*&; ��� ��*%1 �" ��"�( �� � �#�(��( �� �!3 BC�D1$( ��*&; ��� ��*��1 �" ��"�( �� � �$9� �� �!3 B�>D1�$ �($���� !�()� �'$���" $2 , 2($' !��=��#�(�" "�($����"3 8� "#$/ �#�� $�# �($�$�$!" � �!� �$'��(�* !� ��' �(" $2 ��!!" / �# �#� �#��$��� � ��� 2���� $��!�#�(����( "� �" $2 ,3 8� �!"$ ���!����� �#� �$����� $2��( $�" �! � ��!!� ���! �� !� ��� ���$(" �$ ����� 2�!! ���(��($��� !� , '���(�� $� � $(��( �$ ��:�� �#� '$"�"� �� !� �$' ��� $� 2$( 2���(� �! � ��! �( �!"3 ����(�*� $� /�" ���!����� � � 6�(��� '��#$�"1 ��!�� �) �� ��(��"�� �9�(�"" $� $2 �$"� '�!��$(� '$!���!�"1 �#�"��(�� $� $2 ��*��1 �#� � ! �� �$ �($'$�� �($! 2�(�� $� $2�!!$)��� � � !�'�#$����" ��� �#� �$���� �! �$ �( ))�(��� ��� $� $2 �� �� ���$!$)$�" � ��!!"3 8� "#$/ �#��$�!� �$' ��� $�" $2 ��;� < �$!� -��. ��� �#� �(�*� $�"!� ��"�( �� �$�=�� ! $2 �($ �I�''��$(� ���$= ��"1��;� < ��*�� < ��*> < �($"��)!��� � � B��D1 ��*"�(�� �$'�!��� '���(�� $�3 �#�"� ', /�(� " )� :*����!� "���( $( �$ �#� ( ''���(� �$����(��(� � �#� (� ! �� �$ "� '�!��� �($! 2�(�� $� $2 �!!$)��� � � !�'*�#$����" ��� �$ ��� ���� �)*"��� :� ���$!$)$�" � !�'*�#$����" � (�"�$�"� �$ ?�@ �(�"����� $�3 �$(�$��(1$�!� �#� �$' ��� $� $2 ��;�< �$!� -��. ������ �#�"��(�� $� $2 "� "���� �! 5���� � �" $2 �#� $!$) ��!!���� �� 2$(' $2 ��*�� -�A�.1 '�= �) �# " �$' ��� $� �(�!����� ���� ���� 2$( 2$(�#�$' �) �����( ''��$*�#�(��� �( �!"3

�������� ��� ������

�!��(� '�� �'

$'�!��� ��!��(� '�� �' -�. /�" �"�� 2$( �#� ��!��(� $2!�'�#$����" ��� ����( � � ��!!" ��� �$�" "��� $2 ��� + -� �$7��1 �� "!��1 &�$�!���. "���!�'����� / �# �N �*)!���' ��-� �$ 7��.3 ;$( ��'$( ��!! ! �� ��!��(�"1 ����*�>%� -� �$7��. "���!�'����� / �# �N � *)!���' ��1 �N ��� � !! ��"�(���$*'�� � -� �$ 7��. ��� ��N #���* ���� ����� ;& -�($ $1 ��"K! "1 ;(����. /�(� �"��3

��$= ��" ��� (��)���"

@�'�� (��$' ���� ��*&; B����$'�9 -�$��(� "1 ��� !*��!*'� "$�1 ;(����.D1 ��*% -7 $"$�(��1 �$��($�)�1 ;(����. ��� ��*��-&��$:1 �� �)�1 ;(����. /�(� �"�� �� :��! �$�����(�� $�" $2C�� �K�'!1 �C �)�'! ��� C� �)�'!1 (�"���� ��!�3 8� 2�(�#�( �"����;� -�O, "�"��'1 � �)�$�1 K?. �� �� �)�'!1 ��*�� -�O,"�"��'. �� �� �)�'!1 ��*> -�O, "�"��'. �� �C �)�'!1 �($"��)!��� �� -���. B�($"� �� � -�#�('�� � O K�P$#�1 &�3L���� �*Q��*! ��"1 ;(����.D �� � �)�'!1 "$!� !� ,%�� -",%��1 -��$���#1��! �)�"1 &/ �H�(!���.. �� � �)�'! ��� �$!�( $ �$" � � �$!�( *$��� ��! � �� � B�$!� -��. -& )'�1 &�3 L���� � ;�!!�� �(1 ;(����.D ��C� �)�'!3

�"$!�� $� $2 �7� 2($' !��=��#�(�" " �($����"

���=��#�(�" " �($����" /�(� $ �� ��� 2($' �� ! ""�'��� ;(��*�R � " �� &��)1 �����" �" '$�$���!��( ��!! "���(�� $� �($����" 2($'#��!�#� �$�$("1 �2��( $ �� � �) �2$('�� �$�"���3 ��" ���! (�� !$$� ��!!" /�(� �! ' ����� � ; �$!!*@���5�� )(�� ��� ����( 2�*)�� $� ��� ��( �#�(�! !$$� '$�$���!��( ��!!" -�7�. /�(� �"��2$( �#� )���(�� $� $2 , $( �(�$�(�"�(��� � � "���!�'�����/ �# ��N ,�&� -& )'�. ��� �N #�'�� �7 "�(�' -� �$ 7��.2$( !���( �"�3

����(�� $� ��� '���(�� $� $2 ����( � � ��!!"

�/$ �(�� $�"!� ��"�( �� '��#$�" 2$( �#� )���(�� $� $2 ''���(�'$�$����*��( ��� , /�(� �"��1 / �# � 2�/ '$� :��� $�"�

�3 , /�(� )���(���� �" �) �#� �($����(� ��"�( �� �(�� $�"!� ��$9� �� �!3 B�>D3 �7� /�(� ��!��(�� � )�"*��('�� !� #��($*�#$ � �)" -7�9��(. �� ����G ��!!" ��( ��� '! � / �# ��*&; ��� ��*�� 2$( A ���" �� �A� � CN ��3 ;(�"# ���$= ��"/�(� ����� $� ��� % $2 ��!��(�3 �� ��� A1 , /�(� ��( :��2($' �#� ��!! "�"���" $� ���$(� �) �$ �#� ( " H� �" �) �#� �!��(* ��$( "�"��' -7��='�� $�!��(1 + !!�� ���1 ;(����.3

�3 �!��(��� ��!�1 , /�(� )���(���� �" ��"�( �� � �#�(��( �� �!3BC�D3 �7� /�(� �!���� � >*/�!! �!���" -;�!�$�1 �� �$�� ��!� 91 ;(����. �� ����> ��!!"�'! � � '! � ��� �!!$/�� �$��#�(� 2$( G� ' � �� �A�3 �#� �$�*��#�(��� 2(��� $� �$��� �* �) !�'�#$����" /�" (�'$��� ��� �#� ��#�(��� ��!!" /�(� ��!*��(�� � � / �# ��*&; -C�� �K�'!. ��� ��*% -�C �)�'!.2$( A ���"3 ;(�"# ���$= ��" /�(� ����� $� ��� %3 �� ��� A1 �$�*��#�(��� ��!!" /�(� #�(��"��� ��� �"�� 2$( 2�(�#�( �9��( '���"3

�$ �$'��(� �#� �6���" $2 � 6�(��� ��� ���$(" $� , '���(�� $�1��� A , /�(� �!���� � �%*/�!! �!���" �� ����> ,�'! � / �#��*&; ��� ��*% $( ��*��3 ����(�� $� /�" ������ � �#� ��*� � $� $2 ��;�1 ��*��1 ��*>1 ���1 ",%��1 �$!� -��. 2$( %� #� �#�( "���(���!� $( � �$' ��� $�"3 ����(� , /�(� �$����� ����#� ( � � ! �� /�" �""�""�� � �#�( � �(���� !�� �9�!�" $� $( ��($� � �' $� �� -��. "�� � �) 2$( ;�& ���!�" "3

��� $� �" ��� ;�& ���!�" "

�$�$�!$��! ��� $� �" -'� ". � (����� �)� �"� �#� 2$!!$/ �) ��*� )��" /�(� �"��� ,��1 ,���1 ,�%1 ,�>1 ,%�1 ,C%1,C�1 ,>%1 ,��1 @��*,�1 @��*�7 -�''��$���#1 + !!��* ���1 ;(����.1 ,��1 ,�> -�#�(' �)��1 �� �$�� �� !� 91;(����.3

�#��$��� � ���!�"�" /�(� ��(2$('�� $� ��C ��!!" �" �) ;��*�$�P�)���� $( �$�*�$�P�)���� '� "3 7 �� �) $2 �$�*�$�P�)����'� " /�" (����!�� � ;��*�$�P�)���� ��� '$�"� ''��$)!$ *�! � -�''��$���#.3 �!!" /�(� "�� ��� 2$( �� ' � �� %� ��� /�*"#�� �/ �� � �7&3 ;$( �� (��� !� �! �)1 ��!!" /�(� 2�(�#�( ��� ���� 2$( �� ' � �� %� / �# ;��*�$�P�)���� "��$���(� � ��� �#�� /�"#�� �/ �� � �7&3 &�� ��� , /�(� ���!�"�� $�;�&��� -7���$� , �= �"$�. �" �) �!! L��"� "$2�/�(�3 ,�$��!�� $� /�" )���� ���$(� �) �$ �#� ( ;& ��� && �($�( �� �"

%��

��� ���� ��!!" /�(� �9�!���� $� �#� �" " $2 �($� � �' $� �� -��."�� � �) -; )3 � �.3 ���($�( ��� ��)�� �� �$��($!" /�(� ��!������� �� !��"� C��� � � !� , /�(� �$����� � ���# �9��( '���3� ���( "��!� /�" �"�� 2$( ;& ��� && ��� !$)�( �#' � "��!�'��"�(�'���" /�(� '��� 2$( ;�*� ��� ;�*� ������ $� �#����!"3

��*�� "��(�� $�

�2��( %� # $2 �(���'��� / �# � 6�(��� �)���"1 "���(������" /�(��$!!����� ��� ���!�"�� 2$( �#� �(�"���� $2 ��*��3 ��*�� "��(�� $�-�%� "� �� � ��� �A� $��� �� #���($� '�(. /�" ���!�"�� ���&� �""�� �" �) � �$''�(� �!!� ��� !� !� = � -�#�(' �)��.3

�#�)$���$" " $2 ��$��$� � ��'$( ��!!"

