astım bronşiyalede yenilikler

1

Astım Bronşiyalede Yenilikler

Dr.Haluk Çokuğraş12.04.2012

3

Son kılavuzlar

• IKS temel ilaç• Tek başına LTRA denenebilir.• IKS dozunu artırmak yerine, LTRA veya LABA

eklenebilir.• Ketotifen yok; kromonlar çok kısıtlı.• Anti-IgE (12 yaş üstü ağır allerjik astım)• IT biraz daha vurgulanmış• Çevre kontrolü ve eğitime çok önem verilmiş.

4

1. Global Initiative for Asthma. Pocket Guide for Asthma Management and Prevention in Children 5 Years and Younger. A Pocket Guide for Physicians and Nurses. 2009. www.ginasthma.org. Accessed 5 May 2009.

5 yaş ve altı çocuklarda GINA Kılavuzuna Göre Astım Kontrol İlaçları1

İnhale Kortikosteroidler• Etkinlik:

• 5 yaş ve altı çocuklarda plasebo kontrollü çalışmalar: IKS’lerin istatistiksel olarak anlamlı klinik etkinlikleri gösterilmiştir.

• Akciğer fonksiyonlarında düzelme, semptomsuz gün oranında artış, semptomlarda azalma, ilave ilaç gereksiniminde azalma, bakıcı memnuniyeti, sistemik glukokortikosteroid kullanımında ve ataklarda azalma

• 2 yaşına kadar olan çocuklarda astım remisyonu için inhale glukokortikosteroid kullanımı araştırılmamıştır ve tedaviye son verilmesi ile semptomlar geriye dönebilmektedir.

5

Prevention of Early Asthma in Kids

• <3 yaş, 285 yüksek riskli çocuk, düşük doz inhale steroid (2 yıl)

• Randomize, plasebo kontrollu• “2-3 yaşlarında başlanan IKS hastalığın doğal seyrini

değiştirmiyor" • “Tedavi kesildikten 1 yıl sonra, IKS alan ve almayanlar

arasında hastalığın ağırlığı, atak sıklığı ve SFT açısından fark yok."

Guilbert TW, et al. N Eng J Med 2006;354:1987-2005

National Heart, Lung, and Blood Institute, 2006, 17:36

6



İnhale Kortikosteroidler• Güvenlilik:

• Şu an için 5 yaş ve altı çocuklar için elde olan veriler, klinik olarak etkin IKS dozlarının güvenli olduğuna ve yan etkilerin klinik fayda ile dengeli olduğuna işaret etmektedir.

• Genellikle IKS’nin düşük dozları herhangi bir sistemik klinik yan etki ile ilişkilendirilmemiştir ve güvenli olarak kabul edilmektedir.

• Ancak daha yüksek dozlar, büyüme hızını yavaşlatabilir.

• Boğuk ses ve kandidiazis gibi lokal yan etkiler ise 5 yaş ve altı çocuklarda nadirdir.

7



İnhale Kortikosteroidler

5 yaş ve altı çocuklarda düşük doz IKS dozları

İlaç Düşük günlük doz (mcg)

Beclometazon dipropionat 100

Budesonid MDIBudesonid nebülizatör

200500

Sidesonid NS

Flutikazon propionat 100

Mometazon furoat NS

Triamsinolon asetonid NS

8

ASTIMDA KONTROLE YÖNELİK TEDAVİ YAKLAŞIMI

Kontrol düzeyi Tedavi seçimi

Kontrol altında Tedaviye devam, kontrolü sağlayacak en düşük basamağı bul

Kısmen kontrol altında Kontrolü sağlamak için basamak arttırmayı düşün

Kontrolsüz Kontrol sağlanana dek basamak arttır

Alevlenme Alevlenmeyi tedavi et

9

ASTIMDA BASAMAK TEDAVİSİ

Basamak 1 Basamak 2 Basamak 3 Basamak 4 Basamak 5

Astım ile ilgili eğitim ve çevre kontrolü

İhtiyaç olduğunda kısa etkili β2 agonist kullanımı

Kontrol edici

ilaç seçenekleri

Birini seç Birini seçBasamak 3’e bir veya fazlası ekle

Basamak 4’e bir veya fazlası ekle

Düşük doz inhale steroid

Düşük doz inhale steroid +uzun etkili β 2 agonist

Orta veya yüksek doz inhale steroid +uzun etkili β 2 agonist

Oral kortikosteroid

(En düşük doz)

