distrofia miotonica
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DISTROFIA MIOTÓNICA TIPO 1
JUAN DAVID LOPEZ ORCASITAS
INTRODUCCION.
• (DMM) es una enfermedad genética autosómica dominante que asocia:
-distrofia muscular- miotonia: retraso en el relajamiento del músculo
- anomalias de otros órganos: ojos, sistema nervioso, aparato cardiorrespiratorio, aparato digestivo y glándulas endocrinas.
- La edad media de inicio se sitúa entre los 20 y los 25 años pero el carácter insidioso de los sintomas da lugar a un diagnóstico más tardio. De hecho, aproximadamente un 80% de los casos se diagnostica a los 40 años.
EPIDEMIOLOGIA
• Prevalencia: 5 por cada 100 000 habitantes• Incidencia: 13,5 por cada 100 000 nacimientos• Tasa de mutación: de 0,5 a 1,3.10-5• R. En Canadá 1/475
MANIFESTACIONES CLINICASque en general se correlacionan con el tamaño de repeticiones CTG que en general se correlacionan con el tamaño de repeticiones CTG
MANIFESTACIONES CLINICAS• INTRAUTERO : polihidramnios y movimientos
fetales reducidos.• INTRAUTERO : polihidramnios y movimientos
fetales reducidos.
DESPUES DEL PARTO:DESPUES DEL PARTO: • debilidad generalizada grave
• hipotonia y compromiso respiratorio.
• labio superior en V invertida "tiendas de campaña o" fish'-
shaped)
• La mortalidad por insuficiencia respiratoria es alta.
• debilidad generalizada grave
• hipotonia y compromiso respiratorio.
• labio superior en V invertida "tiendas de campaña o" fish'-
shaped)
• La mortalidad por insuficiencia respiratoria es alta.
MANIFESTACIONES CLINICAS
PRINCIPALES MANIFESACIONES SISTEMICASPRINCIPALES MANIFESACIONES SISTEMICAS
PRINCIPALES MANIFESACIONES SISTEMICASPRINCIPALES MANIFESACIONES SISTEMICAS
MUSCULO
el sintoma predominante es la debilidad muscular distal, lo que lleva a pie de la gota
el sintoma predominante es la debilidad muscular distal, lo que lleva a pie de la gota
alteraciones de la marcha y dificultad en la realización de tareas que requieren destreza fina de las manos.
alteraciones de la marcha y dificultad en la realización de tareas que requieren destreza fina de las manos.
Las facies típica es causada principalmente por la debilidad de los músculos faciales y del elevador del párpado.
Las facies típica es causada principalmente por la debilidad de los músculos faciales y del elevador del párpado.
La fatiga es un hallazgo común La fatiga es un hallazgo común
GENETICA DM1(Steinert) Es causada por una expansión de repeticiones de un trinucleotido
(CTG) en la region no traducida 3-prima del gen que codifica para miotonin protein quinasa. 19q13.3
GEN: DMPK: 11,612 pares de base. Si se repite mas de 50 veces CTG es patológico. Normal: 5-37 repeticiones. Moderadamente afectados: 50-150. DM Clásica: 100-1000. Comienzo Congénito: >2000 repeticiones. Alelos de 40-80 repeticiones se dan mas que todo cuando lo
transmite el padre. mientras que sólo alelos de más de 80 repeticiones tienden a
expandirse en las transmisiones maternas. Premutación.
GEN
GENETICA MOLECULAR (DM1)Identificación de la repetición del
trinucleotido.• Defecto genetico es una expansion del
trinucleotido CTG en la region 3' no codificante (3' UTR) del gen DMPK (proteina quinasa de la distrofia miotónica).
• Localizado en el cromosoma 19q13.3• La expansión es inestable, es decir, que conforme
transcurren las divisiones celulares el número de repeticiones cambia, con gran cantidad de repeticiones en los pacientes con DM.