@�'�� '�!��$'� 7K ��!!" -= ��!� �($� ��� � �(3 �3 ;3 ,$(�S 1��$�1 ;(����. /�(� !� �!!�� / �# �?@*�> '�' (��� ��� -& )'�.���$(� �) �$ �#� '���2����(�(F" �($�$�$!3 ��$��$" " $2 7K ��!!"

/�" ������ � �*' � �9�$"�(� �$ K+7 ((�� �� $� ��� ��$��$� ���!!" /�(� ��( :�� �% # !���( � �!��( �� $� -�$����(I$/ ����( 2�*)�� $�. �" �) �#� 7���$� �!��( ��$( "�"��' -�3 7(�������� �� �!31'���"�( �� "� ' ����.3 ��( �� $2 �#� ��$��$� � ��!! 2(��� $� /�"��( :�� � ,�� �$����� ���!�" " �" �#� ��(�����)� $2 #��$� �!$ ���!!" ��� /�" �!/��" TGCN3

�?@*�> !� �!!�� ��$��$� � '�!��$'� ��!!" /�(� �$*��!��(��/ �# , �� ��� ��� C�� (�� $" � %�*/�!! �!���3 �� ��( $�" � '�*�$ ��" ����C $2 , /�" !� �!!�� / �# ;��*!� �!!�� ��� *@��*,�$( ;��*!� �!!�� ��� *,C� '� " -�#�"� '$!���!�" /�(� �$� �(�*"��� $� ��$��$� � ��!!".1 �" ��"�( �� � $��3 �#�)$���$" " $2��$��$� � ��'$( ��!!" /�" �""�""�� � I$/ ���$'��(� �" �#� ��(*�����)� $2 �$� !�*�$" � �� ��!!"3 �!��(��� ��!�1 �?@*�>*!� �!!����$��$� � ��!!" �#�)$���$"�� � , /�(� � "��! H�� � �$�2$��!' �($"�$��3 �!!" /�(� �!!$/�� �$ ��#�(� $� �!� �� !��*�$����)!�"" "! ��" 2$( � #1 :9�� � %N ��(�2$('�!��#��� 2$( � # �� %�1/�"#�� � � '�" / �# �7& ��� �#�� ��� ���� 2$( � # / �# ;��*!� �!!�� ��� *@��*,� '� 3 &! ��" /�(� '$����� / �# �$� $!-�! $�#�'1 ����$�1 ;(����. ��� ���!�"��3 $�2$��! ' �($"*�$�� /�" ��(2$('�� �" �) � �$�2$��! !�"�( "���� �) ' �($"�$��"�"��' �����#�� �$ � ' �($"�$�� / �# � =(���$���()$� !�"�( -��* ��.3 & '�!����$�" �$� !� I�$(�"����� ��5� " � $�" /�(� ��(2$('���" �) �#� %G� ��� >�C �' !�"�( ! ��" �$ �9� �� ;�� ��� �?@ ���"�" �) � ���� $ ! ''�(" $� $ P��� ��3

� 9�� !�'�#$���� (���� $�

� !�'�#$����" 2($' �� �!!$)��� � �$�$( /�(� ��!��(�� �� ��C ��!!"��( /�!! � � K* $��$' G>*/�!! �!��� -;�!�$�. � � / �# �*�(��" �) ��' �(" $2 ,3 �($! 2�(�� $� /�" ����(' ��� �2��( % ���" � ����=� $2 B�@D*�#�' � �� -� � �/�!!. 2$( �#� !�"� �� #3

�) ��!" �) ��� �(�"����� $� �""��

���$!$)$�" ,�< � !�'�#$����" /�(� "�!����� �" �) ,� "�!��*� $� = � -� !���� 7 $���1 ��( "1 ;(����.3 , /�(� ��!"�� / �#=��#$!� ! '��� #�'$���� � B?�@ -�! $�#�'.D -�C �)�'!. $� ���A $2 ��!��(� ��� '���(�� $�* ���� �) �)���" /�(� ����� �2��( �� #3�� ��� G1 , /�(� /�"#�� ��� �"�� � �)*�(�"����� $� �""��" �$"� '�!��� ���$!$)$�" � ��!!"3 �#� � ��!!" /�(� �!���� �� ��C ��!!" ��(/�!! � K* $��$' G>*/�!! �!��� � �3 ���$!$)$�" ,1 ��!"��/ �# �) /�(� ����� �� ��, (�� $" $2 ����1 ���� ��� %���3 �($*! 2�(�� $� $2 �)*"��� :� ���$!$)$�" � ��!!" /�" ���!����� � �( �*! ����" �2��( A ���" $2 ��!��(� � '��"�( �) B�@D*�#�' � �� ����=�-� � �/�!!. ��( �) �#� !�"� �� # $2 �#� �""��3

�� ���

����(�� $� $2 !�()� ��' �(" $2 ,/ �# ''���(� �#��$����

8� �$'��(�� �/$ /�!!*��:��� '��#$�" 2$( )���(�� �)!�()� ��' �(" $2 , 2($' '$�$����" � ��( �#�(�! !$$�3 �7� /�(� $ �� ��� �2��( ; �$!!*@���5�� )(�*� ��� ����( 2�)�� $� $2 !��=��#�(�" " �($����" 2($'#��!�#� �$�$("3 �!! ��!��(�" /�(� )($/� ����( "�(�'2(�� �$�� � $�"3 �''���(� , /�(� � �#�( ��( ��� 2($'�7� �2��( A ���" $2 ��!��(� / �# ��*&; ��� ��*�� � #��($�#$ � �)" 2$!!$/�� � �!��( �� $� -�$����(*I$/ ����( 2�)�� $�.1 $( )���(���� 2($' ��( �#�(�! !$$���#�(��� '$�$����" �2��( A ���" $2 ��!��(� � �#� �(�"*���� $2 ��*&; ��� ��*%3 �#�"� , /�(� ��:��� �" , ��*�� ��� , ��*%1 (�"���� ��!�3 7$�# '��#$�"�($����� � �� 2$(' �$��!�� $� $2 ��!!" / �# ��� ��! ,'$(�#$!$)� -���� �$� "#$/�.3 ���(�)� � �!� /�"

��� !�" � ;�& ���!�" " $2 , �$��!�� $�"3 ,�� A ,�$��!�� $� �#�(����( "� �" 2$( �#� �9�(�"" $� $2 "�(2��� '$!���!�"3� , /�(� )���� ���$(� �) �$ �#� ( '$(�#$!$) ��! �($��(� �" ���� � !� �($� � �'* $� ��*��)�� �� , �$'�( "�� � �� /�(� 2�(�#�(�#�(����( H��3 � ���(�"����� �� �#��$����" $2 $�� $�� $2 �� ���������� �9��( '���" �(� "#$/� 2$( , ��*% ��� , ��*��

%�G

GJ��N $2 �#� � � �! �7� ��' �(3 �#� ��( �� $2 ,��*�� �2��( �!��( �� $� /�" ��/��� �C ��� GCN3 �# "��!�� " " )� :����!� "���( $( �$ �#� , ��*% )���(���� � >*/�!! �!���"1 /#�(� �#� ��( �� ��( �� ��/��� C� ���A�N -�� !� �.3

& ��� � 6�(��� ��!��(� �$�� � $�" �$�!� �I����� ,�#��$����1 ��� A , �(���(�� $�" /�(� �9���" ��!��#�(����( H�� �� �#� !���! $2 ��!! "�(2��� '�(=�( �9�(�"*" $� -; )3 �.3 � ���)� '�(=�(" 2$( '$�$����" -,�%.1!�'�#$����" -,� ��� ,�G. ��� �? ��!!" -,�>�C>./�(� ��)�� �� -���� �$� "#$/�.3 7$�# , �$��!�� $�"�9�(�""�� �#� ��� ��! �#��$���� $2 ,1 / �# !$/ !���!"$2 ,�� ��� ,�>1 ��� �$ ,��3 �#�� �!"$ �9�(�""��,%� ��� �#�" /�(� (�"�$�� �) �$ ",%�� "� '�!�� $�3&$'� , �(���(�� $�" /�(� #���($)���$�" 2$( �#� "�(*2��� �9�(�"" $� $2 ,��3

�#�)$���$" " $2 ��$��$� � '�!��$'� ��!!"

�''���(� , 2���� $��! �#�(����( "� �" /�(� �""�""�� � �#� ( � ! �� �$ �����(� ��$��$� � ��'$( ��!!"3 ,�� A , �9�(�""�� ,�> -; )3 �7. ��$!��� � �#� �($��"" $2��$��$� � ��!!" �#�)$���$" "3 �� $(��( �$ ���"� )��� �#������ �� $2 ��� A , �$ �����(� ��$��$� � ��'$( ��!!"1/� �"�� 7K*'�!��$'� ��!! ! �� !� �!!�� � I�$(�"������� �?@*�>3 ��'$( ��!!" /�(� ((�� ���� / �# K+7 �����( :�� � �!��( �� $�3 �''���(� , /�(� �$*��!��(��/ �# ��$��$� � ��'$( ��!!" �� (�� $" $2 ��� ��� ��C 2$(� 6�(��� � '�"1 �#�� !� �!!�� / �# , "��� :� '� "-� �#�( ��� *,C� $( ��� *@��*,�.3 7$�# , ��*����� , ��*% �#�)$���$"�� ��$��$� � ��'$( ��!!" / �#" ' !�( �0� ���� ��� = ��� �"3 �!! ��$��$� � ��!!" /�(��#�)$���$"�� / �# � �C #3 �#� (�� $ $2 $�� ��'$( ��!! �$$�� , -���. /�" �$� "�0� ��� 2$( ��!" �) $2 �!! , ���!��(�1 �" �>N ��� �CN $2 , ��*�� ��� , ��*%1(�"���� ��!�1 � � �$� �#�)$���$"� ��'$( �)3 �� �#�$�#�( #���1 �#� (�� $ $2 C�� ��'$(� , ��!!" /�" $�� '�!�$ ��"�(� ��!" �) $2 � (���!!� �!! , � �#� ��!��(�-; )3 ��.3 �)�!:�) $2 ��$��$� � ��!!" /�" �!'$"��$'�!���!� �# ��� � �#� ��� � $� $2 ,�� -$�!� �N$2 �$� !� �$" � �� ��!!".3 &� "�5���� ���!�" " � �$�2$*��! ' �($"�$�� (����!�� ���(��! H�� ��$��$� � $� �"

