diabetik nefropati tedavisindeki yenilikler · 2016. 6. 27. · diabetik nefropati tedavisindeki...

Diabetik Nefropati

Tedavisindeki Yenilikler

Prof. Dr. Gültekin Süleymanlar Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nefroloji BD, Antalya

49. Ulusal Diyabet Kongresi

17-21 Nisan 2013

Belek, Antalya

Dünyada Diyabet Sıklığı

Zimmet P, Nature 414(6865):782-7, 2001

14.2

17.5

%23

15.6

22.5

%44

26.5

32.9

%24

84.5

132.3

%57

1.0

1.3

%33

9.4

14.1

%50

DÜNYADA

2000: 151 milyon

2010: 221 milyon

%46

2011; 366 milyon (IDF )

347 milyon (DSÖ)

0

50

100

150

200

250

300

1995 2000 2010 2025

Dünyada Diyabet Sıklığı

King H, Diabetes Care 1998;21(9):1414-31

Mily

on

135 151

221

300 % 122

ABD inde Diyabet Sıklığı

N Engl J Med 2012;367:1332-40.

Türkiye’de Diyabet Sıklığı Y

üzde

TURDEP-I: Satman I, et al. Diabetes Care 2002;25:1551-6

TURDEP-II

Kronik Böbrek Hastalığı-TR (Cinse, yaşa, yerleşim yerine ve bölgelere göre KBH sıklığı)

Süleymanlar G. et al. NDT, 2011;26(6):1862-71

15.7

32.7

12.7

20.1

31.335.2

0

10

20

30

40

50

KBH HT DM OBEZİTE MSEND. SİGARA

Türkiye’de KBH ve Komorbid Hastalıklar

%

Süleymanlar G. et al. NDT, 2011;26(6):1862-71

HR % 95 CI P

Yaş (yıl) 1.02 1.01-1.03 <0.001

Erkek cinsiyet 0.70 0.59-0.83 <0.001

Kırsal yerleşim 1.18 1.02-1.36 0.034

Egzersiz yapma 0.83 0.71-0.96 0.011

Kalp hastalığı öyküsü 1.30 1.02-1.64 0.031

Hipertansiyon 1.38 1.17-1.62 <0.001

Diyabet 1.75 1.46-2.10 <0.001

Ürik asit düzeyi (mg/dl) 1.30 1.23-1.37 <0.001

Hemoglobin (gr/dl) 0.84 0.80-0.89 <0.001

CREDIT: Türkiye KBH Prevalans Çalışması

Diyabet Sıklığı * Cins ve Yaş Gruplarına Göre

n: 1142

(* :Açlık Kan Şekeri, >126 mg/dl)

Lysaght, J Am Soc Nephrol, 2002

Dünyada RRT Gerektiren SDBH; Hasta Sayıları

1990 2003 2010

426,000

1,000,000

2,000,000

USRDS 2012

13793

118 123154

186249

188 197223 236

324

396432 446

491

578

740 756819

853809

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

İnsidens Prevelans

pmp

(Milyon nüfus başına;pmp)

Türkiye’ de SDBY

(RRT Gerektiren) Sıklığı

Türk Nefroloji Derneği Böbrek Kayıt Sistemi Verileri

DOPPS 3 (2007) SDBY Nedeni Olarak Diyabetes Mellitus, Ülkelere Göre

RRT Gerektiren SDBH nda

Primer Etyoloji %


İnsident Hemodiyaliz Hastalarında

DM ve HT Oranları

%


Mikrovasküler Komplikasyonlar

Nefropati

Retinopati

Nöropati

Makrovasküler Komplikasyonlar

Koroner arter hastalığı

Periferik arter hastalığı

Serebrovasküler hastalık

Diyabetin Kronik Komplikasyonları

Yıllar -10 -5 0 5 10 15 20 25 30

350

300

250

200

150

100

50

İnsulin Düzeyi

İnsulin Direnci

Beta-hücre Yetersizliği

250

200

150

100

50

0

Re

lati

f

beta

-hü

cre

fon

ksiy

on

u (

%)

Açlık Glukozu

Postprandiyal Glukoz

Glu

ko

z

(mg

/dl)

TANI

Klinik

Bulgular

Makrovasküler Değişiklikler

Obezite IGT Diyabet Kontrolsüz hiperglisemi

Mikrovasküler Değişiklikler

Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, MN: International Diabetes Center; 2000.

Tip 2 Diyabetin Doğal Seyri

Böbrek Hasarı ve Fonksiyon Kaybının Değerlendirilmesi

• Anamnez

• Fizik muayene

• Lab. değerlendirmesi – İdrar analizi (Alb/protein tayini, idrar

sedimenti, biyomarker’lar)

– Kan kimyası (SCr, eGFR, Na, K, HCO3, AKŞ, lipid profili vs)

– Görüntüleme (USG gibi)

– Radyonüklid görüntüleme

• Böbrek biyopsisi

Tanım:

Persistan albüminüri (>300 mg/gün

veya 300 mg/g Kreatinin),

GFH ında azalma,

Hipertansiyon,

Yüksek KV morbidite ve mortalite ile

karakterize olan bir klinik sendromdur

Sıklık: Diabetiklerin (Tip 1/2) %20-40

ında nefropati gelişmektedir.

Diyabetik Nefropati (DN)

Diabetologia. 1998;41:745-759

Kidney Int. 2001;60(5):2041-2055.