PROTEINAmiotonina-proteina quinasaNombre alternativo (s):DM-quinasa nombre corto = DMKDM1 proteina quinasaLONGUITUD: 629aa
No receptor de serina / treonina proteina quinasa que es necesaria para el mantenimiento de la estructura y la función del músculo esquelético.No receptor de serina / treonina proteina quinasa que es necesaria para el mantenimiento de la estructura y la función del músculo esquelético.
diferenciación y supervivencia de miocitos mediante la regulación de la integridad de la envoltura nuclear y la expresión de genes especificos de músculo.diferenciación y supervivencia de miocitos mediante la regulación de la integridad de la envoltura nuclear y la expresión de genes especificos de músculo.
inhibir la actividad de la fosfatasa de miosina para regular la fosforilación de la miosina. inhibir la actividad de la fosfatasa de miosina para regular la fosforilación de la miosina.
modulación de la contractilidad cardiaca y para el mantenimiento de la actividad propia de conducción cardiaca probablemente a través de la regulación de la homeostasis del calcio celular
modulación de la contractilidad cardiaca y para el mantenimiento de la actividad propia de conducción cardiaca probablemente a través de la regulación de la homeostasis del calcio celular
También pueden desempeñar un papel en la plasticidad sináptica.También pueden desempeñar un papel en la plasticidad sináptica.
DIAGNOSTICO
Los episodios de rigidez muscular (miotonia) o calambres a partir de la primera infancia (miotonia se define como la alteración de la relajación del músculo esquelético después de la contracción voluntaria)-El alivio de la rigidez en breve ejercicio (conocido como el "warm-up effect")-Contracción muscular miotónica provocada por la percusión de los músculos
Los episodios de rigidez muscular (miotonia) o calambres a partir de la primera infancia (miotonia se define como la alteración de la relajación del músculo esquelético después de la contracción voluntaria)-El alivio de la rigidez en breve ejercicio (conocido como el "warm-up effect")-Contracción muscular miotónica provocada por la percusión de los músculos
La electromiografía: revela duchas caracteristicos de la actividad eléctrica espontánea (ráfagas miotónica) visto sólo en condiciones miotónicaLa electromiografía: revela duchas caracteristicos de la actividad eléctrica espontánea (ráfagas miotónica) visto sólo en condiciones miotónica
Familia, de conformidad con cualquiera de la historia autosómico dominante o recesivo autosómico de herenciaFamilia, de conformidad con cualquiera de la historia autosómico dominante o recesivo autosómico de herencia
DIAGNOSTICO
La concentración sérica de creatina quinasa puede ser un poco elevado (≤ 3.4 veces el limite superior de lo normal).La concentración sérica de creatina quinasa puede ser un poco elevado (≤ 3.4 veces el limite superior de lo normal).
La biopsia muscular generalmente es normal, a pesar de la ausencia de fibras tipo 2B a veces se nota. En casos muy severos de herencia autosómica recesiva miotonia congénita, los cambios miopáticos se pueden encontrar.
La biopsia muscular generalmente es normal, a pesar de la ausencia de fibras tipo 2B a veces se nota. En casos muy severos de herencia autosómica recesiva miotonia congénita, los cambios miopáticos se pueden encontrar.
se confirma mediante pruebas de genética molecular de DMPK . CTG repetir longitud superior a 34 repeticiones es anormal. Los estudios genéticos moleculares detecta mutaciones en casi el 100% de los afectados por las personas y es clinicamente disponibles
se confirma mediante pruebas de genética molecular de DMPK . CTG repetir longitud superior a 34 repeticiones es anormal. Los estudios genéticos moleculares detecta mutaciones en casi el 100% de los afectados por las personas y es clinicamente disponibles
ENFERMEDAD MIOTONICA CONGENITA
ANTE UNA HIPOTONÍA NEONATAL Se deben eliminar:
I CAUSAS NO NEUROMUSCULARES
• Sufrimiento cerebral, anoxia, hemorragia cerebromeníngea y encefalopatía.
• Infección generalizada.
• Causas metabólicas de hipotonía.
• Glucogenosis tipo II (enfermedad de Pompe).
I CAUSAS DE ORIGEN NEUROMUSCULAR • Miotonía congénita.