��� �9�!���� �#� �$"" ! �� �#�� �#� �$� !� �$" � ���$��!�� $� �$�!� � ��� �$ ��"��� :� ��5� " � $� $2�?@*!� �!!�� '�' (��� 2($' ��$��$� � ��'$( ��!!"-; )3 �7. B%�D3 �#�"1 $�# '��#$�" !��� �$ �#� )���(�*� $� $2 , / �# �#� ���($�( ��� �#��$��� � ��� 2���*� $��! �#�(����( "� �"3

, '���(�� $� � � 6�(��� �$���� �!!��! � ��!!� �"�� ��� ���$("

����(�� $� $2 , " �#�(����( H�� � ��(��"�� �9*�(�"" $� $2 �$"� '�!��$(� ��� ��#�" $� '$!���!�"1 �"/�!! �" �#� '���(�� $� "��� :� "�(2��� '$!���!� ,��38� "� '�!���� , / �# ��� ���$(" �#�� �$�!� � �"��2$( �! � ��! )(��� ��'$( ���� �� �(���(�� $�"3 �#�"���� ���$(" ��!���� ��;�1 �$!� -��.1 �($"��)!��� � �

-���.1 ��*>1 ��*�� ��� "$!� !� ,%�� -",%��.3 �#���"��� �)���" /�(� �"�� � �#�( �!$�� $( � �!! �$"" !��$' ��� $�"3 �#��$��� � ���!�"�" /�(� �$�� %� # �2��(���$= �� �(���'��� ��� (����!�� �#�� �$�� $2 �#� ��"������ ���$(" ������ � #$'$)���$�" ��� # )# �9�(�"" $�$2 ,�� $� , /#�� ����� �!$�� -; )3 ��.3 8� $ *"�(��� $�!� � '�() ��! $( �$ �6��� $2 ",%�� -� �)�'!.$( ��� -� �)�'!. $� �#� ��(�)�!�� $� $2 ,��1 ,����� ,�>1 �" �#� ��(�����)� $2 ,��*�$" � �� ��!!" �*�(��"�� 2($' �3�CN �$ A3�N ��� ��3�CN1 (�"���� ��!�3��;�* $( �$!� -��.*��� ����� ��!!" �9�(�""�� ,�� ��C3�N ��� %A3CN1 (�"���� ��!�1 / �# �#� ''���(� ���'���(� , �$��!�� $�" �!��(!� � "� �)� "#� !�3 8� ��9���"��� /#��#�( "���() � ��� $� $2 '�!� �!� ��� ��� $�" )��!" �$�!� ��#���� �#� �9�(�"" $� $2 ��� ��� $�'�(=�("3 ��!� �#� �$' ��� $� $2 ��;� ��� �$!� -��. ������ # )# #$'$)���$�" �9�(�"" $� $2 "�(2���'�(=�(" �$'��(� !� �$ �#� �(�� $�"!� ��"�( �� �$�=�� !$2 �($ �I�''��$(� ���$= ��" -��;�1 ��*��1 ��*> ������.1 / �# '$(� �#�� G�N ,��*�$" � �� ��!!"-; )3 ��.3 �#� "�'� �������� /�" "��� �� �#� !���! $2�$"� '�!��$(� '$!���!�"3 ,�> �9�(�"" $� �2��( �(���*'��� / �# ��;� ��� �$!� -��. �$)��#�(1 $( �#� �$�=�� !$2 �($ �I�''��$(� ���$= ��"1 ��(��"�� $� ���(�)� �G*2$!�1 �$'��(�� �$ $�!� � �3�* $( �3A*2$!� ��(��"�2$( ��;� $( �$!� -��. �!$��1 (�"���� ��!� -; )3 �7.3

#���� ! #�(����( "� �" $2 )��*�(���� , �!��(� �$�� � $�" 9��3 �$3 , � �!� -N $2

� � �! �7���' �(.

, ��( �� ,��< ��!!"� �A� ��*��"��(�� $��

-�)�'!���>

��!!".

��*&;<��*�� � ��3� ��N GCN ��A�UG�� G3> �GN G�N ���CU��� �3� G�N �GN �GCU��% G3� GCN G�N GC%U��C G3C �CN ���N ��%�U�A

��*&;<��*% � ��3� C�N GGN ��A�U>%� ��3> >CN �GN A�CUA�� ��3% A�N G�N ��C%U�>% G3G %�N G�N ���AU��C ��3% C>N G�N �%A�UC�

�%� # �2��( '���(�� $� ������ � ��;� < �$!� ��

%��

$' ��� $�" $2 �$!� -��. < ��� $( ��;� < ���

� � �$� ����� # )#�( '���(�� $� �#�� ��;� ��� �$!�-��. �!$�� -; )3 � � ��� ���� �$� "#$/�.3 7$�# , ��*�� ��� , ��*% (�"�$���� �$ �#� "�'� �$' ��� $�" $2���$= ��"3 @$/���(1 /� �$�"����!� $ "�(��� � " )� :*����!� # )#�( -�3�J�3C*2$!�. �9�(�"" $� $2 �!! �$"� '�!�*�$(� '$!���!�" $� �#� "�(2��� $2 ', ��*% �$'��(�� �$', ��*��1 �" "#$/� 2$( ,�> '$!���!� -; )3 �.3

����(�� $� ��)�� ��!� �6���" , "�(� ��!

�#� � � ! �� $2 '���(� , /�" �""�""�� %� #$�(" �2��(�#� ��� � $� $2 ��� ���$(" � �(���� !�� �9�!�" $� ���I$/ ���$'��(� ���!�" " -�� "�� � �).3 �#� ��' �( $2� � !� ��!!" /�" �"� '���� � I$/ ���$'��(� �" �) �#���*��)�� �� �$(� $� $2 ��!!" / �# , $�� ��! �#�(����(* "� �" -; )3 ��.3 �!! "� '�!�� �) �)���" ��)�� ��!� �2*2����� �#� �$��! � �!� $2 ! � �) ��!!" %� # �2��( �#� (��� � $�3 ; )�(� % "#$/" �#� �$��! ��' �( $2 � � !�', � ��!��(� /#�� �$'��(�� �$ "�(� ��! $2 ,/ �#$�� ��� ��� � $��! "� '�! 3 �#� '$(� �#��$��� ��!!�'���(� �#� ��!!" /�(�1 �#� !$/�( �#� �#���� $2 "�(� ��!3�#� "�(� ��! $2 ',1 ��!��(�� 2$( %� # / �# ��� $(",%��1 /# �# #�� � ' � '�! �6��� $� �#� ( '���(�*� $�1 /�" �!'$"� GCN �$'��(�� �$ ,1 /# !� � �$'* ��� $� $2 ��;� < �$!� -��. $( ��;� < ��*�� <��*> < ��� - ���� �) 2�!! �9�(�"" $� $2 ,�� ��� �#�# )#�"� �9�(�"" $� $2 �$"� '�!��$(� '$!���!�". � �!���$� ���(�)� $�!� A�N $2 �#� � � �! ��!! ��' �( B>�JACN2$( ��;� < �$!� -��. ��� >CJ��N 2$( �#� �$' ��*� $� $2 �($ �I�''��$(� ���$= ��"D3 ��� � $� $2",%��1 �$)��#�( / �# �#�"� �$' ��� $�"1 � � �$�" )� :����!� ��#���� ', "�(� ��!3

&��(�� $� $2 ��*�� � '���(� ,

����(� , �(� =�$/� �$ "��(��� ��( $�" ���$= ��"1 ��!�� �) ��*��1 /# �# " =�$/� �$ � � �$���� �����($2 �#� !�'�#$����"3 ��*�� " "��(���� �" � $!$) ��!!���� �� #���($� '�(1 �A�1 /# �# " �$'�$"�� $2 �/$"� �� �" -��C ��� �%�.3 �$ ����(' �� �#� �$�����(�� $�$2 ��*��1 /� ��(2$('�� ��&�" 2$( $�# �%� ��*�� ����A� ��*�� $� %�*# ��!��(� '�� � 2($' , ��� ����� ���( $�" �)���"3 �" "#$/� � ; )3 C�1 �!! ��"��� �)���" ������ � "� "���� �! "��(�� $� $2 �#� �%� "� �� �-(��)� 2($' �CG> �)�'! �$ ��C� �)�'!.1 �" $��$"�� �$�$ ������� !� "��(�� $� � ,3 ����(�#�!�""1 $�!� ,��� ����� � �$' ��� $�" �$��� � �) �$!� -��. �($*����� � "� "���� �! 5���� �� $2 �A� -2($' CC% �)�'! �$���C �)�'!. -; )3 C7.3 �� �$��(�"�1 �#� �$�=�� ! $2���$= ��" � � �$� ����� �#� "��(�� $� $2 �#� $��� ��2$(' $2 ��*��3 �$(�$��(1 �#� �(�"���� $2 ��� "��*�(�""�� �#� "��(�� $� $2 �A� ��*�� � , ��� ����� / �#�$' ��� $�" �$��� � �) �$!� -��.3 �#� �A�*��*��* ���� �) ����� �� $2 �#� �$!� -��.*�$��� � �) �$' *��� $�" /�" " ' !�( 2$( $�# �#� ', ��*�� ��� ',��*% �(���(�� $�"3

��� $�" � �''���(� , �#�)$���� ��$��$� � ��'$( ��!!"3�''���(� , ��*�� ��� , ��*% /�(� �$*��!��(�� / �# �?@*�>*!� �!!�� ��$��$� � 7K ��!!"3 , /�(� "� "�5����!� "�� ���/ �# ;��*,C� -��� (�� $. ��� ;��*@��*,� -��C (�� $. ������!�"�� � ;�& ��� �$�2$��! ' �($"�$��3 � �!! ��$��$� ���!!" /�(� �!��(�� 2($' ��!��(� / �# � �C #3 ; �� ��$��$� � ��!!"�$ $�� , /�(� ����""�(� �$ ��"�(� ��!" �) $2 �#� ��� (� ,�$��!�� $�3 � $�2$��! ' �($"�$�� �$�:('" ���(��! H�� $� $2�?@*�> !� �!!�� ��$��$� � ��!!" -���. �" �� ;��*@��*,�!� �!!�� ,3 ���(�"����� �� (�"�!�" $2 � $�� $2 C �9��( '���"�(� "#$/�

%��

� ! �� $2 ����( � � ��!!" �$ "� '�!��� �#� �($! 2�(�� $�$2 �!!$)��� � !�'�#$����" �$((�"�$���� �$ �#� !���!$2 �$"� '�!��$(� '$!���!�"

�$ �""�"" /#��#�( �9�(�"" $� $2 , '���(�� $�*�""$*� ���� '�(=�(" ��� �$"� '�!��$(� '$!���!�" (�I������#� ( �)*�(�"��� �) �$���� �!1 /� ��"��� �#� � ! �� $2�#�"� ��!!" �$ ����� �#� �($! 2�(�� $� $2 � !�'�#$����" � �( '�(� �!!$)��� � ���3 �''���(� , $( '���(�, /�(� �"�� �$ "� '�!��� �!!$)��� � !�'�#$����"-; )3 >.3 �#� �$' ��� $� $2 ��;� < �$!� -��. $(

�#� �$�=�� ! $2 �($ �I�''��$(� ���$= ��" -��;�<��*��<��*><���. ������ " ' !�( �!!$)��� � !�'�#$*���� �($! 2�(�� $�1 /# �# /�" �� !��"� C*2$!� # )#�(�#�� �#�� ������ � ,1 ��� �#� ��� � $� $2",%�� #�� �$ �6���3 �# " �������� /�" "��� �� �!!,�!�'�#$���� (�� $" ��"��� ��� /�" " ' !�( 2$( $�#', ��*�� ��� ', ��*%3 �#� "� '�!�� �) ����� ��$2 , ��� ����� "$!�!� � $�� �)��� $( � �#� $�#�(�$' ��� $�" /�" �!��(!� �2�( $( �$ �#�� $2 , '�*��(�� � ��;� < �$!� -��. $( �#� ���$= �� �$�=�� !1 �� '$(� �0� ��� �#�� ,3 �� �#� (�� $ ����1 ��;�*$( �$!� -��.*��� ����� , ������1 (�"���� ��!�1 �3C*��� �*2$!� # )#�( � ��!! �($! 2�(�� $� �$'��(�� �$ ,3 �#�"1 � $�( �9��( '���"1 �#� � ! �� $2 ����( � ���!!" �$ "� '�!��� �#� �($! 2�(�� $� $2 �!!$)��� � !�'*�#$����" �$((�!���� � (���!� / �# �#� "���� $2 �#� ('���(�� $�1 �" ����(' ��� � ,��1 ,�� ��� ,�>�9�(�"" $�3 �$�� �#��1 �!�#$�)# , '���(�� � �#��$' ��� $� $2 ��;� < �$!� -��. $( � �#� �$�=�� !$2 �I�''��$(� ���$= ��" ������ �$'��(� !� �!!$)*��� � !�'�#$���� �($! 2�(�� $�1 $�!� , ��� ����� ���;� < �$!� -��. "��(���� �#� �A� $��� �� 2$(' $2��*��3

��� %�&' $'�!��� , '���(�� $� ������ � ��;�<�$!�-��. ��� � �$�=�� ! $2 �($ �I�''��$(� ���$= ��"3 � ,�� A ,/�(� �(����� / �# �#� �� ����� ��� ���$("3 ,�� "�(2��� �9�(�"" $�/�" ���!�"�� �2��( %� # -����� ����. ��� �$'��(�� �$ ,���9�(�"" $� $� ���(����� , -���� ����.3 �#� ��(�����)� $2,�� �9�(�"" �) ��!!" " "#$/� 2$( ���# # "�$)(�'3 � ����(�� $�$2 , ��*��1 %� # �2��( ��� ��� $�1 ���!����� � �9�(�"" $� $2,��1 ,�� ��� ,�> '$!���!�"3 ' , 6�(����" � �#� �9�(�"" $�$2 ,�> $� �#� "�(2��� $2 ��� ����� , ��*% ��� , ��*��3���(�"����� �� (�"�!�" $2 �� !��"� :�� ���������� �9��( '���" 2$(���# �)��� �(� "#$/�

%��

��!� '���(� , �0� ���!� "� '�!��� �($! 2�(�� $�$2 ?�@*"��� :� ���$!$)$�" � !�'�#$����"

& ��� �#� �$' ��� $� $2 ��;� < �$!� -��. ��"�(���$'�!��� , '���(�� $� ��� �#� "��(�� $� $2 # )#�'$���" $2 �A� ��*��1 /� ��9� ��"��� /#��#�( , ��!"��/ �# ��� )��1 ��� "� "�5����!� '���(�� � �# " �$' *��� $�1 �0� ���!� "��" � "�� ���$!$)$�" �� �� � !�'*�#$����"3 ;$( �# "1 ��� A , /�(� ��!"�� / �# ?�@-�C �)�'!.3 �$�� $2 �#� �$�$(" #�� ��� �(�� $�"!� �9*�$"�� �$ �# " �)3 ��;� ��� �$!� -��. /�(� ����� �2��(�� # ��� �$'�!��� , '���(�� $� /�" ��( :�� � I$/���$'��(�3 ?�@ �!$�� #�� �$� ������ , '���(�� $�-���� �$� "#$/�.3 ����(�� ?�@*��!"�� , /�(� /�*"#�� ��� �"�� �� � 6�(��� (�� $" �$ "� '�!��� ���$!$)$�"� !�'�#$����"3 �� �#�( '���(� �$( ''���(� ����!"��, ������ "��� :� � ��!! �($! 2�(�� $� � $�� ��=*)($��� !���!"3 & ' !�(!�1 , ��!"�� / �# ?�@ /�(� �*�0� ��� � ��� ��� �) � �( '�(� ''��� (�"�$�"� ��� �#���� � $� $2 ?�@ ��$ �#� ��!��(� $2 � !�'�#$����" #���$ �6��� $� �#� ( �($! 2�(�� $�3 ��!� �)*��!"�� ',/�(� ���� !� $2 � � �� �) � �( '�(� ''��� (�"�$�"�1 �""#$/� � �($! 2�(�� $� $2 ���$!$)$�" !�'�#$����"-�%1��� ��' 2$( '���(� ?�@*��!"�� , �� ���� ,��(�� $ ��("�" ���� ��' 2$( ''���(� ?�@*��!"�� ,.��� �#�" �($��� �$ � 2�!!� 2���� $��! �� -; )3 A.3

���($��� ! �� $2 , )���(�� $���� ��;� < �$!� -��. '���(�� $��! "���

��( (�"�!�" 2��$( �#� �"� $2 �#� ��;� < �$!� -��.�$' ��� $� 2$( �$'�!��� , '���(�� $� � ��('" $2"�(2��� '�(=�( �9�(�"" $�1 �A� ��*�� "��(�� $� ��� �)*�(�"��� �) ����� ��3 �� !� � "�''�( H�" :�� ������*���� �9��( '���" "#$/ �) �#� �($���� $� $2 , � $�# '��#$�" ��� '���(�� � ��;� < �$!� -��. �$�$��'��� �� � ���! ��( �� $�" ��/��� � 6�(��� �$�$("�� �#� !���! $2 , � �!�1 ��(�����)� $2 ', ��� �A� ��*�� "��(�� $�3

��� ( &��(�� $� $2 ��*�� � ',3 L���� �� $2 $!$) ��!!� ���� �� �%� "� �� � -�. ��� $!$) ��!!� ��� �� �A� ��*��#���($� '�( -�. /�" ���!�"�� � "���(������" 2($' %� # ��!��(�"$2 , '���(�� � ��( $�" �)���" � ��&�3 9��( '���" /�(��$�� �#(�� � '�" 2$( ���# '���(�� �) �)���3 �$ " )� :����� 6�(����" /�(� $ "�(��� ��/��� , ��*�� ��� , ��*%3 ��"�!�"$2 $�� (��(�"����� �� �9��( '��� 2$( , ��*% �(� "#$/�

��� ) Q �!� $2 � � !� ', %� # �2��( '���(�� $� �$'��(�� �$"�(� ��! $2 ,3 �#� � � ! �� $2 , /�" ���!����� � I$/���$'��(� -"�� ; )3 �� ��� ����( �!" ��� '��#$�".3 , "�(� ��!%� # �2��( �#� ��� � $� $2 '���(�� �) "� '�! " �9�(�""�� �" ���(�����)� $2 , "�(� ��!3 ���(�"����� �� (�"�!�" $2 ��� �9��( *'���" �(� "#$/�

��� * �!!$)��� � ' 9�� !��=$���� (���� $� -���.3 , '���(�� � � 6�(��� �)���" /�(� �"�� �$ "� '�!��� �!!$)��� � !�'�#$����"3�($! 2�(�� $� /�" '��"�(�� � �B@D*�#�' � �� ��$(�$(�� $� $���� %3 , '���(�� � ��;� < �$!� -��. $( ��;� < ��*�� <��*> < ��� /�(� �#� '$"� �0� ��� ��� ���$(" � �!! (�� $" ��"���3���(�"����� �� (�"�!�" 2($' $�� $2 �#(�� ���������� �9��( '���"2$( , ��*�� �(� "#$/�

%��

���� �����

�#� �"� $2 , �����(" �$ � �� ���(��� �� ���($��# 2$(�#� ''��$�#�(��� $2 ��( $�" ��'$( � "��"�"3 �� �#� ''���(� "����1 , ��� � ��" !� ��!"�� / �# �#� ��" (��2$(' $2 ��'$( �)3 ����(�#�!�""1 2$( $�� '�! ����� $� $2�#� ''��� (�"�$�"� �#�� #��� �$ ����()$ � �($��"" $2'���(�� $�3 �#� ��" )� $2 2���(� �! � ��! �( �!" "#$�!���(�2�!!� (�"���� �#�"� �/$ "� �!� =�� �����" � ,�#�" $!$)�3 �#�"1 �#� :("� "��� /$�!� � �$ )���(��� !�()���' �(" $2 ,����( "��( !� ��� (��($��� !� �$�� � $�"2$( ��� )�� ��!" �)3 8�!!*��:��� �$' ��� $�" $2 ��� *���$(" �$�!� �#�� � �"�� �$ �$'�!��� , '���(�� $�3