Kidney Int 2003:63;225

Nefropati yok % 87

Mikroalbüminüri % 70,8

Makroalbüminüri % 65,1

Azotemi & RRT % 8,5

Diyabetik Hastalarda 10 yıllık Sağkalım

Proteinüri, Böbrek Fonksiyon Bozukluğu

& Sağkalım (UKPDS)

Diyabetik Nefropati; Histopatoloji Bulgular

• Glomerüler – Class I: GBM da kalınlaşma

– Class II: Hafif mesangial ekspansiyon

– Class III: Ağır mesangial ekspansiyon

– Class IV: Nodüler skleroz (Kimmelstiel–Wilson lezyonu)

– Class V: İleri diabetik glomeruloskleroz

• Vasküler – Arterioloskleroz, hyalin

– Ateroskleroz

• Tübüler

J. Am. Soc. Nephrol. 21, 556–563 (2010).

GBM Kalınlaşması (Class 1: K; >395 nm, E; >430 nm)

Nodüler Diyabetik Glomerüloskleroz (Kimmelstiel–Wilson lezyonu)

İleri Diyabetik Glomerüloskleroz

Metabolik Hemodinamik

• Hiperglisemi

• AGE birikimi

• ROS artışı

• Glomerüler hiperperfüzyon /

Hiperfiltrasyon /hipertansiyon

• RAAS Aktivasyonu

İntrasellüler sinyal molekülleri

(PKC vs)

Büyüme faktörleri ve sitokinler

Diabetik nefropati

Diyabetik Nefropati Patogenezi

Hemodinamik Faktörler

• Aferent arteriolar vazodilatasyon

• Glomerüler hiperfiltrasyon

• İntraglomerüler hipertansiyon

• Glomerüler hipertrofi

• Hemodinamik faktörler DN’ nin hem oluşumda hem de progresyonunda çok önemlidir.

Hiperfiltrasyon Olası Mekanizmaları

• Hiperglisemi

• İleri glikasyon son ürünleri (AGE)

• Hormonlar (IGF-1 fazlalığı, glukagon fazlalığı, vs)

• İntrasellüler sorbitol birikimi

• Sodyum reabsorbsiyonunda artış ve TGF aktivasyonu

Diyabetik Glomerüloskleroz

Normal Renal Arter Stenotik Renal Arter

İlerleyici Böbrek Hasarı & RAAS

Adezyon molekülleri

Kemotaktik faktörler

Hücre büyümesi

Apoptoz

TGF-, CTGF

PAI-1

Glomerüler kapiller

basınç

Tek nefron GFH

Makrofaj

infiltrasyonu

Ang II

•Mekanik Stres

•Mezanjiyal Değişiklikler

•Oksidatif Stres

•Proteinüri

•NF-B aktivasyonu

Glomeruloskleroz

& Tübülointerstisyel

Fibrozis

Renal

hasar Nefron

Kaybı Berk B,2001

Böbrek Hasarı : Hiperfiltrasyon

Ang II

Artmış

Glomerüler

Basınç

Ang II

İdrar proteini Glukoz

AGEs

Glycoxidation (glycation)

Efferent

Arteriyolde

Konstriksiyon

=angiotensin AT1 reseptörü

HT

AFFERENT ARTERİYOL

EFFERENT ARTERİYOL

Anjiyotensin II PGC PROTEİNÜRİ

Böbrek Hasarı Klinik Göstergesi (Mikroalbüminüri / Makroalbüminüri )

Parametreler Normo-

albüminüri Mikro-

albüminüri Makro-

albüminüri

İdrar AE

(g/dk) < 20 20 - 200 >200

İdrar AE (mg/gün)

< 30 30 - 300 >300

İdrar ACR (mg/g)

< 30 30 - 300 >300

AE=Albümin ekskresyonu, ACR: İdrar albümin/Kreatinin oranı

Tip 1 Diabetin Doğal Seyri (Klinik Evreleri)

• EVRE- I: Renal hiperperfüzyon-hiperfiltrasyon dönemi; tanı konulduğunda başlar

• EVRE-II: Sessiz dönem (2-3 yıl sonra); GBM kalınlaşması ve mesangial matriks artışı

• EVRE-III: Mikroalbüminüri (Incipient nefropati) (7-15 yıl)

• EVRE-IV: Makroalbuminüri (Klinik nefropati) dönemi (176yıl)

• EVRE-V: Böbrek yetmezliği dönemi

– BY başlama: 19 5

– SDBY ne ulaşma 22 6

Tip 1 Diabetin Doğal Seyri (Klinik Evreleri)

Tip 2 Diyabetin Seyri (Klinik Evreleri)

0 2 5 10 20 30 Diyabet

başlangıcı

Sessiz nefropati (Erken) Aşikar nefropati (Geç; ileri)

KB’da yükselme Hipertansiyon

Mikroalbüminüri Proteinüri

Glomerüler hiperfiltrasyon

Renal progresyon

(GFH’da tedrici azalma)

SDBH

Yıl

Kardiyovasküler hastalık ↑

M

O

R

T

A

L

İ

T

E

Nefropati evreleri arasındaki yıllık geçiş oranları

*SCr >1.7mg/dl (>175µmol/l) veya RRT

Tip 2 Diabetik Hastalarda Böbrek Hastalığı Progresyonu (UKPDS)

20

15

0

10

5

Normoalbuminüri

2.0%

Mo

rtalite

Ora

nı (%

/yıl

)

Mikroalbuminüri

2.8%

Makroalbuminüri SDBH*

2.3%

Adler AI, et al. Kidney Int 2003; 63: 225-32.

Diabetik Nefropati; Risk Faktörleri

Modifiye edilebilir Modifiye edilemez

Hipertansiyon Yaş

Albuminüri/Proteinüri Cinsiyet

Kontrolsüz KŞ yüksekliği (Hemoglobin A1C >%7)

Irk / etnik

Dislipidemi Genetik yatkınlık

Obesite

Sigara

Anemi

Diyet (protein alımı)

Diabetik Nefropatinin Önlenmesi ve Tedavisi

• Kan şekeri kontrolü

• Sıkı KB kontrolü

• RAAS inhibisyonu

• Diyette protein kısıtlaması

• Dislipideminin tedavisi

• Sigaranın kesilmesi

“....Şu anda sadece tedaviye değil, önlemeye de zaman ayırmamız gerekir. Sonuçlar çok çarpıcı olmayabilir ve hemen alınmayabilir, ancak eminim bir gün gelecek ve çok önemli olacak....”