Lökotrien modifiye edici ilaçlar

Orta-yüksek doz inhale steroid

Lökotrien modifiye edici ilaçlar

Anti-Ig E

Düşük doz inhale steroid+ Lökotrien modifiye edici ilaçlar

Teofilin

Düşük doz inhale steroid+ Teofilin

TEDAVİYİ AZALT TEDAVİYİ ARTTIR

10

Yeni astım tedavileri

Yeni inhale kortikosteroidler

Anti-sitokin tedavileri

Yüksek doz IVIG tedavisi

Kalsinörin inhibitörleri

Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri

Yeni immunoterapiler

DNA tedavileri

Aşı tedavileri

Kök hücre tedavileri

11

İnhale kortikostreoidlerin bilinen en önemli yan etkileri:

• Büyüme geriliği, • Osteoporoz,• Hipotalamo-pituiter-adrenal aksın baskılanması, • Hiperaktif davranış bozuklukları, • Oral kandida enfeksiyonları, • Ses kısıklığı ve diş gelişim bozuklukları,• Sık solunum yolu enfeksiyonları ve ÜSYE dir.

12

KLİNİK UYGULAMADA kılavuzlardan farklı olarak karşılaşılan zorluklar:

İnhale steroidlerin hergün düzenli bir şekilde kullanılması,

Uzun süreli ilaç kullanımında zaman içinde tedaviye uyumun azalması,

Kortikosteroid fobisi,

Yüksek doz kortikosteroid kullanımı ile gelişebilecek sistemik yan etki riski,

Tedavi etkinliğini azaltan önemli nedenlerdir

13

Ciclesonid halojen içermeyen bir kortikosteroiddir.

Havayolu epitel hücrelerinde esterazların etkisi ile aktif metabolitine çevrilir.

Güçlü bir anti-enflamatuar etki gösterir.

Hidrofloroalkan kullanılan ölçülü doz inhaler şeklinde günde tek doz kullanılır.

Bu formulasyon ile, akciğerde dağılımı ve depolanması artarken, orofaringeal emilim azalır.

Yüksek dozlarda dahi sistemik yan etkiye neden olmaz.

14

1692 çocuğun katıldığı 18 çalışma değerlendirmeye alınmış,

• Çalışmaların kısa süreli olması nedeni ile ciclesonidin astım atak tedavisinde kullanımı ile ilgili veri azdır.

• Hafif-orta astımda kontrol edici olarak 100-400 mcg/gün dozunda kullanımı ile akciğer fonksiyonları, astım semptomları ve kurtarıcı ilaç kullanım sıklığında belirgin düzelme saptanmıştır.

15

7243 katılımcıdan oluşan 21 çalışmada

Ciclesonid, beklametazon , budesonid ve flutikazon ile karşılaştırıldığında:

• PEF, FEV1’te etkinlik eşit,• FVC’de düzelme daha belirgin,• Pediatrik yaş grubunda yaşam kalitesi skorları daha iyi• Kandidiazis daha az,

SONUÇTA;• Ciclesonid diğer inhale kortikosteroidlerle eşit etkinliğe sahip,• Özellikle pediatrik grupta daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır.

16

ASTIMDA sitokine yönelik tedaviler

– Anti-IgE– Anti-TNF-α– Anti-IL-4– Anti-IL-5– Anti-IL-12Rα (Anti-CD25)

17

Anti-IgE TedavisiOMALİZUMAB

• Astımlı çocukların birçoğunda allerjene özgü IgE yüksektir.• IgE mast hücre-bazofil ve dendritik hücre gibi birçok hücrenin

yüzeyinde bulunan FcεRI reseptörüne bağlanır.

• OMALİZUMAB insandan elde edilen monoklonal bir antikordur.• IgE antikorunun Fc bölümüne bağlanarak

IgE’nin FcεRI reseptörüne bağlanmasını engeller.• Serumda bulunan Omalizumab-IgE kompleksi

retiküloendotelial sistem tarafından serumdan temizlenir.