�#� � ' $2 �# " "���� /�" :("� �$ �$'��(� �#� 2��" * ! �� ��� (��($��� ! �� $2 �/$ /�!!*��:��� �($����(�"�#�� 2�� ! ���� �#� �($���� $� $2 !�()� ��' �(" �! � ��!)(��� , 2($' #�'�� !��=��#�(�" " �($����"3 �#��#�)$��� � ����� � �" $2 , ��*�� ��� , ��*% /�(�" ' !�(1 �" �#�� $�# ��)�(!� �����(�� ��$��$� � ��'$(��!!"3 ��9�1 /� ���!�"�� �#� �6��� $2 "���(�! �$���� �!!��! � ��!!� �"�2�! �)���" $� �#� ��� ��� $� $2 ,3 8���'$�"�(���� �#�� �$�� $2 �#�"� �$���� �!!� �! � ��!!��"�2�! ��� ���$(" ������ �$'�!��� , '���(�� $� /#���"�� �!$��3 8� "#$/�� �#�� $�!� �#� �(�� $�"!� ��*"�( �� �$' ��� $� $2 �($ �I�''��$(� ���$= ��"1��;� < ��*�� < ��*> < ��� B��D1 $( �#� �$' ��*� $� $2 ��;� < �$!� -��.1 (��($��� !� ��� ����� �#���� (� , �$��!�� $�3 $'�!��� , ��� ��� $� /�"�""�""�� �� � 6�(��� !���!"� -�. "�(2��� �9�(�"" $� $2'���(�� $� �""$� ���� '�(=�("1 -�. �!!$)��� � ������$!$)$�" � ��!! "� '�!�� �) �$���� �!1 ��� -�. "��(�� $�$2 ��*��3 8� "#$/�� �#�� �#��$��� � �#��)�" �!$"�!��$((�!���� / �# �#� � ! �� $2 ', �$ "� '�!��� �!!$)�*�� � � !�'�#$����" ��� �#�� $�!� ', ������ �)*"��� :� � !�'�#$���� �($! 2�(�� $�3 ;�(�#�('$(�1 $�!��#� �$' ��� $� $2 ��;� < �$!� -��. ��� ����� , �$

�($���� !�()� �'$���" $2 $!$) ��!!� ��� �� �A� ��*��1�#�" �($' " �) �$ � �$���� �#� �����(3

,����� �) $� �#� ��( ��� $2 2���$("1 ��!�� �) ��!��(��$�� � $�"1 , / �# � 6�(��� �#��$��� � ��� 2���� $��!�#�(����( "� �" '�� � $ �� ��� B��D3 �$(�$��(1 $�#"� '�!��$(� ��� �# �$(� , /�(� )���(���� 2($'� (��!�� �) '$�$����" B��D3 ;$( �#$"� (��"$�" /� ��(*2$('�� �!! �9��( '���" / �# , )���(���� 2($' !��=*��#�(�" " �($����" $2 #��!�#� �$�$(" � �/$ � 6�(������#�$!$) �"3 ; ("�1 /� )���(���� , 2($' ��( �#�(�! !$$� ��#�(��� '$�$����" � �#� �(�"���� $2 ��*&;��� ��*% BC�D3 � "��$�� '��#$� �"�� #��($�#$ � �)"2$( ��!��(� $2 �7� / �# ��*&; ��� ��*�� ��� � ��$� (�5� (� �#� � � �! '$�$���� ��#�" $� "��� B�>D3 �'*'���(� , ��*�� /�(� ��( :�� �� �#� ��� $2 �#� ��!��(� � �!��( �� $�3 8� ��'$�"�(���� �#�� $�# '��#$�"� �!� �$'��(� !� ��' �(" $2 � � !� , ��� �#�� �#��"� $2 �!��( �� $� �($� ��" � #$'$)���$�" # )#!���( :�� , -�G3�U�3�N. �$��!�� $� / �# ! ��!� �� *� ���! ��( �� $�" ��/��� � 6�(��� �$�$("3 �#� ��( �� $2�#� :��! , �(���(�� $� �����(" �$ � �#� '�P$( �*�$���� ���� $2 , )���(���� 2($' ��#�(��� '$�$����"-CG3%U�3%N.1 '� �!� ����"� $2 �#� !�'�#$����*/�"#* �) "��� �2��( '$�$���� ��#�" $�1 /# �# " � 0��!� �$"�����(� H�3 �� �#� $�#�( #���1 �#� �$�� � $� ��� ��*���(���� $2 �#� ��#�(��� ��!!" ��� ��" !� � ��( :�� $� ��� !� �" "1 /# �# " '$(� �$���� ��� 2 ���(���� $� ��$'�" ����""�(� ����"� $2 ���9������ �� � ���!� 6�(����" � , )���(�� $�3 ��=�� �$)��#�(1 �#� )��*�(�� $� $2 , � #��($�#$ � �)" " '$(� (��($��� !��#�� ��#�(��� ��!��(�" ��� �$�!� � �(�2�(��� �!!� �"��2$( �! � ��! ���! ��� $�"3

,�� A , �(���(�� $�" � �!��� �� 2$(' �$��!�� $�"$2 ��!!" / �# ��� ��! , '$(�#$!$)�3 �#�"� ��!!" #��� ��� �9���" ��!� �#�(����( H�� 2$( �#� �(�"���� $2 "�(*2��� '$!���!�"3 8� � � �$� $ "�(�� " )� :���� �#��$*��� � � 6�(����" � �#� ����! $2 ��� $� �" ��"���3 7$�#, ��*% ��� , ��*�� �9�(�""�� � ��� ��! , �#�*�$���� / �# /��= �9�(�"" $� $2 ,��1 ,�> �$"� '�*!��$(� '$!���!�"1 ��)�� � �� $2 � '���(�� $�*�""$� ����'�(=�( -,��. ��� # )# �9�(�"" $� $2 ,���1 ,%���� ,C� '$!���!�"3 �$(�$��(1 �#� �(�"���� $2 �($'* $"�$�� � (�����$( -,�>. ��� �+�C1 '�! ����� � �#�(��$)� � $� $2 ��$��$� � ��'$( ��!!"1 �($� ��" 2�(�#�(�$�:('�� $� $2 �#� �(�"���� $2 2���� $��! , B�D3

, !$���� / �# = !!�� ��'$( ��!!" #��� ��� "#$/��$ �! � � �� -���$�$9 � � !�'�#$����. (�"�$�"�" ��� '�! ��� #�'�� '$��!" B>1 ��1 ��D3 �# " ���($��#�$�" �$� (�5� (� ���� :��� $� $2 ��'$(*�""$� ���� ��*� )��" -���. ��� � �!�" $�# @�� �!�"" � ��� �!�"" ���� �$��"1 �#�" ��� ��� �) $�# ,�* ��� ,%*"��� :�!�'�#$����"3 ��� ��� $� $2 ,% �# !�'�#$����" " $2)(��� '�$(����� " ��� �#�� ��� 2�(�#�( "� '�!��� , � �,%��*,%� ���(��� $� ��� �;�*� �($���� $� B��1%CD3 �$ ���"� )��� /#��#�( $�( , �(���(�� $�"�0� ���!� �����(� = !!�� ��'$( ��!!"1 /� �$*��!��(���?@*�>*!� �!!�� ��$��$� � '�!��$'� ��!!" / �# ,37$�# , ��*% ��� , ��*�� �!��(�� �!! ��$��$� � ��!!"/ �# � �C # $2 ��!��(� (�)�(�!�"" $2 �#� ��'$( ��!!�,

��� + ���$!$)$�" ?�@ "��� :� !�'�#$����" �($! 2�(�� $�3 �'*'���(� , /�(� ��!"�� 2$( �� # / �# ?�@1 �#�� '���(�� ���;� < �$!� -��. ��� �"�� �$ "� '�!��� �($! 2�(�� $� $2���$!$)$�" � !�'�#$����"3 ��!� '���(�� ?�@*��!"�� ,�0� ���!� "� '�!���� �($! 2�(�� $� $2 �)*"��� :� !�'�#$����"39��( '���" /�(� �$�� �#(�� � '�" / �# " ' !�( (�"�!�" 2$( ,��*�� ��� ��*%3 ��"�!�" 2$( , ��*�� �(� "#$/�

%�%

(�� $3 � ��'$( ��!!�, (�� $ $2 C�� /�" ����""�(� �$��"�(� ��!" �) $2 �!! ,1 " ��� �� � ��� (�� $ /� $ *"�(��� �� '�$(���� �$(� $� $2 , �#�� � � �$� �#�)*$���$"� ��'$( ��!!"3 �# " :�� �) #�" �$ � ��=�� ��$���$��� 2$( �#� ��" )� $2 2���(� ''��$�#�(��� �($�$*�$!"1 " ��� $�!� �)*��!"�� , ��� ���� �#� ��" (�� � ��!!�$��!�� $� ��� �������! �P��� $� $2 ����!"�� ',/$�!� �$� � ���:� �!1 $( �$�!� ���� ��(��"� �#� ( "=$2 �� ���$ ''��� (���� $� B��1 ��D3