El diagnóstico diferencial no procede en el recién nacido, porque no hay hipotonia
neonatal y porque, por otra parte, la miotonia está presente con mucha frecuencia
desde el nacimiento (enfermedad de Thomsen).
TRATAMIENTO
En la actualidad no existe un tratamiento curativo de la enfermedad. Se
trata con diversos medios farmacológicos y/o técnicos cuya finalidad es
mejorar la calidad de vida del paciente.
En la actualidad no existe un tratamiento curativo de la enfermedad. Se
trata con diversos medios farmacológicos y/o técnicos cuya finalidad es
mejorar la calidad de vida del paciente.
El seguimiento y los controles regulares son especial- mente
necesarios para la prevención de complicaciones cardiacas
(implantación de un marcapasos).
El seguimiento y los controles regulares son especial- mente
necesarios para la prevención de complicaciones cardiacas
(implantación de un marcapasos).a fisioterapia es una terapia que proporciona bienestar y es muy
apreciada por las personas con distrofia mus- cular miotónica de
Steinert (DMM).
a fisioterapia es una terapia que proporciona bienestar y es muy
apreciada por las personas con distrofia mus- cular miotónica de
Steinert (DMM).
TRATAMIENTO
Para la cirugía se necesitan tomar precauciones anestésicas específicas.
El 20% de los enfermos con DMM han sido operados de cataratas y es frecuente la
colecistectomía.
Para la cirugía se necesitan tomar precauciones anestésicas específicas.
El 20% de los enfermos con DMM han sido operados de cataratas y es frecuente la
colecistectomía.
El seguimiento se realizará de manera regular por medio de:
• un examen clinico que incluya una valoración de la fuerza muscular
• un control anual cardiológico que incluya un electrocardio- grama
• un examen oftalmológico con fondo de ojo y lámpara de hen- didura
El seguimiento se realizará de manera regular por medio de:
• un examen clinico que incluya una valoración de la fuerza muscular
• un control anual cardiológico que incluya un electrocardio- grama
• un examen oftalmológico con fondo de ojo y lámpara de hen- didura
ENFERMEDAD MIOTONICA CONGENITA MANIFESTACIONES
rigidez muscular presente desde la infancia, todos los grupos de músculos estriados, incluyendo: los músculos oculares extrinsecos. Los músculos faciales y la lengua.
rigidez muscular presente desde la infancia, todos los grupos de músculos estriados, incluyendo: los músculos oculares extrinsecos. Los músculos faciales y la lengua.
La rigidez se alivia las contracciones repetidas de los músculos (el "warm-up" fenómeno).La rigidez se alivia las contracciones repetidas de los músculos (el "warm-up" fenómeno).
Los MÚSCULOS SUELEN SER HIPERTRÓFICOSLos MÚSCULOS SUELEN SER HIPERTRÓFICOS
Un calentamiento consiste en un aumento gradual de la intensidad de la actividad física Y movilidad articular. Un calentamiento consiste en un aumento gradual de la intensidad de la actividad física Y movilidad articular.
BENEFICIOS “WARM UP”• Mayor extensibilidad y elasticidad de las fibras musculares• Aumento de la fuerza y velocidad de contracción• Aumento del músculo metabolismo• Suministro de energia a través del desglose de glucógeno• Aumento de la velocidad de conducción del impulso nervioso
• Permite oxigeno en la sangre viajar con mayor velocidad• Facilita la enzima actividad• Alienta a la disociación del oxigeno de la hemoglobina
Diagnostico episodios de miotonia a partir de la primera infancia.el alivio de la rigidez en breve ejercicio.
la contracción muscular miotónica provocada por la percusión de los músculos.
elevada concentración sérica de creatina quinasa.
historia familiar coherente con autosómica dominante o recesivo autosómico de herencia.
CLCN1 , que codifica un canal de cloruro, es el único gen conocido asociado con miotonia congénita. El análisis de secuencia de CLCN1 detecta más del 95% de las mutaciones que causan tanto la autosómica recesiva y formas autosómicas dominantes de miotonia congénita.