Elliot P. Joslin, 1921

GFH

yıl

50

7 6 5 3 2 1 4

100

8 9

25

75

% normal

2.5 yıl

8 yıl

Erken Girişimin Avantajı

KARDİYOPROTEKSİYON

RENOPROTEKSİYON

Diyabetik Nefropatide Kardiyorenal

Koruma

Normotansiyon

GFH Normal /

Hipertansiyon

Normoalbuminüri Mikroalbuminüri Makroalbuminüri

GFH

Tersiyer

Koruma

Sekonder

Koruma

Primer

Koruma

Kan Şekeri Kontrolü

BMJ 2001; 3221:15

ADA AACE IDF TEMD

HbA1c <7 ≤6.5 ≤6.5 ≤6.5

AKŞ 70-130 <110 <110 70-120

TKŞ <180 <140 <140 <140

Yatmadan önceki KŞ

110-150

Kan Şekeri Regülasyonunda

Hedef Değerler

Sıkı Glisemi Kontrolü (HbA1c <7g/dl)

• Hiperfiltrasyon ve renal hipertrofiyi önler

• Mikroalbüminüri gelişimini önler veya

geçiktirir

• Klinik proteinüri / aşikar nefropatiyi olumlu

etkiler

İyi Glisemik Kontrolün Komplikasyonlar

Üzerindeki Olumlu Etkileri

DCCT Kumamoto UKPDS

HbA1c %9 %7 %9 %7 %8 %7

Nefropati % 54 % 70 % 24-33

Retinopati % 63 % 69 % 17-21

Nöropati % 60 - -

Makrovasküler

hastalık

- - % 16

DCCT Research Group. N Engl J Med 329:977–986, 1993

Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract. 28:103–117, 1995

UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837–853, 1998

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)

DCCT Research Group: N Engl J Med 329:977-986, 1993

Mikroalbuminüri Riski Makroalbuminüri Riski

%39

%54

Tip I Diabetes Mellitusta Yoğun İnsülin Tedavisinin*

Nefropati Gelişimine Etkisi

*Hedef HbA1c: < %6.05

-50

-40

-30

-20

-10

0

UKPDS (UK Prospective Diabetes Study)

İnmeler Diyabete bağlı

son noktalar Diabete bağlı

ölümler Mikrovasküler

komplikasyonlar

Sıkı kan şekeri kontrolü (Açlık kan şekeri < 6 mmol/L)

UK Prospective Diabetes Study Group: Lancet 352: 837-853, 1998

-50

-40

-30

-20

-10

0

UKPDS (UK Prospective Diabetes Study)

UK Prospective Diabetes Study Group: BMJ 317: 703-713, 1998

İnmeler Diyabete bağlı

son noktalar Diabete bağlı

ölümler Mikrovasküler

komplikasyonlar

*P<0.05

*

*

*

* Sıkı kan şekeri kontrolü (Açlık kan şekeri < 6 mmol/L)

Sıkı kan basıncı kontrolü (144/82 mmHg)

UK Prospective Diabetes Study Group: Lancet 352: 837-853, 1998

Tip 2 DM’de Sıkı Kan Şekeri

Regülasyonu Sonuçları

• UKPDS, Kumamato, ADVANCE, ACCORD çalışmalarının ortak sonucu sıkı KŞ kontrolü mikrovasküler komplikasyonlarda primer ve sekonder korumada çok önemli kazanımlar sağlamaktadır

• HBA1c’de %1’lik azalma toplam mikrovasküler komplikasyonlarda %35 oranında azalma sağlamaktadır. Bu koruyucu etki nefropatide çok daha belirgindir.

• VADT, ACCORD ve ADVANCE çalışmalarında uzun süredir diyabeti olan hastalarda sıkı KŞ regülasyonunun KV olay ve ölüm oranlarını azaltmadığını göstermiştir,

• Tüm çalışmalarda sıkı regülasyon gruplarında ciddi hipoglisemi riski artmış olarak saptanmıştır.

Tip 2 DM’de Sıkı Kan Şekeri Regülasyonu Sonuçları

Sıkı Kan Basıncı Kontrolü

Diabetes Mellitusta Hipertansiyon Prevelansı

Evre Tip I DM (%) Tip II DM (%)

Proteinüri yok 44 70

Proteinüri 67 83

Azotemi 92 100

Ritz E, 1990

Diabetes Mellitusta Hipertansiyon Patogenezi

• Hiperinsulinemi

• Ekstrasellülar sıvı volüm artışı

• Arteriyel sertlik artışı

Otoregülasyon sağlam

Afferent arteriolar vazokonstriksiyon

Otoregülasyon bozuk

Afferent arteriolar vazodilatasyon

Sistemik Hipertansiyon Primer Renal Hastalık

Renal Ablasyon

Yaşlanma

Diabetes Mellitus

Diyet Faktörleri

GLOMERÜLER HİPERTANSİYON

ENDOTEL ZEDELENMESİ

Vazoaktif madde açığa

çıkışı

Vasküler lipid birikimi

İntrakapiller trombozis

MEZANGİAL ZEDELENME

Makromolekül birikimi

Matriks artışı

Hücre proliferasyon artışı

EPİTEL ZEDELENMESİ

Suya karşı geçirgenliğin

azalması

Proteinüri

GLOMERÜLER SKLEROZ

Norman Kaplan’ dan

Glomerüler Hipertansiyon

Hedef Kan Basıncı Düzeyleri

JNC VII (2003)

ESH/ESC (2007)

CHEP (2012)

ADA

(2013)

Kardiyovasküler Hastalık

< 140/90 < 140/90 <140/90 ---

Diabetes Mellitus < 130/80 < 130/80 < 130/80 <140/80

Böbrek Hastalığı < 130/80 < 130/80 < 140/90 ---

Proteinüri > 1 g/gün <125/75 < 125/75 < 125/75 ---

130 134 138 142 146 150 154 170 180

r = 0.69; P < 0.05

SKB (mm Hg)

GF

H

(mL

/dk

/yıl)

Tedavisiz

HT

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

– Parving HH et al. Br Med J, 1989

– Viberti GC et al. JAMA, 1993

– Klaur S et al. N Eng J Med, 1993*

– Hebert L et al. Kidney Int, 1994

– Lebovitz H et al. Kidney Int, 1994

– Moschio G et al. N Engl J Med, 1996*

– Bakris GL et al. Kidney Int, 1996

– Bakris GL. Hypertension, 1997

– GISEN Group, Lancet, 1997*

Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.