19

ASTIM KLİNİĞİNDEOMALİZUMABIN YERİ:

• Astım semptomlarında,• Astım alevlenmelerinde (6 ay içinde),• İnhale kortikosteroid kullanım dozunda (1 yıl içinde),• Kurtarıcı ilaç ve çoklu ilaç kullanımında,• Acil başvurusunda ve hastane yatışında AZALMA

• Hayat kalitesinde, astım semptom skorlarında,

• PEF ve FEV1 düzeylerinde ARTMA

20

OMALİZUMAB

• 12 yaşından büyük çocuklarda, (Avrupa ülkelerinde 6 yaş)• Ağır astım tedavisinde maksimal tedaviye yanıt alınamaması

durumunda ek tedavi seçeneği olarak kullanımı endikedir.• Total IgE 30-700 IU arasında olmalı• 16 hafta sonra yanıt değerlendirilir.

21

Anti-TNF-α TEDAVİSİ

22

TNF-α’nın astımdaki yeri

• Enflamasyon durumunda TNF-α

mast hücreleri ve makrofajlardan yoğun olarak salınır.

• Pro-enflamatuar sitokinler ile kemotaktik mediyatörlerin salınımını gerçekleştirir.

• Adezyon moleküllerini arttırır.• Kronik eozinofilik veya nötrofilik

infiltrasyon ve geri dönüşümsüz havayolu remodelingi olur.

• Bronşial hiperreaktiviteye neden olan düz kas kalınlaşması görülür.

23

Anti-TNF-α TEDAVİSİ

• İnfliksimab (şimerik mononüklear antikor)

• Etanercept (çözünebilen TNF reseptörü/Fc füzyon proteini)

• Adalimumab (insan monoklonal antikoru)

– Romatoid artrit,– Ankilozan spondilit,– Psoriatik artrit,– Psoriazis,– Crohn hastalığında etkilidir.

24

• Hafif astımlı 42, ağır astımlı 20 hastada,• TNF-α seviyesi BAL sıvısında, hücresel lokalizasyonu da

immunohistokimyasal yöntemler ile bronş biyopisisinde değerlendirilmiştir,

BAL sıvısında :

• TNF-α düzeyleri, • TNF-α gen ekspresyonu,• TNF-α immunreaktif hücreleri kortikosteroide bağımlı ağır astımlı hastalarda

BELİRGİN OLARAK ARTMIŞTIR

İNSAN ÇALIŞMALARI:

25

İLK ÇALIŞMALARDA

Anti-TNF-α tedavileri kronik astım tedavisinde YARARLI OLABİLİR

26

TNF-α havayolu hiperreaktivitesi ile ilişkilidir.

Havayolu hiperreaktivitesi, parasempatik sinirlerden asetilkolin salınımına neden olan nöronal M2 muskarinik reseptörlerin disfonksiyonu ile oluşur.

Etanerceptin, M2 reseptör disfonksiyonunu ve

havayolu hiperreaktivitesini engellediği gösterilmiştir.

HAYVAN ÇALIŞMALARI:

27

• İnhale steroid tedavisi altındaki 38 astımlı hastada,• 0., 2. ve 6. haftalarda infliximab 85 mg/kg) verilmiş,• Hastaların semptom skorları, akciğer fonksiyonları ve salbutamol ihtiyacına bakılmış,

İnfliksimab alan hastaların 8. haftada: • Astım alevlenmeleri,• Balgamda TNF-α ve diğer sitokin düzeyleri, • Günlük PEF değişkenlikleri,

BELİRGİN OLARAK AZALMIŞTIR


28

IL-4R AGONİSTİ = Altrakincept TEDAVİSİ

29

• Tarama döneminde 2 hafta aralarla inhale steroid tedavileri %50 azaltılmış,• Astım semptomlarının başladığı dozun üst dozu 2 hafta uygulanmış ve kesilmiş.• 62 kişiye 12 hafta boyunca haftada bir, 0.75, 1.5, 3 mg IL-4R nebulize edilmiş.