ELECTROMIOGRAFIA. descargas miotónica y miopáticos de apariencia unidades de motor, sobre todo en los músculos distales. Las Descargas eléctricas miotónica no se ven generalmente durante la infancia.
Genética molecular
Variantes alélicas normales: CLCN1 abarca 36 kb y contiene 23 exones con una longitud de 3093 nucleótidos transcripción. Doce variantes alélicas normales dentro de la secuencia de codificación son conocidos
Patológicos variantes alélicas: más de 150 mutaciones diferentes han sido identificados, la mayoria de los cuales están asociados con autosómica recesiva congénita miotonia.
Mutaciones (tanto recesivo y dominante ) parece que está disperso en toda la secuencia de codificación y son en su mayoria las mutaciones SIN SENTIDO.
FUNCION DEL LA PROTEINA.
CLCN1 codifica el canal de cloruro regulado por voltaje ClC-1 (proteina del canal de cloruro, el músculo esquelético).
se expresa únicamente en el sarcolema
función principal es la de regular la excitabilidad y para estabilizar el potencial de reposo.
TRATAMIENTO.Mexiletina: un derivado de la lidocaina, es probablemente el tratamiento más eficaz para la miotonia, aunque su eficacia no se ha estudiado sistemáticamente en genética verificado miotonia congénita. Las dosis generalmente comienzan en 150 mg dos veces al dia, aumentando lentamente como sea necesario hasta 200-300 mg tres veces al dia.
Procainamida:es un bloqueador de los canales de sodio que bloquea abiertos los canales de sodio y prolonga el potencial de acción ( las corrientes de potasio hacia el exterior son bloqueadas ). Esto resulta en conducción lenta, y en última instancia, la disminución de la tasa de aumento del potencial de acción.
Dantroleno: casos graves. es un relajante muscular que actúa aboliendo el proceso de interrelación entre la excitación y la contracción del músculo esqueletico. Actúa sobre el receptor de rianodina (RyR1), que se encuentra presente en el retículo sarcoplásmico, atenuando la elevación del calcio intracelular.
Slippage Taq polymerase
El análisis de la sintesis de ADN deslizamiento simple secuencia in vitro arroja algo de luz sobre la cuestión de cómo surgen secuencias simples en vivo
es posible sintetizar todos los tipos de motivos repetitivos de di-y trinucleótido a partir de cebadores cortos y un polynmerase in vitro
La velocidad de esta sintesis depende de una tasa de deslizamiento secuencia especifica, pero es independiente de la longitud de los fragmentos que se sintetiza
Sintesis de deslizamiento se produce también en una plantilla fija donde sólo una hebra es libre de moverse, una situación que se asemeja a la replicación cromosómica in vivo .
el deslizamiento durante la replicación es la causa de la observada polimorfismo de la longitud de los tramos de secuencias simples entre individuos de una población.
In vitro replication slippage by DNA polymerases from thermophilic organisms
BIBLIOGRAFIA• OMIN. DYSTROPHIA MYOTONICA, DM
STEINERT DISEASE.consultado en linea. 06/10/2012. disponible en: http://omim.org/entry/160900?search=myotonic%20dystrophy&highlight=dystrophy%20myotonic%20myotonia
• OMIN. MYOTONIC DYSTROPHY 2; DM2. consultado en linea. 06/10/2012. disponible en: http://omim.org/entry/602668?search=myotonic%20dystrophy&highlight=dystrophy%20myotonic%20myotonia#reference8
• Genetics Home Reference.genes DMPK. Consultado en linea. 06/10/2012. disponible en: http://ghr.nlm.nih.gov/gene/DMPK
• Morales F. cuenca P. brian R. cols. Diagnostico molecular de la distrofia miotonica (DM) en costa rica. Consultado en linea. 06/10/2012. disponible en : http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?pid=S0001-60022001000400002&script=sci_arttext
• Distrofia muscular miotonica. Consultado en linea. 06/10/2012. disponible en: http://salud.discapnet.es/Castellano/Salud/Enfermedades/EnfermedadesDiscapacitantes/D/Distrofia%20Muscular%20Miotonica/Paginas/Cover%20distrofia.aspx