Nefropati Progresyonuna ait Çalışmaların Özeti

Antihipertansif ilaçların ortalama sayısı

Hedef KB Ulaşmak İçin Gereken

Anti-HT İlaç Sayısı

1. Bakris ve ark. Am J Med 2004;116(5A):30S–38S 2.Dahlöf ve ark. Lancet 2005;366:895–906

1 2 3 4

Çalışma (Ulaşılan SKB)1,2

ASCOT-BPLA2 (136.9 mmHg)

ALLHAT (138 mmHg)

IDNT (138 mmHg)

RENAAL (141 mmHg)

UKPDS (144 mmHg)

ABCD (132 mmHg)

MDRD (132 mmHg)

HOT (138 mmHg)

AASK (128 mmHg)

• Evre 1 Düşük KV risk

– YTD ile bekleme süresinde artış

• Diyabetiklerde ilaç tedavisine başlama

– KB >140/90 mmHg

• DM mikroalbüminüriklerde ilaç tedavisine başlama

– KB >130/80 mmHg

• Yaşlılarda hedef kan basıncı

– KB:<140 mmHg ?

• Diyabetiklerde ve yüksek KV riskli hastada

– KB hedefi 130-139/80-89 mmHg

• Kombinasyon tedavisi RASB /KKB/Diüretik

ESC/ESH-2009

Anti-HT Tedavi • Non-farmakolojik

– Ağırlık kontrolü

– Düzenli fiziksel aktivite

– Tuz kısıtlaması

– Diyet düzenlemesi

• Farmakolojik – RAS blokerleri

• ACE inhibitörleri

• ARB

• Renin inhibitörleri

– KKB • Dihidropridinler

• Nondihidropridinler

– Diüretikler

– Beta-blokerler

– Alfa-blokerler

– Santral etkili sempatolitikler

Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 2138–2141

Tuz Alımı ve Hedef Organ Hasarı

Tuz alımı

Mikroalbuminüri

Sol ventrikül hipertrofisi

MA + SVH

Cochrane Database of Systematic Reviews

He FJ, MacGregor GA

İdrar Sodyumunda Değişim

(mEq/gün)

Sistolik kan

basıncı değişimi

(mmHG) Normotansif

Hipertansif

Obezite & İdrar Sodyum (mEq/gün)

Ortalamalar farkı=22,24

P=0,003

Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2008

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

<10.8 10.8-13.1 13.1-15.5 15.5-18.8 >18.8

Tuz Tüketimi ve Kalori Alımı

Kal

ori

alım

ı

Tuz tüketimi (gram/gün)

J Epidemiol 2010;20(Suppl 3):S524-S530

Tuz ve Diabet Riski

Diabetologia (2005) 48: 1477–1483

Arch Intern Med. 2006;166:79-87

SalTurkey ve INTERMAP Çalışması İdrar Sodyum (mEq/gün)

306,67

198,3

227,5

145,2162,6

0

50

100

150

200

250

300

350

Türkiye (n=1768)

Japonya (n=1145)

Çin (n=839)

İngiltere (n=501)

Amerika (n=2195)

Na intake (g/day)

100 80 60 40 20 0

Systo

lic b

loo

d p

ressu

re

220

200

180

160

140

120

100

80

" Obezite = BKI > 30

” Fazla kilo = 25-29.9-

" Normal kilo = 18.5-24.9

R Sq Linear = 0,069 R Sq Linear = 0,007 R Sq Linear = 3,76E-5

Blood Pressure 2010

Sis

toli

k k

an

basın

cı

Tuz alımı (gram/gün)

SALTURK

Yüksek tuz tüketimi

•Hipertansiyon

•Obesite

•Diyabet

Kardiyovasküler hastalık

Farmakolojik Tedavi

• RAS blokerleri

– ACE inhibitörleri

– ARB

– Renin inhibitörleri

• KKB (Nondihidropridinler)

• Diüretikler

• Beta-blokerler

• Alfa-blokerler

• Santral etkili sempatolitikler

• t-PA

•Katepsin G

•Tonin

Angiotensinogen

A I

Renin

A II

CAGE Katepsin G Kimaz Tonin

• Antiproliferasyon

• NO Salınımı

• Differensiasyon

• Vazodilatasyon

• Hipertrofi / proliferasyon

• Vazokonstriksiyon

• Aldosteron salınımı

• ADH salınımı

AT1 reseptörü AT2 reseptörü ARB

ACE Inh

ACE

Yıkım ürünleri

Bradikinin

Nitrik oksid (NO)

Renin Angiotensin Sistemi

de Gasparo M, et al. Hypertension. Pathophysiology, Diagnosis, and Management.

2nd ed. New York, NY: Raven Press; 1995:1695–1720.

Dzau VJ. J Hypertens. 1989;7:933-936.

Renin inh.

AFFERENT ARTERİYOL

EFFERENT ARTERİYOL

Anjiyotensin II PGC PROTEİNÜRİ X

RAS Blokajının Antiproteinürik Etkisi

Böbrek Hasarı & Anti-HT İlaçlar

• ACE inhibitörleri

• ARB

• Beta blokerler

• Dihidropiridinler

• Diltiazem-Verapamil

• Alfa blokerler

• Santral alfa agonistler

• Direkt vazodilatörler

• Diüretikler

GFH Proteinüri Lipid

DM ta KKB lerin Renal Etkileri

Özellik Kısa

DHP

Kısa

Non-DHP

Uzun

DHP

Uzun

Non-DHP

HEMODİNAMİK

Otoregülasyon

Sempatik tonus

Albüminüri

MORFOLOJİ

Glomerüloskleroz

Mesangial artış

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

DHP

Non-DHP

Bakris et al: Kidney Int 65:1991-2002, 2004

Kalsiyum Kanal Blokerleri (KKB) Proteinüri ve Kan Basınca Olan Etkileri

P < 0.01 P = 0.28

%30

%18.5

%13

%2

PROTEİNÜRİ SİSTOLİK KB

28 Randomize Klinik Çalışmanın Değerlendirilmesi

Mitch W.E., N Engl J Med 2004;351:1934–1936; Ruilope L.M.,Acta Diabetol 2005;42:S33–S41; Schmieder R.E., J Hypertens Suppl 2006;24:S31–S35