3 mg IL-4R nebul verilen grupta:

• Astım semptom skorları artmıştır.• FEV1’de plasebo grubundaki azalma olamamıştır.


30

Çözünebilen rekombinant IL-4R (altrakincept) hücresel uyarı yapmadan IL-4’ü inaktive eder.

Orta astım tanısı alan 25 hastada yapılan çift kör plasebo kontrollü çalışmada

günde bir doz nebul IL-4R verilen hastalarda,

• 4. günde FEV1 ve FEF25-75’te belirgin düzelme saptanmıştır.• Yüksek doz IL-4R verilen grupta astım semptom skorları düzelmiş, β2-agonist kullanım

ihtiyacı azalmıştır.

Orta astım tedavisinde günde tek doz IL-4R kullanımı

güvenli ve etkili gibi gözükmektedir.


31

Yine de IL-4 etkisini antagonize eden ilaçlardan• Çözünebilen IL-4R agonistleri • Anti-IL-4 monoklonal antikorları’nın

astım kontrolündeki etkisi istenilen düzeylerde olmamıştır.

Çünkü IL-4Rα hem IL-4 hem de IL-13 ile aktive olmaktadır.

Bu nedenle IL-4Rα antagonistleri üretilmiştir.

32

ANTİ-IL-4Rα TEDAVİSİ

33

AMG 317:IL-Rα’ü bloke eden ve insandan elde edilen monoklonal IgG2 antikorudur.

294 orta-ağır astımlı hasta üzerinde yapılan bir çalışmada,

12 hafta süresince hastalara 75, 150, 300 mg subkutan AMG 317 verilmiş,

Yüksek doz ilaç alan grupta astım alevlenme sıklığı azalmakla birlikte,

Astım semptom skorlarında plasebodan farklı olarak arttırdığı gösterilememiştir.

Corren J.Am J Respir Crit Care Med 2010

Pitrakinra: Rekombinant IL-4 varyantıdır.• IL-4R kompleksini inhibe eder.• İnhale ve subkutan yollarla uygulandığında sadece geç faz FEV1 yanıtını düzelttiği

gösterilmiştir.

Astım kontrolü üzerine etkili bulunmamıştır.

Wenzel S. Lancet 2007

34

Anti-IL-5 = mepolizumabTEDAVİSİ

35

Astımda IL-5 ve eozinofilin rolü

• Akciğer dokusunda eozinofil artışı astımın karakteristik bulgularından biridir.• Eozinofilik enflamasyon IL-5 etkisi ile olur.

36

• İnhale kortikosteroid kullanmalarına rağmen semptomları olan 362 orta persistan astım tanılı hastaya mepolizumab ayda bir kez olmak üzere 3 kez verilmiştir.

• Mepoizumab uygulaması ile balgam ve kandaki eozinofili gerilemiş olmasına rağmen

• Hastalarda FEV1, PEF değerlerinde düzelme ile semptom skorları, alevlenme sıklıkları ve hayat kalitelerinde düzelme görülmemeştir.

MEPOLİZUMABIN inhale steroid tedavisine rağmen

persistan semptomları olan astımlı hastalarda

belirgin klinik yararı gösterilememiştir.

37

• Bu çalışmada kortikosteroid tedavisi almasına rağmen balgamda eozinofilisi ve astım semptomları olan hastalarda anti-IL-5 tedavisine yanıtın değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

• 9 hasta mepolizumab 11 hastada plasebo almıştır.• Plasebo alan 10 hasta astım alevlenmesi geçirirken,

mepolizumab alan sadece 1 hasta astım alevlenmesi yaşanmıştır.• Mepolizumab balgamda ve kanda eozinofil sayısını belirgin azaltmıştır.• Eozinofil sayısında, astım kontrolünde ve FEV1’deki düzelme

tedavi kesiminden 8 hafta sonra da devam etmiştir.

Mepolizumabın astım kontrolünde etkili olduğu gösterilmiştir.

38

Anti-IL-12 = Anti-CD25 = daclizumabTEDAVİSİ

39

Astımdaki havayolu enflamasyonunda aktive CD25+ T hücreleri, IL-2 ve IL-2R’nin düzeyi artar.