����(�� $� " � �(�� �! "��� � , �#�" $!$)�1 " ���$�!� '���(� , ��� � � ��� �#� �( '�(� ''��� (���*� $� B��D3 $��($��(" �! ���� #��� ��� (��$(��� (�*)�(� �) , '���(�� $� 2$!!$/ �) �) ����=� B�1 �%1 %�1%�D3 �$(�$��(1 �#�"� (�"�!�" /�(� �$� (��($��� !� 2$( �!!��!! ����" /#$"� �6��� $� , '���(�� $� /�" ��"��� B%�D3�#�"1 �#� � � �($ '���(�� $� "��� �����(�� ����""�(� �$(��($��� !� )���(��� � �$��!�� $� $2 2�!!� '���(��,3 8� �$'��(�� ��;�1 �$!� -��.1 �($"��)!��� � �1"$!� !� ,%��1 ��� �$' ��� $� $2 ��;�1 ��*��1 ��*>��� �($"��)!��� � � B��D 2$( �#� ( � ! �� �$ ����� �#�2�!! '���(�� $� $2 ,3 �# " , '���(�� $� /�" ���!�*���� �� � 6�(��� !���!" -'���(�� $�*�""$� ���� �#��$*��� � �#��)�"1 "��(�� $� $2 ��*��1 "� '�!�� $� $2�!!$)��� � � !�'�#$����" ��� ����� $� $2 ?�@*"��� :����$!$)$�" � !�'�#$����".3 8� "#$/ �#�� �$�� $2 �#���� ���$(" ������ ��� ��� $� $2 �#� ��� (� , �$��!�*� $� /#�� �"�� �!$��3 �� �$' ��� $�1 �#�"� �)���""#$/�� "���() � �6���"1 �� $�!� ��;� < �$!� -��. $(�#� �$�=�� ! $2 ��;� < ��*�� < ��*> < ��� �$'*�!���!� ��� ����� �!! ,3 �#� !���! $2 �#� "�(2��� ,���9�(�"" $� �$((�!���� / �# �� ��(��"�� �9�(�"" $� $2�$"� '�!��$(� '$!���!�" ��� �!"$ / �# �!!$)��� � �!�'�#$���� ��� ��� �) �$���� �!3 8� �$�" "����!� $ *"�(��� � $�� � �3�* �$ �3C*2$!� # )#�( �$"� '�!��$(�'$!���!� �9�(�"" $� $� �#� "�(2��� $2 ��� ����� ,)���(���� � >*/�!! �!���" � �(�"���� $2 ��*%1 �$'��(���$ , ��*��3 @$/���(1 �$ " )� :���� � 6�(����" � �#�� ! �� �$ ��� ���� �#� �($! 2�(�� $� $2 �!!$)��� � � !�'*�#$����" /�(� "���1 �" ��� �$((�!���� / �# �9�(�"" $�$2 �$"� '�!��$(� ��� '���(�� $�*�""$� ���� '$!���!�"3

��( (�"�!�" �!"$ "#$/ �#�� '���(�� $� �6���" ,"�(� ��!3 , ��� ��� $� /�" ���$'��� �� � �� �*�(��"�� ��!! ����#1 �" �#� � �!� $2 � � !� , %� # �2��(��� ��� $� � ��;� < �$!� -��. $( ��;� < ��*�� <��*> < ��� /�" $�!� >�JACN $2 �#� ,3 ,%��1 �'�' �( $2 ��;� �($�� � 2�' !�1 /�" (��$(��� �$ #��� � ���:� �! �6��� $� , "�(� ��! � ��(��" �) �#� �9*�(�"" $� $2 ��� ��$��$� � �($�� �" 7�!*� ��� 7�!*9� BA1��1 �%D3 @$/���(1 /� $ "�(��� �$ '�($��'��� � �#�"�(� ��! $2 , �2��( �#� ��� � $� $2 ",%�� �$)��#�(/ �# �#� '$"� �0� ��� ���$= �� �$' ��� $�"3 & ��� $�# , ��*% ��� , ��*�� �(���(�� $�" �9�(�""��,%� $� �#� ( "�(2���1 /� "����!��� �#�� �#� ��� ��$�*�$� � �6��� $2 �#� ",%�� '$!���!� �"�� /�" �"�0� ����$ $��(�$'� �#� '���(�� $�* ������ ��!! ����#3

��� ����� , "��(��� ��*��3 ��*�� " �($����� �" ��A� #���($� '�( ���$= ��1 �$'�( "�� $2 � %�*=,� -�%�.��� � �C*=,� -��C. "� �� �3 �%� $( ��C �!$�� #��� �$ $!$) ��! ��� $�4 #$/���(1 �#� �%� #$'$� '�( ��"

�#� ��*�� (�����$(1 �#�" �#�� �) �" �� ����)$� "� �� �($ B��1 C�D3 �#� '�P$( 2���� $� $2 �A� ��*�� " �$�($'$�� �#� � 6�(��� �� $� $2 ,%< �� �� � ��!!" ��$�#� �6���$("1 ��� � "���()� / �# ��*� ��� ��*�C �($*'$��" �;�� ��� ,%�� -,�C%. �9�(�"" $� � � ��!!"B�>1 %AD3 �#� �($���� $� $2 � $!$) ��!!� ��� �� �A� ��*�� /�" "#$/� �$ � '�� ���� � �#� " '�!����$�" ��� *��� $� � ,%�� ��� �;�*� B�A1 %�D3 �� ���$(����� / �#�#�"� $ "�(��� $�"1 $�!� ��� ����� � !�'�#$����" /�(�"#$/� �$ ����� �A� ��*�� "��(�� $� � , B%%D3 �� �# "(��$(� /� "#$/ 2$( �#� :("� � '� �#�� �#� �$' ��� $���;� < �$!� -��. ������ �$� $�!� �$'�!��� , ��*� ��� $� " ' !�( �$ �#�� $2 ��;� < ��*�� < ��*> <���1 �� �!"$ �($'$��" �#� "��(�� $� $2 �A� ��*�� ��# )# �$�����(�� $�" ����������!� $2 � ��!! "� '�! 3;�(�#�('$(�1 $�( (�"�!�" �$�:('�� �#�� �#� ��� � $� $2��� "���(�""�� �#� � ! �� $2 ', �$ "��(��� �#� �A���*��3 �# " �$�!� �9�!� � �#� �#�*�( ' �) �$���� �! $2���*��� ����� , $ "�(��� � + � (� �� �! BC%D3 ��!��$' ��� $�" �$��� � �) �$!� -��. ������ �A� "��(�*� $�1 /# �# " � ���$(����� / �# �(�� $�" (��$(�" B��1��1 C�D3 �#� � � �� $� $2 � # )# �#� ''��� (�"�$�"� "�(�� �! 2$( �#� ����� $� $2 �� �0� ��� ��� ��'$(�! ��(�"�$�"�3 , 6�(��� 2���$(" /�(� "#$/� �$ ����(' ��/#��#�( �#� �#� $( �#� �#� (�"�$�"� /$�!� � � � ����3���)�=�'� �� �!3 B�>D #��� (�����!� (��$(��� �#�� ,��=�� ��(!� �2��( "� '�!�� $� �($'$��� � "�($�) �#�(�"�$�"�1 /#�(��" �#� "�'� , ��=�� !���( �2��( "� '*�!�� $� �(�2�(��� �!!� �( '�� �#� ����!$�'���3 �#�����(� $2 �# (�"�$�"� " 2�(�#�( �I������ � �#� ,��(�� $ B%GD3 � # )# ,�� (�� $ 2��$(�� �#� ��� � !$/,�� (�� $ �#� � 6�(��� �� $�3 ; ��!!�1 �#� �#���#� �!���� /�" �I������ � "� '�! (�5� (�� 2$( , ��*� ��� $� BC%D3 �#� �"� $2 ��!"�� '���(�� , �!(�����($��� �) ��� �� �A� ��*�� �$�!� �(����� �#� ����!$�*'��� $2 � �#� (�"�$�"�1 /# �# �$�!� � �$�" ��(�� �$ �!�"" 2��$�(� !� 2$( �����( ''��$�#�(���3 $�" ��( �)�#� �$'�!�9 �� $2 ,*� ��!! ���(��� $�" /� �(�"�'��#�� �#� ��' � "�(�� $� $2 ��;� < �$!� -��. �$�!���"�(� $�# �$'�!��� , '���(�� $� ��� �" � ��!!� 6�(��� �� $� �$/�(�" � �#� (�"�$�"�3 �$!� -��. /�"$( ) ��!!� ��"�( �� �" � �$���� �#� �����( ��� #�"�!(���� ��� �"�� � �! � ��! �( �!" / �#$�� ����("��6���" B�C1 �G1 ��D3

; ��!!�1 /� (��$(� �#�� ?�@*��!"�� , '���(�� ���;� < �$!� -��. ��� ����� �� �� ?�@*"��� :����$!$)$�" � !�'�#$����"3 �#� '���(�� $� /�" ����"*"�(� " ��� ��!"�� , /�(� �$� � !� �$ �! � � ''���(�"�$�"�3 �#�"� :�� �)" 2�(�#�( �$�:(' �#� ����"" �� $2� /�!!*��:��� '���(�� $� "��� 2$( �#� ����� $� $2 ���6��� �� ��� ��'$(�! (�"�$�"�3

! � ��! �( �!" �" �) ,* �"�� ��'$( ���� ��"��# ���� ���$�(�) �)1 �� $�!� ! ' ��� "����""3 ��� $2�#� '�P$( ! ' �" $2 �#� �( �!" �$������� "$ 2�( �$�!� (�*" �� � �#� �"� $2 ''���(� $( ��$'�!���!� '���(� ,B�G1 �%1 �C1 C�D3 �''���(� , ��!���� � �#� :��! ��*� ��'$( ���� �� �(� �$� $�!� ��6��� �� � �#� ��� ��� $�$2 � �( '�(� ''��� (�"�$�"�1 ��1 2�(�#�('$(�1 �#���$�!� ���() H� �)*"��� :� � !�'�#$����"3 ��( "����

%�C

��'$�"�(���" �#�� $�!� �$' ��� $�" $2 ��� ��� �)"� '�! ��"�(� �$'�!��� , '���(�� $� ��� �#�� $�!���;� < �$!�-��. ��� ����" , �$ �($���� �A� ��*���#�� 2��$(" �)*"��� :� � ��!! �($! 2�(�� $�3 �#� '�$(*���� 5��"� $� �#�� (�'� �" �$ � �!�( :�� �$���(�" �#�2��" ! �� $2 �# " �($�$�$! � ��� ���" ����()$ �) � ��("��#�'$�#�(��� �($�$�$!" 2$( ��( $�" ��'$( � "��"�"3 �#� '�!�'����� $� $2 �#�"� (�"�!�" ��$ �($�$�$!" �"�� 2$(, )���(�� $� /$�!� � ���:� �! 2$( 2���(� ��� ��*'$(�! ''��$�#�(��� �( �!"3

��� �������,� � �# " /$(= /�" "���$(��� � )(���" 2($' ��! )�� ,�S ��(��'����!� $��(� !� ����(1 �F �""$� �� $� �� ��*�#�(�#� $��(� !� ����( ��� $��!� ��� �������&��3�3 &� "�=1 �3,31 " "���$(��� � �� ! )�� ��� $��!� $��(� !�����(1 ��( "1 ;(����3 �3 7(�������� " "���$(��� � )(��� �;�����G� �($� ��� � ���� �$ ��&�� K%�G ��� �''��$*,�*" )��� �$!���!�"3 8� �#��= � "� �! ��( 2$( ��(�2�! (��� �) $2 �# "'���"�( ��3