Normo-

albuminüri

Micro

Albuminuri

Macro

Albuminuri

Bozuk

Renal

Fonksiyon

INNOVATION

IRMA-2

MARVAL

MICRO-HOPE RENAAL

AMADEO

VIVALDI

IDNT

SDBH

Kardiyovasküler hastalık ↑

RAS inhibisyonu & Renoproteksiyon BENEDICT

ADVANCE

ROADMAP

DIRECT Protect-2

ONTARGET

TRANSCEND

LIFE-Diabetes

DETAIL

0

10

20

30

40

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Tip I Diabetes Mellitusu Olan Hastalarda Kaptopril

Tedavisinin Renoprotektif Etkisi

Lewis et al.: N Engl J Med 329: 1456-1462, 1993

Bazal kre

atinin

i ik

i katına

çık

an h

asta

lar

(%)

Aylar

Plasebo (n=202)

Kaptopril (n=207)

P=0.007

Prospektif, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma

Tip I diabetes mellitusu olan 409 hasta

Bazal proteinüri > 500 mg/gün, serum kreatinini < 2.5 mg/dl

Hedef KB

< 140/90 mm Hg

Ulaşılan KB

141/82 mm Hg

• Losartan ile plasebo* karşılaştırıldı.

• Losartan grubundaki hastaların %71’i 100 mg/gün

losartan kullandı.

• Hedef kan basıncı: < 140/90 mm Hg

• Ortalama takip süresi: 3.4 yıl

* Tek başına veya konvansiyonel antihipertansif tedavi ile birlikte

(ACE inhibitörü ve diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri hariç)

Brenner et al.: N Engl J Med 345:861-869, 2001

RENAAL ÇALIŞMASI (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan)

-6

-5

-4

-3

Glomerüler Filtrasyon Hızında Yıllık Azalma

ml/d

ak

/1.7

3m

2/y

ıl

LOSARTAN PLASEBO

- 4.4

- 5.2 P=0.01

RENAAL ÇALIŞMASI (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan)

Brenner et al.: N Engl J Med 345:861-869, 2001

RENAAL ÇALIŞMASI

IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial)

Lewis et al.: N Engl J Med 345:851-860, 2001

İrbesartan

(n=579)

Amlodipin

(n=567)

Plasebo

(n=569)

Sistolik KB (mm Hg) 160 159 158

Diyastolik KB (mm Hg) 87 87 87

Albuminüri (g/gün) 1.9 1.9 1.9

Serum kreatinini (mg/dl) 1.67 1.65 1.69

BAZAL ÖZELLİKLER

Lewis et al.: N Engl J Med 345:851-860, 2001

Tedavi Planı

• İrbesartan (300 mg/gün), amlodipin (10 mg/gün)

ve plasebo tedavileri karşılaştırıldı.


• Ortalama takip süresi: 2.6 yıl

IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial)

IDNT

İrbesartan vs. Plasebo

Risk azalması: %33 (P=0.003)

İrbesartan vs. Amlodipin

Risk azalması: %37 (P<0.001)

İrbesartan vs. Plasebo


İrbesartan vs. Amlodipin


Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril


Ravid et al: Arch Intern Med 156:286-289, 1996

• Tip 2 diabetes mellitusu olan 94 hasta

Normotansif

Mikroalbuminürik (30 – 300 mg/gün)

Serum kreatinini: <1.4 mg/dl

• Tedavi: Enalapril (10 mg/gün) veya plasebo

• Takip süresi: 7 yıl (ilk 5 yılı çift kör)

0 1 2 3 4 5 6 7

Yıl

Grup 1

(n=33)

Grup 2

(n=16)

Grup 3

(n=24)

Grup 4

(n=21)

Enalapril Enalapril

Enalapril Tedavi (-)

Plasebo Enalapril

Plasebo Tedavi (-)




50

100

150

200

250

300

350

400

0 1 2 3 4 5 6 7

Yıl

Pro

tein

üri (

mg/g

ün)


Enalapril

Tedavi (-)

Enalapril

Plasebo

Tedavi (-)

Enalapril

P<0.001



0

10

20

30

40

50

60

70

80

Enalapril Plasebo


%

%18

%60 P<0.001

Makroalbuminüri gelişme oranları



-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

MICRO-HOPE ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Cardiovascular and Renal Outcomes in Hope Study)

Lancet 355:253-259, 2000

İnme

Miyokard

İnfarktüsü

Kardiyovasküler

Mortalite

P < 0.01 P = 0.0001

P = 0.01

-33

-37

-22

Aşikar

Nefropati

-24

P = 0.027

DM olan hastalarda (n=3577) ramipril tedavisi

IRMA 2 (The Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study)

Parving et al.: N Engl J Med 345:870-878, 2001

Bazal Özellikler

Plasebo

(n=201)

İrbesartan

150 mg

(n=195)

İrbesartan

300 mg

(n=194)

Sistolik KB (mm Hg) 153 153 153

Diyastolik KB (mm Hg) 90 90 91

Albuminüri (g/dak) 54.8 58.3 53.4

Kreatinin klirensi

(ml/dak/1.73 m2)

109 110 108

• İrbesartan (300 mg/gün), irbesartan (150 mg/gün)

ve plasebo tedavileri karşılaştırıldı.


• Takip süresi: 2 yıl


TEDAVİ PLANI


0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

AŞİKAR NEFROPATİ GELİŞİMİ

%

Plasebo İrbesartan

(150 mg) İrbesartan

(300 mg)

Risk azalması: %39

P=0.08

Risk azalması: %70

P<0.001

14.9

9.7

5.2



MARVAL ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study)

Viberti et al.: Circulation 106:672-678, 2002

BAZAL ÖZELLİKLER

Valsartan

(n=169)

Amlodipin

(n=163)

Sistolik KB (mm Hg) 147.3 148.3

Diyastolik KB (mm Hg) 85.4 85.7

Hipertansiyon (%) 63.3 66.8

Albuminüri (g/dak) 57.9 55.4

TEDAVİ PLANI

• Valsartan (80 mg/gün) ve amlodipin (5 mg/gün)

tedavileri karşılaştırıldı.