CD25+ T hücreleri düzeyinin artması ile:• Astım semptom skorları,• FEV1,• Havayolu metakolin yanıtı,• Bronkoalveolar sıvıdaki eozinofil sayısı arasında yakın ilişki vardır.

Daclizumab: insanlardan elde edilmiş IgG1 monoklonal antikorudur.

Lenfositlerin IL-2Rα (CD25) zincirine bağlanarak IL-2’nin etkisini engeller.

40

Böylece:• T hücre proliferasyonu bozulur, • T hücrelerini uyaran sitokin salınımı azalır,• B hücrelerinden antikor salınımı baskılanır,

DACLİZUMAB’ın astımda ANTİ-ENFLAMATUAR

rolünün olduğu düşünülmektedir

41

• Triamsinolon asetat tedavisi kullanan 115 erişkin hasta,• 12 hafta süresince 88 hastaya daclizumab, 27 hastaya da plasebo eklenmiş (3:1)• İKS yavaşça azaltılarak 20 haftada kesilmiş ve 16 hafta süresince hastalar ilaçsız takip edilmiş.

Daclizumab ile:

• FEV1 düzeyi • Gün boyu astım semptomları • Kısa etkili β2-agonist ihtiyacı • Astım alevlenmelerinin süresi

42

MASİTİNİB = AB-1010TEDAVİSİ

43

• Kök hücre faktörü reseptörü (SCF c-kit) ve

trombosit-ilişkili büyüme faktörü (PDGF) reseptör inhibitörü’dür.

SCF c-kit yolağı: • Dendritik hücre ve mast hücrelerini aktive eder.

Yolağın inhibisyonu:• Mast hücre sayısında, histamin düzeyinde, eozinofil infiltrasyonunda, • IL-4 sentezinde ve bronş aşırı duyarlılığında azalmaya neden olduğu

gösterilmiştir.• İnsanlarda yapılan çalışmalar devam etmektedir.

MASİTİNİB

44

Bilinen yan etkiler:

• Deri döküntüsü ve ödem• Ağır nötropeni (%1 olguda)• Kardiyotoksisite ????

MASİTİNİB

45

– Ağır persistan astımlı 44 hastada,– 16 hafta süresince DBPC çalışma,– Oral masitimab üç ayrı gruba 3 - 4.5 - 6 mg/kg/gün verilmiş.– 4 hafta KS verilmiş, 8 hafta KS azaltılmış, son 4 hafta izlem.

MASİTİNİB ALAN GRUPTA:

Tüm hastalarda astım semptom skorları düzelmiş,

6 hastada masitimab sonrası KS tedavisi kesilmiş,

Sonuç:

Masitinib, yüksek doz KS kullanan hastalarda etkili gibi gözükmekte,

ancak daha geniş katılımlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

46

SİKLOSPORİN

47

• Siklosopin A tedavisi verilen 13 kişi ve plasebo alan 11 kişi,

allerjen temasından önce ve 24 saat sonra bronkoskopi ile değerlendirilmiş.• Eozinofil sayısı, IL-5 ve GM-CSF Siklosporin A alan grupta azalmıştır.

Siklosporin A:

GEÇ ASTMATİK reaksiyonu engeller.

Reaksiyonun engellenmesi:

EOZİNOFİL ve EOZİNOFİL ilişkili sitokin ve kemokinlerin

azalması ile olmaktadır.

Eozinofil sayısı

48

Siklosporin A’nın önemli yan etkileri:

– Nefrotoksisite– Hipertansiyon– Nörolojik bulgular– Tremor– Hipertrikozis– Gingiva hiperplazisi– Glukoz intoleransı (+ tacrolimus)– Kolestaz– Hiperkalemi– Trombositopeni– Enfeksiyonlara eğilim– Malignite-lenfoproliferatif hastalık

Sistemik Siklosporin A’nın

ciddi yan etkilere neden olması kullanımını kısıtlamaktadır.

49

Astımda Siklosporin

• İnhale formunun 100 kat daha az sistemik dağılımı vardır,

bu nedenle yan etki riski düşüktür.

• Geliştirilen inhalasyon tozunun,

bronkoalveolar sıvıda %71, akciğer dokusunda %85 oranında

GRANULOSİT GÖÇÜNÜ AZALTTIĞI gösterilmiştir.