������

�3 �! �(� ��1 ���(�� &;1 ;(��� "�$ ��1 &����( 71 �$� �1 & !*��("�� � ��1 7#�(�/�P � -�GG�. �''���(� ����( � � ��!!"�#�)$���$"� ��$��$� � ��!!" � � �!�#�� ���C ��� ,�>1 ����($""*�(�"��� ��� )��" �$ ���$�$9 � � !�'�#$����"3 � 9� ������� ��CG

�3 �! �(� ��1 &����( 71 7#�(�/�P � -�GG�. ,���( � � ��!!" ��*5� (� ��� )�� 2($' ��$��$� � ��!!" ��� ����� �!�"" �*(�"�( ������"3 ����(� �G�� �>

�3 7���#�(��� �1 7( �(� ;1 ��9 1 ,��$�"� �1 �� ��5�� &1 � �Q�1 ��!���(�� 71 ��!��=� ? -����. �''��$ $!$)� $2 ���*�( � � ��!!"3 ���� ��� �''��$! ��� A>A

%3 7���#�(��� �1 &�� �'�� �� -�GG�. ,���( � � ��!!" ��� �#��$��($! $2 ''�� ��3 ����(� �G�� �%C

C3 7����( �1 &��� �1 &�#�!�( �1 &�� �'�� ��1 7#�(�/�P �-�GG>. �'�($��� '��#$�" 2$( �#� )���(�� $� $2 ����( � � ��!!"2($' �$��($! 2�(�� �) �($)�� �$(" � #�'�� !$$�3 � �''��$!���#$�" �G>� ���

>3 7�(�(� ;1 7!���$ �1 ,��$�"� �1 �� �#�(�*7�(�(� �1 �$�( *&# (�H �1 ��5��� �1 � '$!� ,1 �($�� � �1 7���#�(��� �1��!��=� �? -����. ($""*�( ' �) $2 �� �� ,� � ��!!" �)� �"�'�!��$'� ��� )��" �" �) ����( � � ��!!" !$���� / �# = !!���!!$)��� � '�!��$'� ��!!"3 � 9� ��� �G�� �C�C

A3 7P$(�= �1 7���#�(��� �1 ;!$(�"*�$'$ � -�GGA. ,%� ! )�� $��$����(���" ;�"* ������ ��$��$" " $2 #�'�� ����( � � ��!!"3��� �''��$! G� �>C

�3 7(����( 1 &� ��(�( �1 &�#!�'� �1 7 �! �)'� �( �1 )!�( �1@� '�(! 81 ��#( @�1 ?( �) ��1 @�(�'��� �1 ��(�" &-����. �#����� ����( � � ��!! '���(�� $� � ��;*�!�#� $(��� � ��*�#$"�#���*)���$" �� ,�� �( ��" � ��!! ��� ��� $� �� �($ ��� �#�(����� � ��� *��'$( ''��� (�"�$�"�" � � �$3� �''��$! �>C� >�A�

G3 �!!� �1 �)�( �) �1 � ��� +1 � ���(" �1 ���H�����# � � -�GGA.��I�''��$(� "� '�! ����� ����'�!�� $� $2 �@ �!�"" ���$'�!�9�" $� ����( � � ��!!"3 ����(� ���� A��

��3 �!!� �1 &�! $ �1 &�=�= �(� Q1 ���)�� @1 ��!=���� �1���H�����# � � -�GGG. ����(�� $�1 ��� ��� $�1 ��� �($���� $�$2 ����( � � ��!!" ������ � �$� !�*"�(����� ���3 � 9� �����G� ���

��3 #�=(� $(�� �1 � �1 #�=(� $(�� ��1 ��=#�(P 7 -����.&� '�!��$(� ��� �# �$(� � 6�(��� �� $� $2 #�'�� '��!$ �����( � � ��!!"3 ! � �''��$! G%� ��

��3 #��) 1 8( )#� �1 ����$��� � -����. �$�$����*��( ���,��< ��� ,��J ����( � � ��!! "� "��" � 6�( � �#� ( ���$*= �� �($���� $� �($:!�"1 "�"���� ! � �" �$ �(��"2��� $�1 �������� � �" �$ � (��� �# ��!! � 6�(��� �� $�3 � �''��$! �>C� �C�%

��3 ,#$���=�( �+1 &�� �'�� ��1 ?(�"$�"=� �1 ���H 17#�(/�P � -����. ��� )��*"��� :� �# � $� $2 �6���$( � ��!!2���� $� � #�'��" �2��( �P��� $� $2 ''���(� ����( � � ��!!"3�3 9�3 ���3 �G�� ���

�%3 ;�(!�HH$ �1 &�' �$ 1 &��)) �( ��1 ���� �1 � �)�( �1��! $! � -����. ,���( � � ��!!" �0� ���!� �($""*�( '� @���!�"" �*(�"�( ���� ���$!�� � � !�'�#$����" /#�� ��!"�� / �# $�# ��$��$� � ��� ���($� � ��!!" �� �$� / �# "$!� !� ��!!*��( ��� !�"���"3 ��� �''��$! ��� �A%�

�C3 ;$�) �1 �)!�'�� � -����. ,���( � � ��!!" � �����( ''��$�#�(���3 ���� ��� �''��$! ��� �%C

�>3 �$9� 71 ���$�( �1 7�(�#$!���" �1 �$'��*��'$��� ��1 #$=( � -�GG�. �$�$����*��( ��� ����( � � ��!!"� ����!$�'��� $2 ���!!�!�( �($��""$( 2$( �! � ��! ���! ��� $�"3 ��" �''��$! �%G�>%�

�A3 @�"# '$�$ &�1 &�H�= �1 ��)� &1 Q�'�"# �� �1 �$�$�� �1���"�"# '� ? -����. ����� :��� $� $2 )���" "��� :��!!� �9*�(�""�� � #�'�� ��� ����� ��� '���(� ����( � � ��!!" �#($�)#"�( �! ���!�" " $2 )��� �9�(�"" $�3 7!$$� G>� ���>

��3 @��(� ;1 7$ "���� �1 7(�������� �1 � �� ��� 71 ��I�# ?1�(�)$ (� � -�GGG. ��� )��*�(�"��� �) ��!!" �#�� �#�)$���$"���$��$� � ��'$(*��( ��� ��!!" �(� �$���� ��'$( ���� ��"3����( ��" CG� ���G

�G3 @"� ;�1 7�� =� 1 ;�)�$� ;1 � !�" ��1 H�(/ �"= ,1 �� � 71 �)!�'�� �1 ���� � -�GG>. +��� ��� $� $2 ��� ���" / �#7*��!! !�'�#$'� �" �) ���$!$)$�" ��� )��*��!"�� ����( � ���!!"3 ��� ��� �� C�

��3 ����� �1 �(( )# �;1 �$��!� � @1 &��(�� �@1 @��"�( -����.,���( � � ��!!" �$��� � �) ��$��$� � '�!��$'� ��!!" �( '�#�'�� ,�< � ��!!" 2$( �0� ��� ��'$( ��!! !�" "3 ����( ��">�� %%%>

��3 �$��!� � @1 ?�#� K1 ��!!�( �1 &�� � ( �= ?1 ��(�)� = �1&�#' �� 1 ?�$� �1 �= �@ -�GGA. �($* �I�''��$(� ���$*= ��" ��� �($"��)!��� �" ����� '���(�� $� $2 �$���� ''�*�$"� '�!��$(� ����( � � ��!!" ����( 2���! ��!2 "�(�'*2(���$�� � $�"3 �( � �''��$! �A� ���C

��3 �$" �� �1 � @�1 ��)�!! 1 &�('� &1 8$�) 7�1 +$!$)$�"=� ��1 &�� �'�� ��1 #$ Q -����. ����1 � ��'$( ���($" "2���$( 2�' !� '�' �(1 ��#����" �#� !$�)�� �� ��� ��P������($��(� �" $2 ����( � � ��!!" � � �$3 � 9� ��� �G�� %GC

��3 ?$�� (� Q1 �� ( &?1 8(��"#�!! �1 � ! $� 1 �!��� �� -����.�#��$��� � ��� 2���� $��! '���(�� $� $2 ����( � � ��!!" '�*� ���� � #���(�� "�!2���3 � �''��$! �>C� �CGG

�%3 ?�)!�( �1 &��#!�( �1 8�!��� �1 V$!!�( �1 V$ �/�!"= �17($""�(� �1 �(�2H�( K1 K!!( �# &1 ��!!�( �1 7��=�( +1 �($""��1 @�''�(!� � 71 ?��H �1 ��!!�( ��1 � �)�(� �@ -����.��)(�"" $� $2 #�'�� '���"��� � (���! ��!! ��(� �$'� �2��(���� ��� $� / �# ��'$( ��!!*����( � � ��!! #� ( �"3 ��� ��� >����

�C3 ��'�= � 71 ��� �� �&1 ���� @1 ?( � � 81 @�''$�� ,-�G�C. �#�"� �� �( �! $2 � �$'�!�9 �$!�( $ �$" � �*�$!�( $*��� ��! � �� � / �# �$!�*�*!�" �� ��� ��( $9�'��#�! ��!!�!$"� � �#� �(���'��� $2 �# !�(�� / �# ����� !��=�' � ��� ���($* !�"�$'�� � (��$(� 2($' �#� # !�(��F" ����( &���� �($��3����( ��" %C� CG�%

�>3 ���)��=�'� �1 ��"" �1 ���H�����# � �1 &�!!�"�$ ; -����.? ��� �" $2 ����( � � ��!! ��� ��� $�� '���� $� �( ' �) $2 �#�1�#� ��� �$��$!�( H�� � ��!!"3 ��� �''��$! �� ���

�A3 ���$ ��� �1 �$"$ �;1 7���" 1 Q$��) @�1 @/� � -����.@�'�� ����( � � ��!!" (�5� (� '�!� �!� ��� ��� $� " )��!" 2$(�#� �0� ��� )���(�� $� $2 ��'$( ��� )��*"��� :� � !�'�#$*����"3 �( � �''��$! ��� ��G�

��3 ��(""$� �1 ��""'�( ,1 &$'�("�� &1 ;$������� �;1 ,$��#$�&�1 ��� �1 ,�� �( ��1 �(���$!$ +1 ��!=���� �1 � 9$� ,;17#�(�/�P � -����. ��5� (�'��� $2 '���(� ����( � � ��!!" 2$(�0� ��� ��� ��� $� $2 �I���H� �*"��� :� '�'$(� ,�< ���!!"3 � �''��$! �>C� ����

�G3 ���� @7 -�G��. ������ $� $2 ���(2�($� � � �$ ��� � � �($ ��$!����!�$� ��" ��� ��( ��� ��"1 ��� �(���(�� $� $2 ��( ��*� ��"3 ���#$�" �H�'$! A�� �%�

��3 � �) �1 ����!� �?1 �� !�( K1 &��(� �&1 � � �1 @$!!2�!��( ?1&� 1 ��� Q1 @�= ' � -�GGC. @�'�� ��*�� �%� #$'$� '�(

%�>

��" �$ �#� ��*�� (�����$( �� �$�" �$� '�� ��� $!$) � ��*� � ��3 � �''��$! �C%� ��>

��3 ����/ ) 71 ��#"�� � � �;1 ���('��� 71 ���! � ,1 @��)�(�*��( @1 V �=�(��)�! �� -����. �''��$�#�(��� / �# ����( � ���!!" � (����� �)� �"� ��'$( ��� )��" "#�(�� / �# �$('�!#$"� ��!!" (�"�!�" � "���(� ���$ ''��� � "��"�3 � 9� ��� �G��AGC

��3 ����/ ) 71 ���('��� 71 ��#"�� � � �;1 V �=�(��)�! ��1@��)�(���( @ -�GGG. �$!� $2 ����( � � ��!!" � �#� ����� $� ���'� �������� $2 ���$ ''��� � "��"�"3 �''��$! ��� �>G� %C

��3 ������ �1 �����H ��$ ;1 �$'�"�� � �1 � ���$ +1 ��(($��# �1 �$'�)��� &1 ��)) -�GGC. �$!� �$" � � �� �� �$!���� *��! � �� � �($'$��" � #�!��( ���� �*"��� :� ''��� (�"�$�"�" � "� '�!�� �) '��($�#�)� �($���� $� $2 ���(2�($�*�!�#� ��� ���(!��= �*��3 �( � �''��$! �C� �>C>

�%3 ����!!�� �1 @�!�'��� �1 ��( ��= �1 8� # ;1 � ���� 17($�=�( 71 ����(=�" �1 ?�'�)�� -����. �@ �!�"" ����� ,%� �!�� $��$" �) ($!�" � ����( � � ��!! "�(� ��!3 �(� �''��$! ��� �>��

�C3 ��"�!� ;�1 �! P�) � &1 � !! �� �1 &�� Q1 �(� � &1 ,�''�( �17�() �1 &�#�����$(2 , -�GG�. +��� ��� $� $2 '�!��$'� ��*� ���" / �# ���� ��* $( ��'$( !�"���*��!"�� ����( � � ��!!"3 ������ %� ���

�>3 ���) W1 ��'��!� �1 ?�"(�� �1 @��!� ($��= ,1 ������" ��-�GG�. ��*�� ��*(�)�!���" ,%� ! )��� -,�C%. �9�(�"" $� $�#�'�� � ��!!"3 � �''��$! �>�� ��>>

�A3 ����� �1 &��� �1 ;�!�'�� �1 &� =!�/� �1 7#�(�/�P �-�GGA. � '$�$���� �$�� � $��� '�� �' " '$(� �6��� �� �#����:��� ���$= ��" � '�� �� �) �#� ��(' ��! '���(�� $� $2#�'�� ����( � � ��!!"3 7!$$� G�� �>%�

��3 � �)� ��1 , �$"� ;1 ���H �)�( � -�GG�. � �$�� � $�������( � � ��!! ��� � � ��'�$(�! ( �)� ��/��� � ,%<

�*#�!��( ��� � �*= !!�( ��!! -"�� �$''���".3 ����(� �G�� %A%�G3 �$�( )��H �1 ��)���!� �1 ?!� P'��( �1 � �� �(� *�"��)�$!

�1 �' )$(��� & -�GGG. &�!��� �� �(��"�$(� $2 ���(��! H�� ��*� )��" �$ �#� ���$"$! 2$( �@ �!�"" � �(�"����� $� � ����( � ���!!"3 ��� �!! 7 $! �� �>�

%�3 �$'�� �1 �� ��( ,1 @���( �1 ��( &1 ?�'�)�� 1 ! 71� ���(/ �"�( ,1 &�#�!�( � -�GG>. ����(�� $� $2 '���(� ���*�( � � ��!!" 2($' #�'�� !$$�3 �� '�($��� '��#$� / �#"��� �! (�)�(� �$ �! � ��! ���! �� ! ��3 � �''��$! ���#$�"�G>� ��A

%�3 �$��#��� �1 �$��(� �1 ��HH �1 ��!�� �1 @�!�� &1 �($�� ��1 ��(��� � ��1 ���2(�� ��1 ��)�(! 1 7�!!$�� �-�GGG. �''��$)�� � �� $2 ��$��$� � ��!!" � � �$� ($!� $2 ��*� )�� !$��1 ��� )��*�(�"��� �) ��!!"1 ��� ���$= ��"3 � �''��$!�>�� ���

%�3 ��""$ +1 V#$� ,1 &�(� (��� 1 �$��(� �1 + !!� �1 �$"" � &1�(���("�( 1 7$(� )�$� -����. ��5� " � $� $2 ����� �!!$*)��� � #�'�� !��=$���� ��� )�� '$!���!�" � #�'�� ����( � ���!!"3 7!$$� GC� �%A�

%�3 &����( 71 �! �(� ��1 ;(��� "�$ �1 ��(""$� �1 &$'�("�� &17#�(�/�P � -����. $�"�5�����" $2 ��!! ����#� �9�$"�(� �$���($� � ��'$( ��!!"1 �� �$� �( '�(� � ""�� ��!!" $( ��$��$� ���!!"1 �����" �#� '���(�� $� $2 ''��$"� '�!��$(� ����( � ���!!"3 � 9� ��� �G�� %��

%%3 &�#! ��)�( ?1 (� )#����1 ���?�1 ��� �� 7�1 ���� @ -����.0� ��� �( ' �) $2 �($�� � ��� )��*"��� :� #�'�� ,%-<. ���!!" � '$�$����*��( ��� ����( � � ��!!"3 7!$$� G>� �%G�

%C3 &�#��(#� " ,@1 �� �� &1 �$�" �1 � �� �(� *�"��)�$! �1?!� P'��( ��1 ��� ��( +$$(� �1 ��� ,1 �6( �)� �1 ���H�@�1 ��! �2 �1 �""���$(� ; -����. �''���(� ����( � � ��!!"��5� (� ,�-<. ���$�$9 � � !�'�#$���� �( ' �) ����� ����$� ��� ��� $� � � #�!��( ��!!* ���������� $( *���������"� '�! 3 � 9� ��� �G�� �%C

%>3 &#�� V1 ��H� =$6 �1 ,(��$6 �1 �$�= ?� -�GGA. !$�������( � � ��!!" ��� �(�"��� �9$)��$�" ��� )��" $� $�# �@�!�"" � ��� �!�"" �� '$!���!�"3 � �''��$! �C�� �A��

%A3 &=$� &1 7$��#�� �1 ���' �1 ��� ����( �� -����. ��*� �����*�C (�)�!��� ,�C% �9�(�"" $� $� ��� ����� ,% � ��!!"3� �''��$! �>%� �C��

%�3 &� P��(" �1 ?�! �"= �1 @ !=��" �1 ?��"�� �() �� -�GG�.@ )#*!���! ��*�� �($���� $� � #�'�� ����( � � ��!!" (�5� (�"�/$ " )��!"3 ��� �''��$! ��� �CG�

%G3 ����=� @1 ,�'��(� 1 �� $ �1 ,�!�"��""� �1 &�(2�� �-����. @�'�� '$�$����*��( ��� ����( � � ��!!" ����� �� �� ���!! � 6�(��� �� $� ��$ � #�!��( ��!! ���� � -�#�. $( �#���#��6���$("3 �$!� $2 "� '�!��$(�(�"�$���( (�� $3 � 9� ��� �G��%�C

C�3 �#�(��( 71 @����!� �1 �$��( 1 , ��='��� ,1 ?� =��$�"" �1�$��!� � @1 7����( �1 ���H�= 1 &�#(� ��( ,1 �$� ��� ,( *�"�# �1 7($�=�( 71 &�� �'�� ��1 �= �1 ?�'�)�� 1&�#�!�( � -�GGG. +��� ��� $� / �# '�)�*��� ���� ��*��!"��'���(�1 '$�$����*��( ��� ����( � � ��!!" �9����" "��� :� ��*�$�$9 � � ��!!" ��� �����" (�)(�"" $� $2 "$'� '���"��"�" ��������� "��)� �+ '�!��$'�3 � 9� ��� �G�� �>>G

C�3 �#�(��( 71 �$��( 1 , ��='��� ,1 @���( �1 ?(�"� �1�!�"�( �1 ?� =��$�"" �1 ?�'�)�� 1 7����( �1 &�#�!�( �-�GGG. ����(�� $� $2 !�()� ��' �(" $2 2�!!� '���(� ��� "�� !�����( � � ��!!" 2($' !��=��#�(�" " �($����" 2$( �! � ��! ���! *��� $�3 � �''��$! ���#$�" ���� �

C�3 �( ��# �( �1 &�$�� � -�GGC. ����(!��= �*��� � �($ �I�''��$(����$= �� / �# ''��$(�)�!��$(� 2���� $�"3 ��" �''��$! �%>�%��

C�3 +�(� P= ��1 ��� " �1 "����' 71 ?�'� �1 ��! �2 �1 7(����1 �$�!'� -�GGG. �$!�( $ �$" � � �$!�( $��� ��! � �� �B�$!�-��.D �����" "�� !� '���(�� $� $2 2���� $��!!� ��� ��#�'�� ����( � � ��!!"3 � �''��$! �>�� CA

C%3 + � (� ��1 �� �$�) 1 8 �(��)� �1 ?��"�� �() ��1?�! �"= � -����. ,���!$�'��� $2 �#�* ���� �) ����� �� �'��!$ � ����( � � ��!!" (�5� (�" ��� ($�'����! �"�(��� $�3� �''��$! �>%� %C�A

%�A