• Takip süresi: 24 hafta



20

40

60

80

100

120

MİKROALBUMİNÜRİ

%

Bazal 4. Hafta 8. Hafta 12. Hafta 18. Hafta 24. Hafta

P<0.001

Amlodipin (n=163)

Valsartan (n=169)



0

10

20

30

40

50

Valsartan Amlodipin

% 29.9

(n = 49)

% 14.5

(n = 23)

P = 0.001

NORMOALBUMİNÜRİ GELİŞEN

HASTALARIN ORANLARI



20

40

60

80

100

120


%


P<0.001

Amlodipin

Valsartan

MİKROALBUMİNÜRİ


Hipertansif Hastalar

20

40

60

80

100

120


%


P<0.001

Amlodipin

Valsartan

MİKROALBUMİNÜRİ

Normotansif Hastalar


Ravid et al: Ann Intern Med 128: 982-988, 1998

• Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma

• Tip 2 diabetes mellitusu olan 156 hasta

Normotansif (ortalama kan basıncı <107 mm Hg)

Normoalbuminürik (<30 mg/gün)

• Tedavi: Enalapril (10 mg/gün) veya plasebo




0

5

10

15

20

25

30

35

40


Mik

roalb

üm

inüri (

mg/g

ün)

Enalapril

(n=77)

Plasebo

(n=79)

P = 0.001

Bazal Bazal 6. yıl 6. yıl



-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

Kre

atinin

klir

ensi (m

l/dak/y

ıl)


Enalapril

(n=77)

Plasebo

(n=79)

P = 0.04



0

5

10

15

20

25

30

MİKROALBUMİNÜRİ

GELİŞME ORANI (%)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

P=0.02 P=0.02

Kan basıncı 128/75 mm Hg 137/81 mm Hg 137/81 mm Hg 128/75 mm Hg

MAKROALBUMİNÜRİ

GELİŞME ORANI (%)

Normotansif ABCD Çalışması (Appropriate Blood Pressure Control İn Diabetes)

Schrier et al: Kidney Int 61: 1086-1097, 2002

0

5

10

15

20

25

30

MİKROALBUMİNÜRİ

GELİŞME ORANI (%)

0

5

10

15

20

25

30

Nisoldipin Enalapril

MAKROALBUMİNÜRİ

GELİŞME ORANI (%)

Normotansif ABCD Çalışması (Appropriate Blood Pressure Control İn Diabetes)

Schrier et al: Kidney Int 61: 1086-1097, 2002

Nisoldipin Enalapril

• Prospektif, randomize, plasebo kontrollü çalışma

• Tip 2 diyabeti olan 129 hasta

Normotansif (<140/80-90 mm Hg)

Normo- mikroalbuminürik

• Tedavi: Valsartan veya plasebo


Normotansif Diyabetik Hastalarda Yoğun

Kan Basıncı Tedavisi

Estacio et al: AJH 17:21A, 2004

-3

-2

-1

0




Alb

um

inüri (

log)

VALSARTAN

119/78 mm Hg PLASEBO

124/81 mm Hg

P<0.05

0

20

40

60

80

100




%

PLASEBO

124/81 mm Hg VALSARTAN

119/78 mm Hg

NORMOALBUMİNÜRİ GELİŞEN

HASTALARIN ORANLARI

P<0.05

N Engl J Med 2010;362:1575-85.

RAS Blokerleri (ACE İ /ARB)

Diabetik hipertansiflerde;

• Normoalbuminüriden Mikroalbuminüri (MA)ye geçişi azaltır (pimer koruma)

• MA den albuminüri (A) ye geçişi azaltır (sekonder koruma)

• DN li hastalarda albüminüriyi azaltır, böbrek hastalığının ilerlemesi yavaşlatır, son döneme ulaşmayı geciktirir (tersiyer koruma)

Daha Fazla RAAS Blokajı ?

• Yüksek doz ARB

• ACE İnh +ARB

• ACE İnh (ARB) +Aldosteron antagonisti

• Direkt Renin inhibitörü

NEJM 2008,358;2503-2505

Valsartan Reduction of Proteinuria (DROP)

Hollenberg NK et al. J Hypertens. 2007 ;25:1921-1926

RAAS inhibisyonu & İdeal doz ?

Valsartan Dozu ve Mikroalbuminüri Azalma Derecesi

Mik

roa

lbu

min

üri

de

de

ğiş

im %

-25

-51 -49

160 mg 320 mg 640 mg


0

-60

No

rmo

alb

um

inür

iye

ula

şa

n h

asta

o

ran

ı (%

)

30

0

12.4

19.2

24.3*

160 mg 320 mg 640 mg

p<0.021


Valsartan Dozu Arttıkça Normoalbuminürik Hasta Oranı Artar

ACE-i + ARB Kombinasyonu?

• VAL - HeFT

• CHARM - Added

• VALIANT

• CALM I, CALM II

• COOPERATE

• IMPROVE

• ONTARGET/TRANSCEND

• VA NEPHRON ÇALIŞMASI (devam ediyor)

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Kandesartan

(n=66) Lisinopril

(n=64)

Kombinasyon

(n=67)

mm

Hg

-14.1 -16.7

-25.3 P = 0.02

P = 0.002

CALM (The CAndesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study)

Mogensen et al.: BMJ 321:1440-1444, 2000

Sistolik Kan Basıncındaki Düşüş

Takip Süresi: 24 hafta

Hipertansiyonu ve Mikroalbüminürisi Olan

Tip 2 Diyabetik 197 Hasta

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Kandesartan

(n=66) Lisinopril

(n=64)

Kombinasyon

(n=67)

%

-24

-39

-50

P = 0.04

CALM (The CAndesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study)

Mogensen et al.: BMJ 321:1440-1444, 2000

Albüminüride Azalma

Hipertansiyonu ve Mikroalbüminürisi Olan

Tip 2 Diyabetik 197 Hasta

Takip Süresi: 24 hafta

Yaş > 55

Yüksek kardiyovasküler risk

Koroner arter hastalığı

Periferik arter hastalığı

İnme veya yeni geçici iskemik atak

Hedef organ hasarı olan diyabet

ONTARGET Primer Birleşik Sonlanım Noktası

(KV Nedenlere Bağlı Ölüm, Mİ, İnme veya Kalp Yetersizliği Nedeniyle

Hastaneye Yatış)