• Kortikosteroide yanıtsız astımlı hastalarda kullanılabileceği düşünülmektedir.• Ancak, henüz klinik kullanımda yeri yoktur.

50

FOSFODİESTERAZ 4 İNHİBİTÖRLERİ

51

PDE4 İnhibitörleri

PDE4 havayollarında bronkokonstriksiyon ve enflamasyona neden olur.

PDE4 inhibitörleri yeni bir anti-enflamatuar ilaç grubudur.

Daha önce üretilen PDE4 inhibitörleri düşük terapatik oranları ve doz ayarlamasındaki sıkıntılar nedeni ile astım ve KOAH tedavisinde etkisiz bulunmuştur.

Üretilen yeni PDE4 inhibitörleri ile daha iyi terapatik aralık sağlanmıştır.

Sonuçlar umut vaad etmekle birlikte, bu konuda çalışmalar devam etmektedir.

52

YENİ PDE4 inhibitörleri:

• Roflumilast• Tetomilast,• Oglemilast,• Apremilast,• ONA6126,• IPL-512602,• IPL-455903

53

Roflumilast potent ve selektif PDE4 inhibitörüdür:

• Bronkodilatasyon yapar,• Eozinofil göçünü azaltır,• Bronşial düz kaslarda ve enflamatuar hücrelerde cAMP düzeyini arttırır,• cAMP artışı hücre proliferasyonunu engeller ve düz kaslarda gevşeme yapar,• Havayollarında anti-remodeling etkisi vardır,• Havayolu aşırı duyarlılığını azaltır….

Roflumilast Avrupa ülkelerinde KOAH tedavisinde kullanılmak üzere onay almıştır.

Astım üzerine etkileri ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.

54

Oral PDE4 inhibitörü olan MK-0359 14 gün boyunca 88 erişkin astımlı hastaya uygulanmıştır.

• Hastalarda günboyu astım semptom skorları,• Gece astım semptom skorları,• Hayat kalitesi semptom skorları belirgin oranda düzelmiş,• Günlük β2-agonist kullanım ihtiyacı azalmıştır.• Ancak; 3 hastada ciddi gastrointestinal yan etkiler görülmüştür.

Oral PDE4 inhibitörlerinin astım semptom ve bulgularını

belirgin oranda düzelttiği gösterilse de gastrointestinal yan etkiler açısından

DİKKATLİ OLUNMASI GEREKMEKTEDİR.


55

İLK inhale PDE4 inhibitör çalışması

Yan etkilerin minumuma indirilebilmesi için inhale PDE4 ihtiyacı doğmuştur.

GSK 256066 inhale yol ile verilebilen ilk selektif PDE4 inhibitörüdür.

• Bu çalışmada 24 atopik astımlı hastara günde bir kez inhale GSK 256066 verilmiş,• Hastaların allerjen provokasyonuna verdikleri yanıtlar değerlendirilmiştir.

SONUÇ:

• İnhale GSK 256066 alan hastalarda erken ve geç havayolu reaktivitesinde plasebo ile karşılaştırıldığında belirgin azalma görülmüştür.

• İlaç iyi tolere edilmiş, düşük sistemik dağılım göstermiş ve yan etki saptanmamıştır.

56

İMMUNOTERAPİRekombinant immunoterapi

Peptid immunoterapisiTranskutan immunoterapi

57

İmmunoterapi• Allerjene özgü özelliği ile hastalığın seyrini değiştirebilen tek tedavi

yöntemidir.• İmmunoterapide allerjene özgü olarak gelişen IgG antikorları IgE’nin

allerjen ile etkileşimi engeller.• IgE yanıtı oluşturacak peptid ve aminoasitlerin allerjen yapısından

çıkarılması IgE aracılıklı allerjik reaksiyonları ve yeni duyarlılıkları engellerken,

• Taşıyıcı protein yapısının değiştirilmesi ile de T hücre yanıtlarının engellenmesi sağlanmaktadır.

58

Rekombinant Allerjen Aşılarının 10. yılı

• Allerjenin kodlandığı cDNA sekans çalışmaları 1988-1989 yıllarında başladı.

• Çapraz reaksiyon veren allerjenler tanımlandı.

• Çapraz reaksiyon veren epitopların belirlenmesi ile rekombinant allerjen

aşılarının geliştirilmesine neden oldu.

• Rekombinant hipoallerjenik aşılar, allerjenin ve konformasyonel IgE

epitoplarının denature edilmesi ve allerjen fragmanlarının mozaizm oluşturacak

şekilde düzenlenmesi sonucunda oluşturulur.

Daha güvenli immunoterapi için tanı ve tedavi amacıyla

hipoallerjenik allerjen türevleri ve aşıları üretilmeye çalışılmaktadır

59

Rekombinant Allerjen Aşıları

Bet v1 ve timoty grass polen karışımları ile yapılan çalışmalarda:

• Rekombinant aşıların doğal allerjenler ile hazırlanan aşılar kadar etkili olduğu gösterilmiştir.

• Doğal ekstreler ile hazırlanan aşıların neden olabileceği yeni duyarlılıkların da rekombinant aşılar ile engellenebileceği gösterilmiştir.

Hastaların duyarlı olduğu major allerjenlerin saptanıp

immunoterapinin buna göre düzenlenmesinin tedaviye yanıtı arttırdığı gözlenmiştir.

60

Peptid İmmunoterapisi

• T hücre epitopları içeren kısa yapılı sentetik peptidler, allerjene özgü IgE ile etkileşim yapamazlar.

• Peptidler pro-enflamatuar adjuvanların bulunmadığı ortamlarda toleransı uyarırlar.

• İmmuntolerans allerjene özgü düzenleyici T hücrelerinin IL-10 salgılaması ile sağlandığı düşünülmektedir.

• B hücreler üzerine etkileri değişkendir.

• Daha uzun peptidlerin kısa peptidlere göre daha çok allerjene-özgü IgG4 yanıtı oluşturduğu düşünülmektedir.

61

Peptid immunoterapisi ile

Deri testi yanıtı,

Havayolu hiperreaktivitesi,

Astım semptom skorlarında AZALMA

Hayat kalitesi skorları

Allerjen ile temasın tolere edilebilme eşiğinde ARTMA

Peptid immunoterapisi konvansiyonel immunoterapiye göre

GÜVENLİ VE ETKİLİ BİR TEDAVİ ALTERNATİFİ OLABİLİR

62

Epikutan / Transkutanİmmunoterapi

• Deri immun yanıtın güçlü olduğu bir organdır.• Aşı yama ile ciltten uygulanır ve sistemik ve mukozal antikor yanıtı

oluşturulur.• Antijen derinin stratum korneum tabakasından geçer,

Langerhans hücreleri ile T hücrelerine sunulur.• Keratinositler de sitokin salgılayarak Langerhans hücrelerinin lenf

düğümlerine göçüne yardımcı olurlar.

63

Epikutan immunoterapinin etkinliğini gösteren klinik çalışmalar:

• Ot polenine duyarlı olan 37 hastada yapılan bir çalışmada 2 ay süre ile transkutan allerjen uygulaması ile hastaların allerjik rinit semptomlarında %70 azalma saptanmıştır. Plasebo grubunda ise bu oran %20’dir.

Senti G. J Allergy Clin Immunol 2009

• Ot polenine duyarlı MAR’li 30 çocukta 12 hafta süresince uygulanan transkutan immunoterapi sonucunda hastaların semptom skorları ve antihistaminik kullanımı belirgin azalmıştır.

Agonistis F. Allergy 2010

• İnek sütü allerjisi olan 21 çocukta transkutan immunoterapi ile tolere edilebilen

süt miktarı arttırılmış. Hasta sayısının az olması çalışmayı kısıtlandırmıştır.

Dupont C. J Allergy Clin Immunol 2010

64

İMMUN SİSTEMİ UYARICIDNA TEDAVİLERİ

• CpG DNA: Sitozin fosforotioat-ilişkili guanozin DNA• ODN: Antisense Oligodeoksinükleotid • siRNA: Küçük araya giren RNA

65

•DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM

astım bronşiyalede yenilikler

Documents