0

1

2

3

ONTARGET

Mann et al.: Lancet 372: 547-553, 2008

Mikroalbüminüriden Makroalbüminüriye Geçiş

Telmisartan Ramipril Telmisartan + Ramipril

% %2.12

%1.77 %1.61

*

* P=0.019 (Ramiprile göre)

4

6

8

10

12

14

ONTARGET

Mann et al.: Lancet 372: 547-553, 2008

Mikroalbüminüri ve/veya Makroalbüminüri Gelişimi

Telmisartan Ramipril Telmisartan + Ramipril

% %11.1 %11.7

%10.4

*

* P=0.003 (Ramiprile göre)

ONTARGET

Mann et al.: Lancet 372: 547-553, 2008

Diyaliz ve Serum Kreatininin İki Katına Çıkması

ONTARGET Renal

Lancet 2008; 372: 547–53

ONTARGET Renal

• Yüksek kardiyovasküler risk

• İleri yaş

• Düşük renal risk (<1 gr proteinüri)

ACE-i + ARB ?

N Engl J Med 2008;358:2433-46.

Aliskiren + losartan vs losartan

Renin İnhibitörü + ARB

N Engl J Med 2012;367:2204-13.

Renin İnhibitörü + ACE i veya ARB

Staessen et al.: J Endocrinol 91:457-465, 1981

Aldosteron Kaçışı

Esansiyel hipertansiyon nedeniyle kaptopril tedavisi gören hastalar

Aldosteron

Anjiyotensin II

Diyabetik Nefropatide Aldosteron Kaçışı

Sato et al.: Hypertension 41:64-68, 2003

KAÇIŞ (-) KAÇIŞ (+)

Hasta sayısı (E/K) 27 (15/12) 18 (10/8)

Yaş 64 12 64 12

Sistolik KB (mm Hg) 136 13 135 12

Diyastolik KB (mm Hg) 84 11 83 10

Na (mEq/L) 142.5 1.8 142.3 1.6

K (mEq/L) 4.1 0.3 4.3 0.2

Kreatinin (mg/dl) 0.88 0.25 0.90 0.20

Albüminüri (g/gün) 119 95 368 142*

PRA (ng/ml/saat) 3.98 1.66 3.15 1.58

Aldosteron (pg/ml) 53.2 15.1 112.0 18.7*

HbA1c 7.2 0.4 7.1 0.3

*P<0.05

Aldosteron Kaçışı Olan Diyabetik Nefropatili

Hastalarda Spironolakton* Tedavisi

0

200

400

600

Sato et al.: Hypertension 41:64-68, 2003

0

50

100

150

200

Tedavi Öncesi Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası Tedavi Sonrası

*25 mg/gün (24 hafta boyunca)

Albüminüri LVMI

P<0.05 P<0.05

mg

/gü

n

g/m

2

0

200

400

600

800

1000

Tip 1 Diyabette Spironolakton Tedavisi

Schjoedt et al.: Kidney Int 68:2829-2836, 2005

Tedavi süresi: 2 ay

Plasebo Spironolakton

25 mg/gün

P<0.001

% 30

Chrysostomou et al.: Clin J Am Soc Nephrol 1:256-262, 2006

ACE İnh (±ARB) + Aldosteron Antagonisti

Diyabet ve Hiperlipidemi


• Tüm gözlemsel çalışmalarda diyabetik hastalarda koroner arter hastalığına bağlı olay riski çok yüksek rapor edilmiştir (ortalama olarak 10 yılda %20’den fazla)

• CARE, Heart Protection ve CARDS çalışmalarında statin kullanımı ile gerçekleşen korunma, bilinen KAH’ı olan hastalardaki sekonder korunma düzeyine eşdeğer olarak saptanmıştır (5 yılda ilk KV olay görülme oranında ortalama %25 azalma)

• Bir metaanalizde ise diyabetik hastalarda statinler ile sağlanan yararın bazal LDL-K değerinden bağımsız olduğu saptanmıştır

• Bu verilere dayanarak ATP-III rehberi DM varlığını KAH eşdeğeri olarak kabul etmektedir


Diyabetik Hastalar için ATP-III Hedefleri

• LDL-Kolesterol hedef alınmalıdır

• Diyabet varlığı, KAH eşdeğeri kabul edilip yüksek risk grubuna girdiği için LDL-K hedefi <100mg/dl olmalıdır

• Bilinen KAH+DM varlığı çok yüksek risk kabul edildiği için LDL-K hedefi <70mg/dl

• Trigliserid yüksekliği ön planda ise non HDL-K düzeyi hedef alınmalı (<130mg/dl)

Diyabet ve Sigara

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5

GF

H (

ml/d

k)

Tip 2 Diabetes Mellituslu Hastalarda Sigaranın Böbrek Fonksiyonlarına Etkisi

Chuahirun, Wesson: Am J Kidney Dis 39: 376-382, 2002

YIL

Sigara içmeyen (n=20)

Sigara içen (n=13)

P < 0.03

0

1

2

3

4

5

Tip 2 Diabetes Mellituslu Hastalarda Sigaranın Proteinüriye Etkisi

İdra

rda p

rote

in/k

reati

nin

ora

nı

Sigara içmeyen

(n=20)

Sigara içen

(n=13)

P < 0.0001

Chuahirun, Wesson: Am J Kidney Dis 39: 376-382, 2002

Diyabetik Nefropati; Gelecekteki Tedaviler

• TGF- inhibisyonu

• Protein Kinaz C inhibisyonu

• Bazal membran onarımı

• PPAR uyarılması

• Endotelin reseptör blokerleri

• Vitamin D

TGF-beta inhibisyonu (Pirfenidone) & Diabetik nefropati

Reversal of cardiac and renal fibrozis by pirfenidone

And spironolactone in streptozotocin-diabetic rats.

Miric G et all British Journal of Pharmacology, 2001

Deneysel modellerde;

Pirfenidone;

• Antifibrotik

• Antiinflamatuar

• Kardiyak ve renal fibrozu önler

Pirfenidone in diabetic nephropathy

Sharma K, et al. J Am Soc Nephrol. 2011 Jun;22(6):1144-51.

TGF-β İnhibisyonu (Pirfenidone) &

Diabetik Nefropati

• Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma

• n= 77

• Albuminüri ve GFH 20-75 ml/dk

• 1 yıllık izlem

• Primer sonlanım; GFH hızında değişim

• Grup 1 (n=26); Plasebo

• Grup 2 (n=26; pirfenidone 1200 mg/gün

• Grup 3 (n=25); pirfenidone 2400 mg/gün

TGF-beta inhibisyonu (Pirfenidone) & Diabetik nefropati

5-

4-

3-

2-

1-

0-

-1-

-2-

-3-

-4-

-5-

GFH’da

değişim

(ml/dk) Plasebo

1200 mg/gün

2400 mg/gün

-2.2

+3.3

-1.9

J Am Soc Nephrol. 2011 Jun;22(6):1144-51.

Protein Kinaz C İnhibisyonu (Ruboxistaurin)

The effect of ruboxistaurin on nephropathy

in type 2 diabetes

Diabetes Care, 2005

•Tasarım: Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü deneme

•Hastalar: Tip 2 diyabetik ve proteinürik 123 kişi

•İlaç: Ruboxistaurin 32 mg/gün

•Süre: 1 yıl

•Son Nokta: Albümin / kreatinin oranında değişim,GFR’de değişim

Ruboxistaurin 32 mg/gün ile;

• Üriner albumin/keratinin oranında azalma (26 vs -121)

• GFH’da daha az azalma (-4.8 vs -2.5)

Protein Kinaz C inhibisyonu (Ruboxistaurin)

The effect of ruboxistaurin on urinary TFG- in patients

with diabetic nephropathy and type 2 diabetes

Diabetes Care, 2007

•Tasarım: Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışma

•Hastalar: Tip 2 diyabetik

•İlaç: Ruboxistaurin 32 mg/gün

•Son Nokta: idrarda TDF- atılım

Ruboxistaurin 32 mg/gün ile;

İdrar TGF-/kreatinin oranı;

ruboxistaurin vs plasebo (19 vs 43) (p>0.005)

Bazal Membran Onarımı (Sulodexide)

Heparin benzeri oral alındığında antikoagülan etkisi olmayan

glukozaminoglikan

135 tip 2 DM

Mikroalbuminürik

ACE-i/ARB ACE-i/ARB

200 mg

sulodexide

ACE-i/ARB

400 mg

sulodexide

6 ay izlem

A/K <20/1 veya albuminüride > % 50 azalma Collabrotative study group, 2005

Bazal Membran Onarımı (Sulodexide)

35-

30-

25-

20-

15-

10-

5-

0- Primer

sonlanım Normoalbuminüri

Albuminürde

> % 50 azalma

Plasebo

200 mg sulodexide

400 mg sulodexide

%

Collabrotative study group, 2005

PPAR- stimülasyonu (thiazolidinedionlar)

• Kan şekeri kontrolü

• Kan basıncı kontrolü

• TG düzeyinde düşme

• HDL düzeyinde artış

• Antiinflamatuar etki

• Antifibrotik etki

• PAI-1 düzeyinde azalma

PPAR- stimülasyonu (thiazolidinedionlar)

• Thiazolidinediones ameliorate diabetic nephropathy via

cell-cycle dependent mechanisms Diabetes, 2006

• Protection of the kidney by thiazolidinediones;

an assessment from bench to bedside

Kidney Int 2006

• PPAR- agonist, rosiglitazone, protects against

nephropathy and pancreatic islet abnormalities

in zucker fatty rats

Diabtes, 1998

• İnsan ve hayvan çalışmalarında;

Albuminüri ve proteinüride azalma

• Serum kreatinin artışı ve SDBY’ni

inceleyen sonucu açıklanan çalışma yok

• Bu bağlamda devam eden çalışma var

Vitamin D & Diyabetik Nefropati

RAS

1,25 VD

Hiperglisemi

Hemodinamik

değişiklikler

Glomerüler

volüm

Mezengial

proliferasyon

Glomerüloskleroz

TGF-

Tüboluinterstisyel

fibrozis

VDR (-)

(-)

“....Şu anda sadece tedaviye değil, önlemeye zaman ayırmamız gerekir. Sonuçlar çok çarpıcı olmayabilir ve hemen alınmayabilir, ama eminim bir gün gelecek ve çok önemli olacaktır”

Elliot P. Joslin, 1921

Sonuçlar

• DM, dünyada ve ülkemizdeki en önemli halk sağlığı sorunlarından birisidir.

• Diabetiklerde böbrek tutulumu morbidite ve mortaliteyi ciddi düzeyde arttıran bir organ tutulumudur.

• Tedavi, erken dönemde kardiyorenal hastalığı önlemeye yönelik yaklaşımları kapsamalıdır

Sonuçlar

• Böbrek hastalığı metabolik ve hemodinamik faktörlerin bir arada işlediği kompleks bir mekanizma ile oluşur

• Patogenezde RAAS aktivasyonu aktif rol oynar. Bu temelde RAAS blokajı hem KB hem de böbrek ve kalp damar sistemindeki yapısal değişiklerin kontrolünü sağlar

• DN nin progresyonunda sıkı KŞ kontrolü, KB kontrolü (özellikle RAAS blokajı ile), protein kısıtlaması, dislipidemi tedavisi ve sigaranın bırakılması kanıtlanmış yaklaşımlardır.

Sonuçlar

Diyabetik hastalarda yoğun KB ve sıkı KŞ

kontrolünün özellikle yüksek KV riski olan olgularda

yeniden değerlendirilmesi gerekir.

DN li hastalarda ACE inhibitörü veya ARB

tedavisinin etkinliğine karşın ikili ve üçlü RAAS

kombinasyonlarının etkinliği ve güvenilirliği ait

kanıtlar yetersizdir. Rutin uygulama için kuşkular

devam etmektedir.

DN oluşumunda rol oynayan mekanizmalar daha

iyi anlaşıldıkca hedefe yönelik daha güvenli ve

etkin tedavi seçenekleri bulunacaktır. Bu bağlamda

ileri klinik çalışmalara gereksinim vardır.

TEŞEKKÜR EDERİM

diabetik nefropati tedavisindeki yenilikler · 2016. 6. 27. · diabetik nefropati tedavisindeki...

Documents